仿制藥一致性評(píng)價(jià)與藥品注冊(cè)

1、仿制藥一致性評(píng)價(jià)與藥品注冊(cè)王震2013-11-26目錄一.概念二.仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)三.仿制藥注冊(cè)流程四.目前存在問(wèn)題五. 藥品注冊(cè)管理辦法修正案六.建議一.概念1.仿制藥概念2.中國(guó)仿制藥定義3.仿制藥的特點(diǎn)4.仿制藥研發(fā)“金標(biāo)準(zhǔn)” 5.仿制藥市場(chǎng)容量6.全球仿制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展機(jī)遇7.全球仿制藥市場(chǎng)的發(fā)展趨8.中國(guó)仿制藥行業(yè)發(fā)展的機(jī)遇9.中國(guó)仿制藥存在問(wèn)題1.仿制藥概念 仿制藥是指與商品名藥在劑量、安全性和效力（strength）（不管如何服用）、質(zhì)量、作用（performance）以及適應(yīng)癥（intended use）上相同的一種仿制品（copy）。 美國(guó)FDA有關(guān)文件指出，能夠獲得FDA

2、批準(zhǔn)的仿制藥必須滿足以下條件：和被仿制產(chǎn)品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制產(chǎn)品的適應(yīng)癥、劑型、規(guī)格、給藥途徑一致；生物等效；質(zhì)量符合相同的要求；生產(chǎn)的GMP標(biāo)準(zhǔn)和被仿制產(chǎn)品同樣嚴(yán)格。2.中國(guó)仿制藥定義 仿制藥品審批辦法（局令第5號(hào)）第二條 仿制藥品系指仿制國(guó)家已批準(zhǔn)正式生產(chǎn)、并收載于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)（包括中國(guó)生物制品規(guī)程）的品種。藥品注冊(cè)管理辦法（局令第28號(hào)） 仿制藥申請(qǐng)，是指生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)； 附件2：化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求一、注冊(cè)分類。3.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國(guó)外上市銷售的制劑及其

3、原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑；（4）國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。3.仿制藥的特點(diǎn) 仿制藥是在安全性、有效性已經(jīng)得到確認(rèn)的已上市原研藥品基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的替代產(chǎn)品，可以說(shuō)是原研藥品的化學(xué)“克隆”；仿制藥的研發(fā)首先要對(duì)原研產(chǎn)品的質(zhì)量特性進(jìn)行深入的研究和分析，并以原研產(chǎn)品的質(zhì)量特性為目標(biāo)進(jìn)行處方工藝的開(kāi)發(fā)，通過(guò)人體生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）證明研制產(chǎn)品和原研產(chǎn)品生物等效后，最終確定處方工藝并建立質(zhì)量控制體系。 仿制藥是與被仿制藥具有相同的

4、活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的替代藥品，具有降低醫(yī)療支出、提高藥品可及性、提升醫(yī)療服務(wù)水平等重要經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。4.仿制藥研發(fā)“金標(biāo)準(zhǔn)” 仿制藥研發(fā)的核心目標(biāo)是要達(dá)到和原研藥的一致性，其中對(duì)于固體口服制劑等，BE試驗(yàn)是檢驗(yàn)一致性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。5.仿制藥市場(chǎng)容量 2011年全球仿制藥市場(chǎng)規(guī)模已超過(guò)1300億美元。在過(guò)去的10年中，全球仿制藥市場(chǎng)發(fā)展的增速是專利藥的2倍以上。今后幾年，將是藥品專利到期的高峰，20112015年預(yù)計(jì)將有770億美元銷售的專利藥到期。6.全球仿制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展機(jī)遇公共衛(wèi)生政策的影響： 醫(yī)改背景下，健康服務(wù)的購(gòu)買方需要以合理的資源獲得最多的健康服務(wù)，作為發(fā)展中國(guó)家，

5、仿制藥是公共衛(wèi)生政策的重要支撐。大量專利藥專利到期：IMS的數(shù)據(jù)，到2015年，將有1600億。規(guī)模的藥品專利過(guò)期：2015年全球藥品消費(fèi)量將達(dá)1.1萬(wàn)億美元，其中仿制藥至少占60%-70%的市場(chǎng)份額跨國(guó)制藥公司開(kāi)始轉(zhuǎn)向仿制藥業(yè)務(wù)7.全球仿制藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì) 全球仿制藥市場(chǎng)發(fā)展迅速.在過(guò)去的十年中,市場(chǎng)增速是專利藥的兩倍以上.預(yù)計(jì)今年市場(chǎng)規(guī)模將超過(guò)1300億美元。 IMS預(yù)測(cè)未來(lái)五年內(nèi)，仿制藥保持10-14%的增速。仿制藥在全球藥品市場(chǎng)的比重從2000年的7%，提高到目前的15%，預(yù)計(jì)到2015年將超過(guò)20%。7.全球仿制藥市場(chǎng)的發(fā)展趨美國(guó)聯(lián)邦立法(Hatch一Waxman法案)扶持仿制藥產(chǎn)業(yè)

6、，仿制藥占全美處方藥市場(chǎng)比例從2007年的63上升到2008年年底的67，是仿制藥消費(fèi)大國(guó)之首。德國(guó)、英國(guó)的仿制藥占本國(guó)處方藥市場(chǎng)比例也已超過(guò)50 日本的仿制藥市場(chǎng)從2007年的3062億日元增至2010年的3597億日元(403億美元)，增加17.5 %8.中國(guó)仿制藥行業(yè)發(fā)展的機(jī)遇9.中國(guó)仿制藥存在問(wèn)題 “在仿制藥品許可中，其生物利用度是指仿制藥品經(jīng)測(cè)試反應(yīng)具有原研發(fā)產(chǎn)品的利用度的 20%。 ”因此仿制藥的有效性和安全性難以得到完全的保證?！昂芏喾轮扑幤烦煞葜泻煌砑觿┘皟?nèi)在成份物質(zhì)，此有別于原研發(fā)藥廠的藥物，故認(rèn)為不具有生物等效性。”仿制藥只是復(fù)制了原研發(fā)藥的主要成份的分子結(jié)構(gòu)，而原研發(fā)

7、藥中其他成份的添加與仿制藥不同，由此兩者有療效差異?！皩?duì)于危急患者、危急時(shí)所需的藥物、危急疾病，仿制藥品均不可作強(qiáng)迫性的替換?！?.中國(guó)仿制藥存在問(wèn)題二.仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià) -上市藥品再評(píng)價(jià)1.背景2.工作方案3.工作方法4.工作職責(zé)5.工作內(nèi)容6.國(guó)家相關(guān)法規(guī)7.國(guó)家藥品安全十二五規(guī)劃8. 電子刊物9.指導(dǎo)原則10.仿制藥與原研藥一致性概念1.背景2.工作方案3.工作方法4.工作職責(zé)5.工作內(nèi)容原輔料和包材的來(lái)源及供應(yīng)商的評(píng)估、審計(jì)原輔料和包材的質(zhì)量控制包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)制劑成品的質(zhì)量控制包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)對(duì)原輔料及制劑放行所用到的檢測(cè)方法的可行性及可靠性評(píng)估雜質(zhì)概況分析評(píng)估和限度

8、的設(shè)置依據(jù)以及與原研藥雜質(zhì)譜對(duì)比研究溶出度曲線與原研藥對(duì)比研究評(píng)估或生物等效性研究藥物的穩(wěn)定性研究包括其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢測(cè)方法的可行性評(píng)估藥品生產(chǎn)規(guī)范化系統(tǒng)包括檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室的GMP執(zhí)行狀況生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性及產(chǎn)品批間的一致性評(píng)估等6.國(guó)家相關(guān)法規(guī)1.關(guān)于新藥、仿制藥品申報(bào)資料收審問(wèn)題的通知 (1999-03-17) 2.仿制藥品審批辦法（局令第5號(hào)）【廢止】 (1999-04-22) 3.關(guān)于加快已備案仿制藥品初審工作的通知 (2001-03-28) 4.關(guān)于加強(qiáng)仿制藥品申報(bào)管理有關(guān)事宜的通知 (2002-05-18) 5.江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局出臺(tái)仿制藥用輔料注冊(cè)管理規(guī)定 (2012-06-04

9、) 6.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)司關(guān)于征求仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案（征求意見(jiàn)稿）意見(jiàn)的通知 (2012-11-22)7.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作的通知 (2013-02-16) 8.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳關(guān)于2013年度仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方法研究任務(wù)的通知 (2013-07-11)7. 國(guó)務(wù)院關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知(國(guó)發(fā)20125號(hào))2012-01-20發(fā)布7.國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃 ( 一）全面提高國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) 全面提高仿制藥質(zhì)量。對(duì)2007年修訂的藥品注冊(cè)管理辦法實(shí)施前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng) *其

10、中納入國(guó)家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成 *未通過(guò)質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的，不予再注冊(cè)，注銷藥品批準(zhǔn)證明文件。 *藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按藥品注冊(cè)管理辦法要求，將其生產(chǎn)的仿 制藥與被仿制藥進(jìn)行全面對(duì)比研究，作為申報(bào)再注冊(cè)的依據(jù)。提高藥品標(biāo)準(zhǔn)，完成6500個(gè)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高工作。其中：化學(xué)藥2500個(gè)中成藥2800個(gè)生物制品200個(gè)中藥材350個(gè)中藥飲片650個(gè)提高139個(gè)直接接觸藥品的包裝材料標(biāo)準(zhǔn)，制定100個(gè)常用直接接觸藥品的包裝材料標(biāo)準(zhǔn)。提高132個(gè)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，制訂200個(gè)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)。7.國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃（二）強(qiáng)化藥品全過(guò)程質(zhì)量監(jiān)管嚴(yán)格藥品研制監(jiān)管。完善藥品研制規(guī)范，制修訂藥

11、品研制技術(shù)指導(dǎo)原則和數(shù)據(jù)管理標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)數(shù)據(jù)國(guó)際互認(rèn)。嚴(yán)格藥品生產(chǎn)管理。加強(qiáng)藥品生產(chǎn)監(jiān)管制度建設(shè)，趙立推進(jìn)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證工作，建立健全藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管體系。嚴(yán)格藥品流通監(jiān)管。完善藥品經(jīng)營(yíng)許可制度、藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證體系。嚴(yán)格藥品使用監(jiān)管。完善藥品使用環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理制度，加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和零售藥店藥品質(zhì)量管理，發(fā)揮執(zhí)業(yè)藥師的用藥指導(dǎo)作用，規(guī)范醫(yī)生處方行為，切實(shí)減少不合理用藥8. 電子刊物1. 20121219 關(guān)于仿制藥完成臨床試驗(yàn)相關(guān)資料申報(bào)事宜的說(shuō)明 2. 20100311 關(guān)于仿制藥 “CTD格式申報(bào)資料提交要求”征求意見(jiàn)的通知 3. 20071012 FDA宣布啟動(dòng)促進(jìn)仿制藥審批的

12、新行動(dòng)計(jì)劃 4. 20071011 化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則修訂稿征求意見(jiàn)通知 5.0121220 原料藥（仿制藥）CTD信息匯總表制備工藝存在的問(wèn)題與建議 張震 6.20090810 “新法規(guī)下化藥仿制藥研究和評(píng)價(jià)中的關(guān)鍵問(wèn)題”研討班問(wèn)題解答 藥品審評(píng)中心7.20090511 仿制藥(ANDA) 申請(qǐng)生物等效性數(shù)據(jù)資料提交的相關(guān)指導(dǎo)原則（一） 張星一8. 20090511 仿制藥(ANDA) 申請(qǐng)生物等效性數(shù)據(jù)資料提交的相關(guān)指導(dǎo)原則（二） 張星一譯9. 20080819 從“已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品”到“仿制藥”-對(duì)“仿制藥”定義變遷的幾點(diǎn)思考 張哲峰10.20080131 根據(jù)參照藥物（被仿制

13、藥）說(shuō)明書的修改對(duì)仿制藥說(shuō)明書進(jìn)行修訂的指導(dǎo)原則 王水強(qiáng)11. 20071127 從注冊(cè)角度淺談如何提高仿制藥的質(zhì)量 霍秀敏12.20060228 FDA關(guān)于仿制藥申請(qǐng)中原料藥雜質(zhì)研究的指導(dǎo)原則（討論稿）介紹 史繼峰 13. 20050630 2004年FDA CDER新藥和仿制藥的審批情況和審評(píng)時(shí)限 董江萍 14. 20020807 中藥仿制藥申報(bào)資料中常見(jiàn)問(wèn)題及注意事項(xiàng) 審評(píng)一部藥學(xué)組 15. 20020705 化學(xué)藥仿制藥品申報(bào)資料需注意的藥學(xué)方面問(wèn)題 審評(píng)四部藥學(xué)組 9.指導(dǎo)原則已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原

14、則化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物制劑研究接班技術(shù)指導(dǎo)原則年口服固體制劑溶出度實(shí)驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物口服緩釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則10.仿制藥與原研藥一致性概念10.仿制藥與原研藥一致性概念三.仿制藥注冊(cè)流程及要求1.理念2.立項(xiàng)3.原料藥+制劑開(kāi)發(fā)4.分析開(kāi)發(fā)5.清潔驗(yàn)證6.工藝驗(yàn)證及放大7.注冊(cè)申報(bào)資料8.現(xiàn)場(chǎng)考核9.注冊(cè)檢驗(yàn)及標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核10.生物等效性研究11.注冊(cè)審批1.理念2. 立項(xiàng)11.注冊(cè)審批- 附件2：化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求2.屬注冊(cè)分類3和4的，應(yīng)當(dāng)

15、進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì)。避孕藥應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少500例12個(gè)月經(jīng)周期的開(kāi)放試驗(yàn)。3.屬注冊(cè)分類5的，臨床試驗(yàn)按照下列原則進(jìn)行：（1）口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18至24例；（2）難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；（3）緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比研究和必要的治療學(xué)相關(guān)的臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；（4）注射劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)。需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，單一活性成份注射

16、劑，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；多組份注射劑，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為300例（試驗(yàn)藥）；脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應(yīng)根據(jù)注冊(cè)分類1和2的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。4.對(duì)于注冊(cè)分類6中的口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18至24例。 需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)。101.注冊(cè)審批- 附件4：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求一、注冊(cè)事項(xiàng)（一）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。8.修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。9.替代或減去國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。

17、10.進(jìn)口藥品、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。（二）省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案或國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局直接備案的進(jìn)口藥品補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：21.變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第10事項(xiàng)外）。22.改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期。（三）省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門備案的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：30.根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說(shuō)明書。31.補(bǔ)充完善國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說(shuō)明書安全性內(nèi)容。32.按規(guī)定變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽。33.變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格。3

18、4.改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地。35.變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。四.目前存在問(wèn)題（一）仿制藥研究過(guò)程過(guò)程中存在問(wèn)題（二）仿制藥注冊(cè)審批過(guò)程中存在問(wèn)題（三）開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中存在問(wèn)題（一）仿制藥研究過(guò)程過(guò)程中存在問(wèn)題1.參比制劑-原研藥選擇1-1.國(guó)內(nèi)無(wú)進(jìn)口藥。1-2.原研藥變更處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。1-3.原研藥變更生產(chǎn)地址。1-4.原研藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較低。1-5.原研藥撤市。1-6.原研藥多家或一家不同批次質(zhì)量指標(biāo)有較大差異。1-7.原創(chuàng)藥、初級(jí)仿制藥、次級(jí)仿制藥并存，質(zhì)量和生物利用度等方面存在差異。（一）仿制藥研究過(guò)程過(guò)程中存在問(wèn)題2.工藝研究過(guò)程存在問(wèn)題2-1.API因

19、生產(chǎn)工藝不同，雜質(zhì)譜可能會(huì)與原研藥不一致。2-2.因國(guó)內(nèi)外輔料管理法規(guī)差異，原研藥處方中有些藥用輔料國(guó)內(nèi)沒(méi)有，或未獲批，只有用替代輔料。2-3.新的工藝如干法制粒、沸騰床干燥、直接壓片，代替濕法制粒，烘箱干燥，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品物理性質(zhì)有變化。2-4.粒度、晶型、輔料變化會(huì)引起相容性變化。（一）仿制藥研究過(guò)程過(guò)程中存在問(wèn)題3.質(zhì)量研究過(guò)程存在問(wèn)題3-1.API因生產(chǎn)工藝不同，雜質(zhì)譜、晶型、粒度可能會(huì)與原研藥不一致。3-2.原研藥提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3-3.仿制藥提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（二）仿制藥注冊(cè)審批過(guò)程中存在問(wèn)題1.技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程中，原企業(yè)品種停產(chǎn)，如何做對(duì)比研究。2.現(xiàn)場(chǎng)檢查在臨床受理后進(jìn)行，完成生物利用度臨床研究

20、，無(wú)法變更處方，無(wú)法變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)造成研究費(fèi)用加大。（三）開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中存在問(wèn)題1.原研藥在國(guó)內(nèi)沒(méi)有上市情況下，國(guó)內(nèi)企業(yè)產(chǎn)品是否可以以參比制劑身份進(jìn)入一致性評(píng)價(jià)？如果可以，但如果存在多家生產(chǎn)同一品種，如何選擇參比制劑？如果不可以，國(guó)外原研藥獲取的合法性如何能快速解決。2.原研藥雖然國(guó)內(nèi)已上市，但批間差異過(guò)大，如何確定原研藥不同介質(zhì)中的溶出度曲線。3.只用溶出度曲線作為主要衡量標(biāo)準(zhǔn)是否妥當(dāng)?4.為保證與參比藥的一致性，任何變更必須獲得CFDA批準(zhǔn)。從國(guó)外進(jìn)口參比制劑合法性如何取得？5.上市藥品如需要進(jìn)行生物利用度對(duì)照研究，如何取得合法資格。五.藥品注冊(cè)管理辦法修正案二、修訂內(nèi)容與說(shuō)明

21、（一）關(guān)于增加適應(yīng)和鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新的條款。近年來(lái),隨著鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新政策的實(shí)施,新藥研發(fā)不斷增多，一些申請(qǐng)人在新藥臨床試驗(yàn)期間需要對(duì)處方、工藝、生產(chǎn)場(chǎng)地以及批件持有人進(jìn)行變更,但現(xiàn)行注冊(cè)辦法中未對(duì)上述幾種情形做出相應(yīng)的規(guī)定,使得申請(qǐng)人無(wú)法變更相應(yīng)內(nèi)容，影響了新藥研發(fā)。為此，增加新藥臨床試驗(yàn)期間變更相關(guān)事項(xiàng)的內(nèi)容和條款，有利于申請(qǐng)人在新藥臨床試驗(yàn)期間按著實(shí)際狀況變更有關(guān)事項(xiàng)，使新藥研發(fā)更加科學(xué)合理。 （二）關(guān)于與專利法銜接條款的修訂。2008年修訂的專利法對(duì)不視為侵犯專利權(quán)的情形做出規(guī)定，而現(xiàn)行注冊(cè)辦法與新修訂的專利法沒(méi)有銜接，在一定程度上延遲了我國(guó)仿制藥的上市，變相延長(zhǎng)了專利保護(hù)期，為此刪除第十九

22、條，與專利法銜接條款的修訂有利于提高我國(guó)公眾用藥的可及性。鑒于在藥品注冊(cè)過(guò)程中已不存在專利侵權(quán)問(wèn)題，故對(duì)第十八條第二款做文字的修改，將原“藥品注冊(cè)過(guò)程中”的描述修改為“藥品上市后”，明確藥品上市后發(fā)生專利糾紛的處理原則。（三）關(guān)于完善監(jiān)測(cè)期管理相關(guān)條款的修訂。既往對(duì)監(jiān)測(cè)期的管理，在新藥進(jìn)入監(jiān)測(cè)期后，對(duì)已受理尚未批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的同品種均予退回，引發(fā)了諸多矛盾。為此修訂相應(yīng)條款，將現(xiàn)行注冊(cè)辦法第七十一條中的“已經(jīng)受理但尚未批準(zhǔn)進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)的其他申請(qǐng)人同品種申請(qǐng)予以退回”刪除，規(guī)定凡是已受理的注冊(cè)申請(qǐng)，均可以按照藥品注冊(cè)申報(bào)與審批程序繼續(xù)辦理。五. 藥品注冊(cè)管理辦法修正案（四）關(guān)于仿制藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)

23、場(chǎng)檢查程序調(diào)整條款的修訂。為了保證仿制藥申報(bào)資料的真實(shí)性，現(xiàn)行注冊(cè)辦法規(guī)定仿制藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查在批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)前實(shí)施。而事實(shí)上，仿制藥的工藝處方需要根據(jù)生物等效試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整優(yōu)化，最后確定申報(bào)工藝處方。且批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)前進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查存在投入資源多、效率低、檢查質(zhì)量不高等問(wèn)題，并與技術(shù)審評(píng)、GMP檢查脫節(jié)。為此，將仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查調(diào)整到完成臨床試驗(yàn)和技術(shù)審評(píng)后，上市許可前進(jìn)行，這更加符合仿制藥的研發(fā)規(guī)律，實(shí)現(xiàn)技術(shù)審評(píng)與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相結(jié)合，提高現(xiàn)場(chǎng)檢查的效率和質(zhì)量，也減輕申請(qǐng)人接受多次檢查的負(fù)擔(dān)。 （五）其他 1. 為規(guī)范非臨床安全性評(píng)價(jià)研究，提高研究質(zhì)量，修訂第二十二條，要求所有非臨床安全性評(píng)

24、價(jià)均在獲得藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證的機(jī)構(gòu)進(jìn)行。2. 為了準(zhǔn)確表述技術(shù)審評(píng)時(shí)限，修訂第一百五十條審評(píng)工作時(shí)限的描述，明確技術(shù)審評(píng)時(shí)限從國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心啟動(dòng)技術(shù)審評(píng)工作開(kāi)始計(jì)算。3. 為保證中藥資源的可持續(xù)利用，保護(hù)瀕危野生動(dòng)植物，在第一百五十四條不予批準(zhǔn)的內(nèi)容中增加“以瀕危野生動(dòng)植物藥材為原料，但不能保障資源可持續(xù)利用的”的規(guī)定。4. 為完善生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的管理措施，在第一百五十四條不予批準(zhǔn)的內(nèi)容中增加 “超過(guò)6個(gè)月未提出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)的”的規(guī)定。5. 根據(jù)新一輪國(guó)務(wù)院機(jī)構(gòu)改革后我局的機(jī)構(gòu)名稱,現(xiàn)行注冊(cè)辦法中凡是“國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局”均改為“國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局

25、”；“中國(guó)藥品生物制品檢定所”均改為“中國(guó)食品藥品檢定研究院”。六.建議1參比制劑選擇六.建議21.對(duì)需通過(guò)變更生產(chǎn)工藝、變更原輔料來(lái)源等措施方能達(dá)到一致性要求的，應(yīng)先按照藥品注冊(cè)管理辦法的要求申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)并獲批準(zhǔn)后，再提交一致性評(píng)價(jià)資料2.對(duì)不能按時(shí)完成一致性評(píng)價(jià)的，不予再注冊(cè)，注銷藥品批準(zhǔn)文號(hào)3.國(guó)外的借鑒：美國(guó)：ANDA審批管理辦法及藥的再評(píng)價(jià)日本： ANDA審批管理辦法日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程六.建議31.“不是所有的原研產(chǎn)品就是最好的，應(yīng)允許企業(yè)改進(jìn)、創(chuàng)新。為仿而仿，只能誘導(dǎo)企業(yè)從仿標(biāo)準(zhǔn)的極端走向仿配方、工藝參數(shù)一致的極端?！?2.基于GMP+GLP+GCP+GSP與國(guó)際接軌，屬注冊(cè)分

26、類3固體制劑項(xiàng)目（國(guó)外已上市品種），建議只做生物利用度對(duì)照試驗(yàn)，減免人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。3.對(duì)首仿藥給予優(yōu)惠政策。end兒童意外傷害 unintentional injury 目前在我國(guó)及世界各國(guó)，意外傷害已成為兒童的第一位死因，成為21世紀(jì)兒童嚴(yán)重的健康問(wèn)題。但由于對(duì)意外事故給兒童造成危害的認(rèn)識(shí)不足，重視不夠，加上近年交通事業(yè)的發(fā)展，交通量的劇增，家用電器的普及，農(nóng)藥的廣泛應(yīng)用，兒童活動(dòng)場(chǎng)所的增多而安全設(shè)施不足，高樓大廈林立，以及人們生活節(jié)奏的加快，忙于工作而疏于對(duì)兒童教育和照顧等，帶來(lái)一系列新的兒童安全問(wèn)題，兒童意外傷害引起的兒童死亡和傷殘已上升為危害兒童健康的主

27、要問(wèn)題，成為一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。一、概 述1.概念childhood accidentunintentional injury 意外傷害是一種突然發(fā)生的事件，它是生活中對(duì)人的生命安全和健康有嚴(yán)重威脅的一種危險(xiǎn)因素，通常造成人體組織器官損傷及功能障礙，嚴(yán)重者引起死亡。兒童意外傷害屬兒童行為醫(yī)學(xué)范疇：主要原因和預(yù)防干預(yù)措施與行為因素密切相關(guān)冰山模式 “冰山模式”的科學(xué)假設(shè)認(rèn)為兒童意外死亡僅為冰山頂部的一小部分，而在冰山底部卻有大批因意外事故而需醫(yī)學(xué)關(guān)注的傷害者。兒童意外傷害導(dǎo)致死亡、住院以及門診處理的比例為1：45：1 300.一、概 述2.意外傷害的流行病學(xué)根據(jù)1990年WHO報(bào)告，在世界上大多

28、數(shù)國(guó)家意外傷害是兒童青少年致死致傷致殘的最主要原因。我國(guó)15歲以下兒童每年因意外傷害引起的死亡有40-50萬(wàn)人 。 2.意外傷害的流行病學(xué)意外傷害不僅造成為數(shù)眾多的兒童傷殘和死亡，而且還給國(guó)家和社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失和潛在壽命喪失。估計(jì)美國(guó)每年用在預(yù)防和救治15歲以下兒童溺水的費(fèi)用為384億美元。這還不包括未來(lái)的勞動(dòng)力損失費(fèi)。 如果說(shuō)意外傷害造成的經(jīng)濟(jì)損失和潛在壽命損失是可以計(jì)量的話，那么兒童意外死亡給家庭、父母造成的精神打擊，兒童意外傷殘給兒童和家庭造成的心靈創(chuàng)傷是無(wú)法用金錢來(lái)衡量的。一、概 述3.兒童意外傷害的特點(diǎn)致殘率高 突發(fā)性強(qiáng) 原因復(fù)雜 場(chǎng)所多樣 二、兒童期意外傷害的分類 1.按國(guó)際

29、疾病分類標(biāo)準(zhǔn)分類：交通意外。溺水。意外中毒。意外跌落。燒傷、燙傷。意外窒息。砸傷(死)。其他意外(他殺、自殺、醫(yī)療意外)二、兒童期意外傷害的分類2.按照意外傷害的主要原因分類意外窒息 意想不到或難以避免而導(dǎo)致的呼吸道阻塞。淹溺 墜人池塘、溝渠、糞坑、無(wú)蓋水井、江河湖泊或其他水源中。意外交通事故 各種交通工具引起的損傷。中毒 吸人、誤服、接觸吸收等。 (1)化學(xué)晶及藥物中毒 (2)有毒植物中毒：毒菇、白果、亞硝酸鹽、桐油。 (3)有毒動(dòng)物中毒：誤食河豚魚(yú)、蟾蜍，毒蛇咬傷，狂犬咬傷，蜂蜇傷，蝎刺傷，蜈蚣蜇傷，蠓叮咬傷，蚊叮咬。 (4)其他中毒:如一氧化碳、乙醇、煤油、汽油、毒氣等。二、兒童期意外傷

30、害的分類2.按照意外傷害的主要原因分類跌傷燒燙傷 觸電 自然災(zāi)害:地震、雪崩、凍傷(僵)、洪水、泥石流、冰雹、臺(tái)風(fēng)、山體滑坡等。砸傷其他意外 如意外爆炸：煙花、爆竹、雷管、炸藥、氨氣、氫氣球、液化氣、煤氣、家電、壓力容器等；各種機(jī)械損傷和銳器傷；家禽及其他動(dòng)物：雞啄、狗咬、貓抓、牛頂、鼠咬、馬踢等；殘害(他殺)、自殺等；醫(yī)療意外。二、兒童期意外傷害的分類3. 按意外傷害的性質(zhì)分類物理性:燒傷、燙傷、溺水、觸電、雷電、墜落、摔傷、車禍、地震和洪水等造成的傷害?；瘜W(xué)性:強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、藥物中毒、農(nóng)藥中毒、一氧化碳中毒、有毒植物中毒、汞砷金屬品中毒等。 生物性:食物中毒，狗蛇咬傷， 蜂蜇傷， 壞人傷害二

31、、兒童期意外傷害的分類4.按照意外傷害發(fā)生場(chǎng)所分類家庭意外傷害托幼機(jī)構(gòu)意外傷害課余時(shí)間發(fā)生的意外傷害上海兒童醫(yī)學(xué)中心提供的資料顯示，的兒童意外傷害發(fā)生在家庭，發(fā)生在街道，發(fā)生在學(xué)校。年月日晚，從四川資中縣到成都打工的李一才夫婦帶著歲的女兒小憐（化名）外出散步，行至青龍路附近時(shí)，小憐因?yàn)楹透改赴枳飒?dú)自一人走到了前面，不在意的父母并沒(méi)有馬上上前追趕孩子，分鐘后夫婦倆聽(tīng)到女兒凄慘的哭喊聲，在拐彎處陰暗的綠化帶里，小憐被一名陌生男子用手將其陰道和直腸撕破，大量失血。四川資中縣的歲男孩亮亮（化名）由于父母外出打工，年月日獨(dú)自出門玩耍時(shí)，被鄰居家的大黃狗咬斷了“小雞雞”，肇事狗的主人由于一時(shí)聯(lián)系不到孩子親人，就近將亮亮送到一家條件簡(jiǎn)陋的私人診所進(jìn)行縫合止血，次日送至成都的正規(guī)醫(yī)院時(shí)已出現(xiàn)大面積感染。 年月，四川富順縣某鎮(zhèn)歲女孩小英（化名）劇烈腹痛，送至醫(yī)院后產(chǎn)下一斤重男嬰，小英的父母長(zhǎng)年在成都打工。小英一直隨祖父母生活，經(jīng)警方查證，小英的堂伯父用糖果、零錢、恐嚇等手段，一年多以來(lái)多次奸污小英。小英在懷孕期間，一直到校正常上課，祖父母