風(fēng)險(xiǎn)管理指南

1、目錄1.目的的32.范圍圍33.相關(guān)關(guān)文件34.定義義及縮略略語(yǔ)35.職責(zé)責(zé)36.指南南37.安全全事項(xiàng)38.變更更歷史49.回顧顧歷史410.附附錄41. 目目的 本指南的目目的是實(shí)實(shí)施應(yīng)用用ISPPE的RRiskk-MaaPP (Riisk-Bassed mannufaactuure of Phaarmaaceuuticcal Prooduccts) Baasellinee指南，該該指南描述述了一個(gè)個(gè)管理評(píng)評(píng)估交叉叉污染風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的科科學(xué)方法法。適用于下下述情況況，新的設(shè)施和和設(shè)備的的籌建已存在的設(shè)設(shè)施和設(shè)設(shè)備的整整改產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到到其他設(shè)設(shè)施或設(shè)設(shè)備上生產(chǎn)外包其目標(biāo)是識(shí)識(shí)別產(chǎn)品品交叉污污染的風(fēng)風(fēng)

2、險(xiǎn)等級(jí)級(jí)并采取取恰當(dāng)措措施保證證產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量和人人員安全全。要完成上述述目標(biāo)，必必須按照照下述主主要步驟驟操作：遵循邏輯圖圖表（圖22和圖44）制定定適用決決策和控制點(diǎn)點(diǎn)。評(píng)估并記錄錄交叉污污染的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和和制定相應(yīng)應(yīng)措施。測(cè)試并/或或監(jiān)測(cè)控控制點(diǎn)。本指南會(huì)詳詳細(xì)描述述具體操操作步驟驟。2.范圍圍 本指南適用用于產(chǎn)品品的整個(gè)個(gè)生命周周期，從從原料藥藥（包括括中間體體）到制制粒壓片片以及成品品。在這這整個(gè)過(guò)過(guò)程中都都應(yīng)確保保產(chǎn)品（商商業(yè)產(chǎn)品品、臨床床產(chǎn)品和和研發(fā)產(chǎn)產(chǎn)品）沒(méi)沒(méi)有交叉叉污染。本文件著重重于GMMP要求求的落實(shí)實(shí)。此外外，也明明確了GGMP和和職業(yè)衛(wèi)衛(wèi)生（IIH）方方面的區(qū)區(qū)別，以以及對(duì)

3、于于生產(chǎn)過(guò)過(guò)程中直直接接觸觸人員的的控制措措施。本指南所遵遵循的原原則也適適用于承承包商和和供應(yīng)商商的選擇擇及日常評(píng)評(píng)估。3.相關(guān)關(guān)文件3-G344-X-M Rissk-BBaseed AApprroacch tto mmanaaginng CCrosss-CConttamiinattionn inn Muultii-Prroduuct Facciliitiees4. 定定義及縮縮略語(yǔ) 本文件中所所使用的的術(shù)語(yǔ)均均出自于于術(shù)語(yǔ)表表。下述述所列為為理解本本文件關(guān)關(guān)鍵的術(shù)術(shù)語(yǔ)條目目。4.1 全全球定義義（術(shù)語(yǔ)語(yǔ)表）下述所列的的條目均均可在全全球術(shù)語(yǔ)語(yǔ)表中查查詢得到到：4.1.11 APPI（活活性

4、成分分）4.1.22 Acccepptabble Daiily Expposuure (ADDE) 日允許許暴露量量4.1.33 Beeta-Lacctamms -內(nèi)酰胺胺4.1.44 Clleanningg Vaaliddatiion清清潔驗(yàn)證證4.1.55 Clloseed PProccesss 密閉閉式加工工4.1.66 Coontaainmmentt 防護(hù)護(hù)4.1.77 Eqquippmennt 設(shè)設(shè)備4.1.88 Faacillityy 設(shè)施施4.1.99 GMMP 藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范4.1.110 HHarmm 傷害害4.1.111 HHazaard 危害4.1.112

5、LLocaal EExhaaustt/Exxtraact Sysstemm 局部部排風(fēng)/排風(fēng)系系統(tǒng)4.1.113 OOccuupattionnal Expposuure Limmit (OEEL) 職業(yè)暴暴露極限限4.1.114 OOccuupattionnal (Inndusstriial) Hyygieene職職業(yè)（行行業(yè)）衛(wèi)衛(wèi)生4.1.115 RRiskk Asssesssmeent 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估4.1.116 SSenssitiiserr 致敏敏物4.1.117 TToxiicitty 毒毒性4.2 本本文特定定術(shù)語(yǔ)4.2.11 Riisk 風(fēng)險(xiǎn)由危害（或或者多種種危害結(jié)結(jié)合）所所引發(fā)的

6、的嚴(yán)重潛潛在后果果的總和和，以及及這些后后果能被識(shí)別別的可能能性。5.職責(zé)責(zé)5.1 生產(chǎn)和和藥物研研發(fā)工廠廠，包括括QA本地管理的的職責(zé)是是識(shí)別產(chǎn)產(chǎn)品交叉叉污染的的風(fēng)險(xiǎn)能能并制定定相應(yīng)的的本地流流程進(jìn)行行處理。5.2 全全球外部部資源開開發(fā)部（GGES）GES的職職責(zé)是確確保外部部供應(yīng)商商能恰當(dāng)當(dāng)完成本本指南的的指導(dǎo)原原則。5.3 工工程部工程部的職職責(zé)是識(shí)識(shí)別在設(shè)施設(shè)設(shè)備供應(yīng)應(yīng)、設(shè)計(jì)和正常維維護(hù)過(guò)程程中的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)并采采取措施施減少損損失。5.4 研研發(fā)部/藥品安安全部/毒理鑒鑒定部/職業(yè)衛(wèi)衛(wèi)生部這些專業(yè)部部門中的的專家應(yīng)在風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估估過(guò)程中中給予指導(dǎo)意意見，提提供專業(yè)業(yè)建議，如確立立產(chǎn)品交交叉

7、污染染的極限限值和人人員的暴暴露時(shí)間間。譬如，由由全球安安全評(píng)估估部門（GGSA）提提供清潔潔驗(yàn)證的的專業(yè)知知識(shí)；職職業(yè)毒理理學(xué)家（OOcc Toxx.）應(yīng)應(yīng)負(fù)責(zé)設(shè)設(shè)定OEEL值。6.指南南 6.1 背背景隨著產(chǎn)品系系列的增增長(zhǎng)，需需要更大大范圍的的活性原原料物質(zhì)質(zhì)，其中中一些可可能為高高危害物物質(zhì)。這這要求清清晰的識(shí)識(shí)別和理理解危害害，關(guān)注注如何處處理相關(guān)關(guān)的交叉叉污染風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，并并有效控控制對(duì)病病人以及及暴露的的工作人人員的潛潛在危險(xiǎn)險(xiǎn)。影響響工廠（現(xiàn)現(xiàn)存或新新工廠）決決定的關(guān)關(guān)鍵因素素有：產(chǎn)品組合（危危害和風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)）生產(chǎn)工藝設(shè)施約束設(shè)備性能（防防護(hù)/清清潔度/維護(hù)）本指南描述述了如何何識(shí)別多

8、多種產(chǎn)品品是否能能在同一一設(shè)施上上生產(chǎn)的的評(píng)估手手段。該該指導(dǎo)原原則適用用于現(xiàn)有有設(shè)施的的翻新或或新設(shè)施施的開發(fā)發(fā)，同時(shí)時(shí)也適用用于新產(chǎn)產(chǎn)品的引引進(jìn)和現(xiàn)現(xiàn)有產(chǎn)品品轉(zhuǎn)移至至另一個(gè)個(gè)工廠或或設(shè)備上上。目前設(shè)施的的設(shè)計(jì)和和管理策策略是傾向于于使用靈靈活的，多多產(chǎn)品適適用的設(shè)設(shè)施來(lái)完成產(chǎn)產(chǎn)品的開開發(fā)和生生產(chǎn)。因因此，決決策并須須考慮和和平衡GGMP/法規(guī)和和職業(yè)衛(wèi)衛(wèi)生的要要求，提出符合成成本效益益的解決決方案。本指南中由由ISPPE藥品品生產(chǎn)風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)基本本指導(dǎo)意意見提出出的原則則應(yīng)按現(xiàn)現(xiàn)有的GGMP風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)管理理系統(tǒng)方方法完成成，具體體描述可可參見全全球指南南1-GG35-(cuurreent verrs

9、ioon)-X，質(zhì)質(zhì)量和法法規(guī)領(lǐng)域域中的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)管理理。風(fēng)險(xiǎn)管理流流程（IICH Q9） 風(fēng)險(xiǎn)管理框架的類似項(xiàng) 風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)下降風(fēng)險(xiǎn)可接受度回顧事宜風(fēng)險(xiǎn)管理流程的產(chǎn)出/結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)管理流程初始風(fēng)險(xiǎn)交流不可接受的理解識(shí)別評(píng)估管理回顧圖1. 質(zhì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管理流流成的基基本框架架6.2 方方法學(xué)從GMP和和職業(yè)衛(wèi)衛(wèi)生兩方方面評(píng)估估風(fēng)險(xiǎn)時(shí)時(shí)，需要一一種清晰晰有效的的方法。該該方法也也在科學(xué)學(xué)定義基基本標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，制定定恰當(dāng)?shù)牡墓芾盹L(fēng)風(fēng)險(xiǎn)決策策中起著著重要作作用。平平衡GMMP和職職業(yè)衛(wèi)生生兩者間間的需求也是是十分重重要的，可可以確保保充分管管理對(duì)產(chǎn)

10、產(chǎn)品和工工作人員員的所有有風(fēng)險(xiǎn)。本指南提供供一個(gè)邏邏輯圖表表（相關(guān)關(guān)文件請(qǐng)請(qǐng)查閱附附錄8），該該圖表描描述了控控制方法法和制定定決策的的途徑。圖圖表左側(cè)側(cè)關(guān)注GGMP需需求（見見圖2），圖圖表右側(cè)側(cè)則關(guān)注注職業(yè)衛(wèi)衛(wèi)生（見見圖4）。邏邏輯圖表表中的問(wèn)問(wèn)題/決決策點(diǎn)會(huì)會(huì)在下述述章節(jié)中中詳細(xì)闡闡述。否否否否能否通過(guò)使用專用設(shè)備或單元在多產(chǎn)品設(shè)施上生產(chǎn)選擇只能在單產(chǎn)品工廠生產(chǎn)能在多產(chǎn)品工廠生產(chǎn)，無(wú)限制某階段使用一次性設(shè)備某階段使用專用設(shè)備專用單元（多產(chǎn)品工廠）能否引入或修改流程/控制或設(shè)計(jì)因素以在某些階段防止混藥？能否通過(guò)修改或流程將機(jī)械轉(zhuǎn)移在某些階段控制到安全的預(yù)定水平？能否通過(guò)修改或流程將空氣轉(zhuǎn)移

11、在某些階段控制到安全的預(yù)定水平？能否隔離受污染設(shè)備以防止工廠其他部分受到交叉污染？否否否否能否達(dá)到某些階段的清潔標(biāo)準(zhǔn)？能否引入或修改流程/控制或設(shè)計(jì)因素以防止混藥？能否通過(guò)修改或流程將機(jī)械轉(zhuǎn)移控制到安全的預(yù)定水平？能否通過(guò)修改或流程將空氣轉(zhuǎn)移控制到安全的預(yù)定水平？否否否否獲得接受標(biāo)準(zhǔn)（ADE，清潔等）普通毒理/臨床數(shù)據(jù)能否進(jìn)行清潔以達(dá)到要求標(biāo)準(zhǔn)？否否否否能否通過(guò)使用專用設(shè)備或單元在多產(chǎn)品設(shè)施上生產(chǎn)選擇只能在單產(chǎn)品工廠生產(chǎn)能在多產(chǎn)品工廠生產(chǎn)，無(wú)限制某階段使用一次性設(shè)備某階段使用專用設(shè)備專用單元（多產(chǎn)品工廠）能否引入或修改流程/控制或設(shè)計(jì)因素以在某些階段防止混藥？能否通過(guò)修改或流程將機(jī)械轉(zhuǎn)移在某些

12、階段控制到安全的預(yù)定水平？能否通過(guò)修改或流程將空氣轉(zhuǎn)移在某些階段控制到安全的預(yù)定水平？能否隔離受污染設(shè)備以防止工廠其他部分受到交叉污染？否否否否能否達(dá)到某些階段的清潔標(biāo)準(zhǔn)？能否引入或修改流程/控制或設(shè)計(jì)因素以防止混藥？能否通過(guò)修改或流程將機(jī)械轉(zhuǎn)移控制到安全的預(yù)定水平？能否通過(guò)修改或流程將空氣轉(zhuǎn)移控制到安全的預(yù)定水平？否否否否獲得接受標(biāo)準(zhǔn)（ADE，清潔等）普通毒理/臨床數(shù)據(jù)能否進(jìn)行清潔以達(dá)到要求標(biāo)準(zhǔn)？是否有流程、控制和工廠設(shè)計(jì)以防止混藥？是否將機(jī)械轉(zhuǎn)移控制到了安全的預(yù)定水平？是否將空氣轉(zhuǎn)移控制到安全的預(yù)定水平？有需要專用設(shè)施處理產(chǎn)品的特殊要求嗎？否圖2. GMP關(guān)注點(diǎn)的邏輯圖在項(xiàng)目的初初期 調(diào)整

13、整階段，收收集產(chǎn)品品和工藝藝信息后后，可采采用邏輯輯圖進(jìn)行行第一次次的高水水平評(píng)估估。在概概念設(shè)計(jì)計(jì)階段，產(chǎn)產(chǎn)品范圍圍、清潔潔制約、設(shè)設(shè)計(jì)、廠廠房布局局和設(shè)備備選擇均均需考慮慮交叉污污染，識(shí)識(shí)別出需需進(jìn)一步步研究的的問(wèn)題。之之后，需需要完成成更多細(xì)細(xì)節(jié)化的的質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估估，在驗(yàn)證證之前必必須要建建立最終終的設(shè)計(jì)和和控制方方法。交交叉污染染風(fēng)險(xiǎn)的的可接受受范圍會(huì)會(huì)在清潔潔驗(yàn)證和和其他引引入控制制（針對(duì)對(duì)混藥、機(jī)機(jī)械轉(zhuǎn)移和和空氣轉(zhuǎn)移移）的測(cè)測(cè)試中確確認(rèn)完成成。與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估平平行的還還有SHHE(包包括IHH)的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估估和文件件化。初始執(zhí)行計(jì)劃關(guān)閉調(diào)整項(xiàng)目管理初始執(zhí)行計(jì)劃關(guān)閉調(diào)整項(xiàng)目管理框

14、架控制點(diǎn)驗(yàn)證測(cè)試依據(jù)設(shè)計(jì)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)容呈列問(wèn)題識(shí)別控制點(diǎn)驗(yàn)證測(cè)試依據(jù)設(shè)計(jì)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)容呈列問(wèn)題識(shí)別Risk-MaPP邏輯圖Risk-MaPP交叉污染Risk-MaPP交叉污染開展SHE計(jì)劃回顧/更新SHE的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估開展SHE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定SHE措施SHE基準(zhǔn)SHE危害分析SHE開展SHE計(jì)劃回顧/更新SHE的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估開展SHE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定SHE措施SHE基準(zhǔn)SHE危害分析SHE驗(yàn)證/ 資格驗(yàn)證/ 資格驗(yàn)證計(jì)劃VMP驗(yàn)證策略清潔驗(yàn)證計(jì)劃VMP驗(yàn)證策略清潔驗(yàn)證PVPQOQIQQPDQCIA供應(yīng)商審計(jì)PIAPURSPVPQOQIQQPDQCIA供應(yīng)商審計(jì)PIAP

15、URS項(xiàng)目記錄數(shù)據(jù)如：建筑建設(shè)細(xì)節(jié)設(shè)計(jì)基礎(chǔ)設(shè)計(jì)概念設(shè)計(jì)流程程序信息項(xiàng)目記錄數(shù)據(jù)如：建筑建設(shè)細(xì)節(jié)設(shè)計(jì)基礎(chǔ)設(shè)計(jì)概念設(shè)計(jì)流程程序信息項(xiàng)目產(chǎn)品文件TOR初級(jí)TORTOR初級(jí)TOR圖3. PPMF/工程項(xiàng)項(xiàng)目模型型和交叉叉污染GGMP風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估估活動(dòng)的的關(guān)系一旦GMMP和IIH風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)結(jié)束(如如果實(shí)際際上它們們并沒(méi)有有使用相相同工具具同步進(jìn)進(jìn)行)，推推薦對(duì)這這兩個(gè)風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估估進(jìn)行對(duì)對(duì)比和回回顧，確保已處處理任何何沖突和和/或制制定額外外的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)預(yù)防、降低措措施。例例如，在在空氣流流動(dòng)方向向上，GGMP和和IH可可能會(huì)有有沖突。典型的例子是，從GMP角度，為了防止污染進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域，此區(qū)域需為正壓；從I

16、H角度，為了保持產(chǎn)品外溢，此區(qū)域需為負(fù)壓。最終的設(shè)計(jì)和控制途徑需要逐步達(dá)成一致，并平衡GMP和IH的要求。6.2.11 普通通毒理和和臨床數(shù)數(shù)據(jù)GMP和IIH的標(biāo)準(zhǔn)均均來(lái)源于于普通毒毒理和臨臨床數(shù)據(jù)據(jù)。需用用科學(xué)的的方法管管理風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)，清晰的的策略評(píng)評(píng)估潛在在暴露風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。盡管兩者的的標(biāo)準(zhǔn)均均來(lái)源于于普通毒毒理和臨臨床數(shù)據(jù)據(jù)，但利利用這些些數(shù)據(jù)設(shè)設(shè)定接受受極限和控控制策略略的方法法卻不一一致。理解解這些不不同之處處是十分分必要的的，同時(shí)時(shí)也應(yīng)了了解混淆淆兩者的的可能后后果。關(guān)關(guān)于目標(biāo)標(biāo)群體(產(chǎn)品/工人)與暴露露途徑的的關(guān)鍵區(qū)區(qū)別見表表1。表1. GGMP和和IH不不同側(cè)重重點(diǎn)的概概述觀點(diǎn)質(zhì)量(cG

17、GMP)職業(yè)衛(wèi)生(IH)誰(shuí)/什么被被暴露產(chǎn)品工人進(jìn)入途徑產(chǎn)品交叉污污染(通通過(guò)沉降降的粉塵塵或殘留留的產(chǎn)品品X進(jìn)入入/接觸觸產(chǎn)品YY)；患者攝取，IIV(通通過(guò)預(yù)期期的給藥藥途徑)呼吸道；皮膚；粘膜；食道主要暴露機(jī)機(jī)制殘留(清潔潔不到位位)；混藥(錯(cuò)誤誤的原料料)；機(jī)械轉(zhuǎn)移(殘留從從一個(gè)物物體轉(zhuǎn)移移到另一一個(gè))；空氣轉(zhuǎn)移(空氣中中的粉塵塵、產(chǎn)品品或設(shè)備備接觸)吸入(沉降降的粉塵塵可再次次揚(yáng)起并并被吸入入)；皮膚吸收(接觸，通通過(guò)傷口口)；粘膜(被污污染的工工人接觸觸粘膜)；食道攝取風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的的基本標(biāo)準(zhǔn)清潔極限；日允許暴露露量(AADE)職業(yè)暴露極極限(OOEL)6.2.22有需要要專用設(shè)設(shè)施處

18、理理產(chǎn)品的的特殊要要求嗎？這是邏輯圖圖中GMMP章節(jié)節(jié)的第一一個(gè)問(wèn)題題，見圖圖2。GMP法規(guī)規(guī)可強(qiáng)制制要求一一個(gè)獨(dú)立立的廠房房來(lái)處理理一種特特殊的化化合物。-內(nèi)酰酰胺類的的抗生素素便是其其中的典典例，全全球多個(gè)個(gè)GMPPsEEU 55.199(a)章節(jié)，EEU GGMP II部部分 44.4章章節(jié)，UUS2111.442(dd)章節(jié)節(jié)均要要求有獨(dú)立的的廠房進(jìn)進(jìn)行這類類化合物物的生產(chǎn)產(chǎn)、處理理和包裝裝。國(guó)際際指南 33-G221-(現(xiàn)版)-M，-內(nèi)酰酰胺類的的抗生素素控制，亦亦有相同同描述?？梢宰远x義不可接接受的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的等等級(jí)，歸歸入需使使用專用用設(shè)施的額額外范疇疇。包括括GMPP法規(guī)內(nèi)內(nèi)不強(qiáng)

19、行規(guī)規(guī)定要在在獨(dú)立的的廠房進(jìn)進(jìn)行處理理的物質(zhì)質(zhì)，而對(duì)對(duì)于這些些物質(zhì)的的認(rèn)知確認(rèn)認(rèn)其潛在的的交叉污污染的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其其在多產(chǎn)產(chǎn)品廠房房進(jìn)行處處理所獲獲得的利利益。其他商業(yè)因因素也可可以促成成使用單單一廠房房生產(chǎn)某某種特殊殊產(chǎn)品。GGMP側(cè)側(cè)重點(diǎn)不不是選擇擇專用廠廠房的唯唯一原因因。6.2.33 可接接受標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的獲得得使用多功能能車間和和設(shè)備需需了解產(chǎn)品品引入的影影響和清清潔的簡(jiǎn)簡(jiǎn)易性。此此特性基基于藥理理活性成成分(AAPI)和輔料料的理化化性質(zhì)，以以及設(shè)備備和/或或設(shè)施的設(shè)設(shè)計(jì)及組成材材料。決決定連續(xù)續(xù)生產(chǎn)的的可接受受水平的的方法參參考國(guó)際際指南8-G2-(現(xiàn)版版)-MM，車間間和設(shè)備備

20、藥理活活性成分分的清潔潔和清潔潔驗(yàn)證。有時(shí)候產(chǎn)品品的連續(xù)續(xù)生產(chǎn)的的安全水水平可能能無(wú)法確確定。一一些物質(zhì)質(zhì)可能有有毒性，需需要專用用/單一一用途的的設(shè)備和和/或?qū)Ｓ貌考蜍囬g間。關(guān)于機(jī)械轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移和空空氣轉(zhuǎn)移移的評(píng)估估，ADDE值可可能非常常適用。如如果沒(méi)有有閾值存存在時(shí)，AADE值值可作為為獲得接接受標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的額外外輔助工工具。參參見5.4.22.1 氣體監(jiān)監(jiān)測(cè)。6.2.44 能否否進(jìn)行清清潔以達(dá)達(dá)到要求求的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)不同產(chǎn)品之之間的清清潔需考考慮多個(gè)個(gè)因素：1可行性性- 能否清清潔設(shè)備備至要求求的檢測(cè)測(cè)水平？- 能否通通過(guò)擦拭拭檢測(cè)、沖沖洗樣品品或兩者者結(jié)合、或目視清清潔以及及其他方方法完成成清

21、潔確確認(rèn)？- 分析方方法能否否達(dá)到要要求的靈敏度度水平？2可操作作性- 清場(chǎng)是是否具備備可執(zhí)行行性？- 清潔操操作需要要執(zhí)行哪些些內(nèi)容：如如清潔人數(shù)數(shù)的要求求，廠房房是否需需要關(guān)閉閉，操作作人員是是否有暴暴露的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，清清潔需使使用什么么化學(xué)劑劑(環(huán)境境因素)？3 成本本-進(jìn)行清潔潔操作需需要哪些些相關(guān)成成本？-直接和間間接的人人力成本本有哪些些？-車間如果果需要停停產(chǎn)，產(chǎn)產(chǎn)品供應(yīng)應(yīng)的考慮慮有哪些些？-是否需要要昂貴的的清潔劑劑？-是否有高高額的廢廢棄物處處理費(fèi)用用？?jī)H部分工序序容易進(jìn)進(jìn)行充分分清潔是是可能的的，從而而使特定的設(shè)設(shè)備或車車間達(dá)到到清潔驗(yàn)驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。這就就導(dǎo)致了了一種復(fù)復(fù)雜的情情

22、況，部部分設(shè)備備或部件件需要專專用，而而設(shè)備的的其他部部分或者者其他部部件可以以用于其其他產(chǎn)品品。如果可能被被污染的的設(shè)備或或者單元元能被充充分隔離離，以防止止其他的的設(shè)備或或者單元元遭受交叉叉污染，那那么一間間多產(chǎn)品品廠房中中包含專專用的設(shè)設(shè)備和/或單元元也許是是可接受受的。6.2.55 所有有的規(guī)程程，控制和和廠房設(shè)設(shè)計(jì)都能能避免混混藥嗎?其他因素可可能會(huì)影影響某個(gè)個(gè)產(chǎn)品是是否使用用專用廠廠房。需要考考慮的因因素有以以下幾條條：1）規(guī)程/SOPP：合適的的現(xiàn)場(chǎng)規(guī)規(guī)程，并且易易于執(zhí)行行。2）控制：合適的的現(xiàn)場(chǎng)控控制，例如：自動(dòng)物物料管理理系統(tǒng)。3）廠房設(shè)設(shè)計(jì)：共共享流程程和公共區(qū)區(qū)域需要要謹(jǐn)

23、慎設(shè)設(shè)計(jì)。僅僅針對(duì)流流程的某某一部分分來(lái)防止止混藥，可可能會(huì)導(dǎo)導(dǎo)致專用用和隔離離更受限限。6.2.66 機(jī)械械轉(zhuǎn)移過(guò)過(guò)程中的的潛在風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)是否否在可控控范圍內(nèi)內(nèi)?需考慮的因因素有：1）流程：密閉式式加工能能將物料料轉(zhuǎn)移過(guò)過(guò)程中產(chǎn)產(chǎn)生的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)降到到最低。2）規(guī)程：合適的的現(xiàn)場(chǎng)規(guī)規(guī)程能將將轉(zhuǎn)移過(guò)過(guò)程中的的風(fēng)險(xiǎn)降降到最低低， 例例如，在在(設(shè)備備)轉(zhuǎn)移移出所在在區(qū)域前前就提出出變更。3）廠房： 人員員，物料料和移動(dòng)動(dòng)設(shè)備在在廠房中中的轉(zhuǎn)移。4）可執(zhí)行行的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)：廠房房設(shè)施已已達(dá)到產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)了嗎？ 需要要有專業(yè)業(yè)知識(shí)嗎嗎？在產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)前，操操作人員員需要專專業(yè)培訓(xùn)訓(xùn)嗎？那那些工程程和規(guī)程程控

24、制有有效嗎?僅僅針對(duì)流流程的某某一部分分來(lái)防止止機(jī)械轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移中產(chǎn)產(chǎn)生的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，可可能會(huì)導(dǎo)導(dǎo)致專用用和隔離離更受限限。6.2.77 空氣氣傳播的的潛在風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)在可可控的安安全范圍圍內(nèi)嗎?可能的因素素有：1）流程：密閉式式加工能能將物料料擴(kuò)散到到其他環(huán)環(huán)境中的的風(fēng)險(xiǎn)降降到最低低。2）廠房：適當(dāng)?shù)牡膲翰詈秃蜌饬鞣椒较蚩蓪⒖諝鈹U(kuò)擴(kuò)散造成成的交叉叉污染風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)降到到最低(詳見國(guó)國(guó)際指南南 3-G4-(現(xiàn)版版本)-M， 無(wú)菌和和非無(wú)菌菌藥品生生產(chǎn)廠房房設(shè)施要要求)。僅僅針對(duì)流流程的某某一部分分來(lái)防止止空氣傳傳播產(chǎn)生生的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)， 可可能會(huì)導(dǎo)導(dǎo)致更加加專用和和隔離更更受限。6.2.88 不受受限的多多產(chǎn)品生生產(chǎn)廠

25、房房此類廠房最最具靈活活性，并并且可以以最大程程度上達(dá)達(dá)到預(yù)期期的效果。 應(yīng)用用GMPP規(guī)范并并有效控控制交叉叉污染的的風(fēng)險(xiǎn)。多用途途的廠房房需要建建立完善善的清潔潔流程和和物流、人人流規(guī)程程。 廠廠房設(shè)施施的設(shè)計(jì)計(jì)需要滿滿足機(jī)械械轉(zhuǎn)移和和空氣傳傳播的要要求，從從而減少少交叉污污染，避免產(chǎn)產(chǎn)品和生生產(chǎn)過(guò)程程中發(fā)生生混淆。 6.2.99 有專專用設(shè)備備/部件件的多產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)廠房單一產(chǎn)品在在多產(chǎn)品品生產(chǎn)廠廠房的方方式：1）一次性性設(shè)備： 小試試產(chǎn)品的的生產(chǎn)可可能會(huì)用用到一次次性玻璃璃器皿，試試管等。如如上所述述，玻璃璃器皿的的清洗可可能不具具備很強(qiáng)強(qiáng)的說(shuō)服服力，因因此可以以使用一一次性用用品來(lái)代

26、代替?zhèn)鹘y(tǒng)統(tǒng)容器。2）專用設(shè)設(shè)備：為為了滿足足清潔和和防止交交叉污染染的需要要，設(shè)備的專用是生生產(chǎn)的一一個(gè)特殊殊步驟。3）專用部部件：在在多產(chǎn)品品生產(chǎn)的的廠房中，為了了某個(gè)特特殊產(chǎn)品品的清潔潔需求，并并使其符符合相關(guān)關(guān)GMPP規(guī)范，生生產(chǎn)部件件的專用用是另一一個(gè)可行行的方式式。例如如：某個(gè)個(gè)難清潔潔的產(chǎn)品品，使用用專用生生產(chǎn)部件件會(huì)更具具有說(shuō)服服力；類似的的，某些些需要很很多人為為操作的的工序應(yīng)應(yīng)當(dāng)固定定在某一一個(gè)專用用的區(qū)域域，從而而將污染染轉(zhuǎn)移的的風(fēng)險(xiǎn)降降到最低低。6.2.110 單單一產(chǎn)品品生產(chǎn)廠廠房這對(duì)于廠房房利用來(lái)來(lái)說(shuō)是最最缺乏靈靈活性的的，但這這種方式式可以保保護(hù)操作作人員，便便于清

27、潔潔并滿足足GMPP規(guī)范。廠廠房專用用可以排排除廠房房生產(chǎn)其其他產(chǎn)品品產(chǎn)生的的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于專用廠廠房， 也仍然然需要評(píng)評(píng)估交叉叉污染的的風(fēng)險(xiǎn)，并并且將該該評(píng)估文文件化，這是為為了更好好的設(shè)計(jì)計(jì)和控制制廠房完整整性，物物流以及及人流。 不僅僅僅是生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)施，其其他設(shè)施施，如實(shí)實(shí)驗(yàn)室和和帶有取取樣和配配料單元元的倉(cāng)庫(kù)庫(kù)，也應(yīng)應(yīng)當(dāng)考慮慮專用以以保證質(zhì)質(zhì)量。6.3 GGMP風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估估執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估需要要收集并并理解下下述信息息， 理理解現(xiàn)有有廠房設(shè)設(shè)施或新新廠房設(shè)設(shè)施是相相當(dāng)有必必要的， 例如：了解將要轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移和已已存在產(chǎn)產(chǎn)品的性性質(zhì)(如如：溶解性性， 毒毒性和粒粒徑等)平面布局， 流程， 人流， 氣流

28、和和通風(fēng)設(shè)設(shè)計(jì)等設(shè)備設(shè)計(jì)和和操作方方法現(xiàn)有廠房?jī)?nèi)內(nèi)的控制制流程以以及對(duì)于于新設(shè)施施或新產(chǎn)產(chǎn)品的控控制流程控制（如如防止混混藥，清清潔流程程和更衣衣流程等等）當(dāng)某一個(gè)或或某一系系列產(chǎn)品品不再在在該廠房房生產(chǎn)或或包裝時(shí)時(shí)，該決決定或聲明需需要合適適的文件件記錄。 例如：記錄在在某一個(gè)個(gè)產(chǎn)品組組合或記記錄在驗(yàn)驗(yàn)證策略略中，并并且也需需要記錄錄在工廠廠的安全全性文件件中。這些是GMMP的關(guān)鍵目標(biāo)標(biāo)，降低低污染風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的要要求需記記錄在相相關(guān)的用用戶需求求文件中，以確保在在確認(rèn)/驗(yàn)證過(guò)過(guò)程中已已包含這這些要求求。對(duì)于已存在在的廠房房：新引引入的產(chǎn)產(chǎn)品不能能污染現(xiàn)現(xiàn)有產(chǎn)品品，或被現(xiàn)現(xiàn)有產(chǎn)品品污染。換換句話說(shuō)

29、說(shuō)，就是是不能超超出可接接受限度度。對(duì)于新廠房房：產(chǎn)品品不能在在生產(chǎn)中中以任何何方式被被污染或或污染其其他產(chǎn)品品，也不不能超過(guò)過(guò)可接受受限度。6.3.11 影響響評(píng)估對(duì)于交叉污污染，需需要考慮慮以下四四個(gè)方面面，并且且要評(píng)估估其對(duì)產(chǎn)產(chǎn)品/病病人產(chǎn)生生的影響響。表2 交叉叉污染產(chǎn)產(chǎn)生的方方式混藥混藥是指某某個(gè)產(chǎn)品品的污染染超過(guò)安安全水平平，并對(duì)對(duì)其他產(chǎn)產(chǎn)品產(chǎn)生生影響?；旎焖幨侵髦饕怯捎扇藛T錯(cuò)錯(cuò)誤引起起的，如如：未嚴(yán)嚴(yán)格執(zhí)行行流程，標(biāo)標(biāo)簽信息息不全，培培訓(xùn)不到到位等殘留殘留的定義義是在常常用設(shè)備備使用后后，某一一產(chǎn)品的的物料轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)到下個(gè)個(gè)產(chǎn)品中中。 殘殘留的主主要原因因是由于于不合適適的清潔潔或清

30、潔潔規(guī)程。機(jī)械轉(zhuǎn)移這包括物料料從一個(gè)個(gè)產(chǎn)品轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移到另另一個(gè)產(chǎn)產(chǎn)品的所所有過(guò)程程。如：接觸過(guò)過(guò)某個(gè)產(chǎn)產(chǎn)品的手手套被用用于其他他產(chǎn)品的的生產(chǎn)?？諝鈧鞑ブ敢粋€(gè)產(chǎn)品品的物料料通過(guò)氣氣流傳播播到另一一個(gè)產(chǎn)品品中。開開放的系系統(tǒng)發(fā)生生這類污染染的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)最大。技術(shù)團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)應(yīng)當(dāng)在這些領(lǐng)領(lǐng)域內(nèi)運(yùn)運(yùn)用專業(yè)業(yè)知識(shí)做做出評(píng)估估。在評(píng)估中，可可以使用用許多風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估工工具，但但在該過(guò)過(guò)程中，應(yīng)應(yīng)當(dāng)定義義出需要要評(píng)估的的因素(如： 嚴(yán)重性性，發(fā)生生的可能能性和可可被發(fā)現(xiàn)現(xiàn)性)。 嚴(yán)重性 - 衡衡量該風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生生的可能能后果，也也就是：病人/員工暴暴露在該該污染危害害下的嚴(yán)重重性 (評(píng)級(jí)，例例如：從從未被察察覺到致致命。)發(fā)

31、生的可能能性 - 衡量量該風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)發(fā)生的的可能性性，也就就是：這這種結(jié)果果發(fā)生的的可能性性有多大大？(評(píng)級(jí)級(jí)，例如如：從55年內(nèi)從從發(fā)生一一次到每每批發(fā)生生一次。)可被發(fā)現(xiàn)性性 - 發(fā)現(xiàn)或或確定風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)存在在的能力力，也就就是：在在病人/員工暴暴露于該風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)前被發(fā)發(fā)現(xiàn)的可可能性。 (評(píng)級(jí)級(jí)，例如如：從明明顯的，可可被監(jiān)控控和預(yù)警警的到不不能被發(fā)發(fā)現(xiàn)的)。 在在該項(xiàng)中中，需要要確定參參數(shù)來(lái)定定義被發(fā)發(fā)現(xiàn)的可可接受等等級(jí)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的的目的是是來(lái)描述述風(fēng)險(xiǎn)，理理解風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)發(fā)生的的可能性性 - 即風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的可可被發(fā)現(xiàn)現(xiàn)性并評(píng)評(píng)估其嚴(yán)嚴(yán)重性； 然后后，制定定并執(zhí)行行降低風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的措措施。這這些評(píng)估估有助于于決定哪

32、哪類廠房房生產(chǎn)哪哪些產(chǎn)品品；這些風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估估需要文文件化并并經(jīng)過(guò)QAA和技術(shù)術(shù)部門批批準(zhǔn)， 且應(yīng)當(dāng)作作為項(xiàng)目目的常規(guī)規(guī)項(xiàng)進(jìn)行行回顧來(lái)來(lái)確保這這些降低低風(fēng)險(xiǎn)的的措施已已被執(zhí)行行。這些些項(xiàng)目需需要確認(rèn)認(rèn)所有的的風(fēng)險(xiǎn)降降低措施施在常規(guī)規(guī)業(yè)務(wù)交交接前落落實(shí)到位位。當(dāng)有超過(guò)原原先風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估范范圍的變變更發(fā)生生時(shí)，需需要回顧顧該風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估。如如果沒(méi)有有變更發(fā)發(fā)生，則則需要將將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估回顧顧作為常常規(guī)項(xiàng)目目來(lái)執(zhí)行行，回顧顧頻率需需要考慮慮現(xiàn)有的的產(chǎn)品組組合。6.4 職職業(yè)衛(wèi)生生（IHH）6.4.11 收集集危害信信息這是邏輯圖圖中職業(yè)衛(wèi)衛(wèi)生部分分的第一一個(gè)問(wèn)題題，參見見圖4。GMP和IIH的標(biāo)準(zhǔn)均均來(lái)源于

33、于普通毒毒理和臨臨床數(shù)據(jù)據(jù)。需用用科學(xué)的的方法管管理風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)，清晰的的策略評(píng)評(píng)估潛在在暴露風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)評(píng)估工作作場(chǎng)所中中暴露于于空氣中中的產(chǎn)品品通常采采用OEEL標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。否否否普通毒理/臨床數(shù)據(jù)收集危害信息例如：基于健康的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估暴露的潛在風(fēng)險(xiǎn)暴露風(fēng)險(xiǎn)控制是否充分？危害物質(zhì)可以被消除或者被替代嗎？暴露風(fēng)險(xiǎn)可通過(guò)變更工藝來(lái)消除嗎？否暴露風(fēng)險(xiǎn)可通過(guò)選擇工藝設(shè)備來(lái)消除嗎？選擇合適的工程控制方式來(lái)減少暴露風(fēng)險(xiǎn)暴露的風(fēng)險(xiǎn)是否仍然過(guò)高？否緊急恢復(fù)需要嗎？提供輔助控制系統(tǒng)，例如：PPE系統(tǒng)，二級(jí)系統(tǒng)，三級(jí)系統(tǒng)暴露風(fēng)險(xiǎn)受控以適當(dāng)?shù)姆绞较蛱娲撐：ξ锇踩珨?shù)據(jù)表表（SDDS），有有些國(guó)家家也稱物物料安否否否普通毒

34、理/臨床數(shù)據(jù)收集危害信息例如：基于健康的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估暴露的潛在風(fēng)險(xiǎn)暴露風(fēng)險(xiǎn)控制是否充分？危害物質(zhì)可以被消除或者被替代嗎？暴露風(fēng)險(xiǎn)可通過(guò)變更工藝來(lái)消除嗎？否暴露風(fēng)險(xiǎn)可通過(guò)選擇工藝設(shè)備來(lái)消除嗎？選擇合適的工程控制方式來(lái)減少暴露風(fēng)險(xiǎn)暴露的風(fēng)險(xiǎn)是否仍然過(guò)高？否緊急恢復(fù)需要嗎？提供輔助控制系統(tǒng)，例如：PPE系統(tǒng)，二級(jí)系統(tǒng)，三級(jí)系統(tǒng)暴露風(fēng)險(xiǎn)受控以適當(dāng)?shù)姆绞较蛱娲撐：ξ?.4.22 評(píng)估估暴露的的潛在風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)暴露的潛在在風(fēng)險(xiǎn)因因物料處處理方式式和設(shè)施施的不同同而不同同。該風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)包含由危危害引起起的潛在在后果的的嚴(yán)重性性和發(fā)生生的可能能性。評(píng)評(píng)估暴露露的可能能性是IIH風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管理的的關(guān)鍵部部分。應(yīng)應(yīng)考慮如如下

35、因素素：誰(shuí)存在暴露露的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)？- 一線員員工，維修人人員，區(qū)域內(nèi)內(nèi)的一般般人員，還是取取樣或分分析人員員？哪些因素會(huì)會(huì)影響暴暴露？- 粉塵，液體，密封或是開放放操作，員工培培訓(xùn)效果果如何，是常規(guī)規(guī)還是頻頻繁的任任務(wù)？暴露的途徑徑是怎樣樣的？- 呼吸、食食道攝入入、皮膚膚接觸、透透皮吸收收還是粘粘膜吸收收？暴露在何時(shí)時(shí)最易發(fā)發(fā)生？- 在工藝藝失敗、清清潔完成成和產(chǎn)品品切換時(shí)時(shí)，人員員直接干干預(yù)取樣樣過(guò)程中中最易發(fā)發(fā)生？IH風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估需考考慮的因因素和GGMP可可能會(huì)不不同。進(jìn)行暴露的的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估時(shí)有有一些一一般性假假設(shè)可以以遵循。例如，手手工處理理純的微微粉化的的APII被認(rèn)為為有很高的的空氣暴

36、露露風(fēng)險(xiǎn)；相反的的，如果果所有操操作控制制是良好好的，外外包裝行行為的暴暴露是很很低的。藥片進(jìn)行內(nèi)包裝時(shí)，控制暴露風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)關(guān)鍵因素是藥片是否已包衣。如果不能確確定是否否符合OOEL，可可以借助助一些工工具來(lái)判判斷。例如，采采用成熟熟技術(shù)進(jìn)行行空氣濃濃度監(jiān)測(cè)測(cè)和個(gè)人人吸入量量測(cè)定。職職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估中中關(guān)于表面面（擦拭拭）監(jiān)測(cè)測(cè)的限度度沒(méi)有明明確的定定義。盡盡管測(cè)量量或者評(píng)評(píng)估一個(gè)個(gè)特定化化合物穿穿透皮膚膚的能力力是可行行的，但仍需建建立一些些必要的的假設(shè)，來(lái)預(yù)測(cè)測(cè)表面樣樣品的易易變性對(duì)對(duì)結(jié)果可可信度和和最終結(jié)論論的影響響。當(dāng)確認(rèn)皮膚暴暴露是總總暴露的的最主要要因素時(shí)時(shí)，該技術(shù)術(shù)方法對(duì)對(duì)建立行行

37、動(dòng)等級(jí)級(jí)或參考考值是有有幫助的的。表面面（擦拭拭）監(jiān)測(cè)測(cè)作為評(píng)估估皮膚暴暴露風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)的方法，其其使用指指南正在在制定中中，從而而有助于于IH監(jiān)監(jiān)測(cè)評(píng)估估操作人人員皮膚膚暴露的的風(fēng)險(xiǎn)。6.4.22.1 空氣監(jiān)監(jiān)測(cè)IH常通過(guò)過(guò)監(jiān)測(cè)工工作場(chǎng)所所的空氣氣，來(lái)評(píng)估估人員因因吸入而暴露的的潛在風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)，并將將該監(jiān)測(cè)測(cè)加入日日常項(xiàng)目目，以保保證員工工健康。這會(huì)用到如下幾點(diǎn)：-適當(dāng)?shù)牡慕?jīng)驗(yàn)證證的監(jiān)測(cè)測(cè)和分析析方法-職業(yè)衛(wèi)衛(wèi)生監(jiān)測(cè)測(cè)策略-以健康康為基礎(chǔ)礎(chǔ)的，用用于評(píng)估估結(jié)果的的標(biāo)準(zhǔn)，如如 OEELs通常只會(huì)在在對(duì)人員員有潛在在暴露風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的房房間或設(shè)設(shè)施區(qū)域域內(nèi)進(jìn)行行此類空空氣監(jiān)測(cè)測(cè)，設(shè)計(jì)計(jì)設(shè)備和和監(jiān)測(cè)分分析方法法，

38、評(píng)估人人員在工工作場(chǎng)所所暴露于于空氣中中的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)。一些些國(guó)家的的官方機(jī)機(jī)構(gòu)希望望并要求求從職業(yè)業(yè)衛(wèi)生的的角度出出發(fā)，對(duì)對(duì)生產(chǎn)特特定化合合物的工工作場(chǎng)所所進(jìn)行定定期的空空氣監(jiān)測(cè)測(cè)（例如如，類固固醇/激激素的生生產(chǎn)場(chǎng)所所）。然而，GMMP從交交叉污染染風(fēng)險(xiǎn)管管理的角角度，并并沒(méi)有要要求進(jìn)行行此類空空氣監(jiān)測(cè)測(cè)或表面面監(jiān)測(cè)。目前，從從GMPP方面，公公司內(nèi)還還未確定定空氣監(jiān)監(jiān)測(cè)的可可接受值值。如果果使用定定量的方方法來(lái)評(píng)評(píng)估機(jī)械械轉(zhuǎn)移或或空氣轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移帶來(lái)來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)的話，需需明白這這不能與與產(chǎn)品交交叉污染染和病人人直接相相關(guān)聯(lián)。能能否控制制房間或或設(shè)施區(qū)域域內(nèi)的污污染風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)，可通過(guò)有有效的可可測(cè)量的的物理

39、參參數(shù)來(lái)證證實(shí)，如如壓差、空空氣體積積和流向向?？諝鈿獗O(jiān)測(cè)技技術(shù)作為為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估的方方法，在在特定工工藝、房房間或設(shè)設(shè)施區(qū)域域內(nèi)，有有助于闡明明物料和和產(chǎn)品是是否得到到很好的的控制。在在某些沒(méi)沒(méi)有法規(guī)規(guī)要求但但官方非非常希望望能確認(rèn)認(rèn)無(wú)超出可可接受量量物質(zhì)溢溢出時(shí)（例如如，非抗抗菌素類類生產(chǎn)環(huán)環(huán)境中使使用已知知的閾值值監(jiān)測(cè)抗抗菌素類類物質(zhì)），或或需確認(rèn)認(rèn)戰(zhàn)略設(shè)設(shè)計(jì)方案案時(shí)（例例如，一一個(gè)開放放式的大大空間內(nèi)內(nèi)有多條條包裝線線時(shí)），上述方法是可適用的。在這些情況況下，為為保證質(zhì)質(zhì)量需設(shè)設(shè)計(jì)一個(gè)個(gè)具體的的監(jiān)測(cè)計(jì)計(jì)劃。若若物料或或產(chǎn)品溢溢出，不不管什么么水平，作作為該計(jì)計(jì)劃的一一部分，應(yīng)應(yīng)將監(jiān)測(cè)測(cè)設(shè)

40、備放放置于房間間或設(shè)施施外圍進(jìn)行監(jiān)監(jiān)測(cè)。如果該該測(cè)量系系統(tǒng)是用用于GMMP用途途的，可可能需經(jīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證證。如果決定將將此類IIH的空空氣監(jiān)測(cè)測(cè)技術(shù)作作為質(zhì)量量風(fēng)險(xiǎn)分分析的一一部分，則監(jiān)測(cè)計(jì)劃需考慮以下方面：預(yù)先設(shè)定空空氣監(jiān)測(cè)測(cè)的可接接受標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，或行行動(dòng)等級(jí)級(jí)，或參參考值，這些均需考慮交叉污染和病人的風(fēng)險(xiǎn)。在良好設(shè)計(jì)計(jì)的設(shè)施施外圍，物料料或粉塵塵的含量量水平是是很低的的。作為員員工保護(hù)護(hù)項(xiàng)目的一一部分，相相對(duì)于正正常取樣樣，大面面積空氣氣取樣監(jiān)監(jiān)測(cè)是非非常必要要的。6.4.33 暴露露風(fēng)險(xiǎn)控控制是否否充分？為回答此問(wèn)問(wèn)題，需需收集信信息，并并回顧已已有的信信息，以以幫助判判斷風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)控制是是否充分

41、分：是否有評(píng)估估物料的的經(jīng)驗(yàn)？ - 有對(duì)健健康不良良影響的的報(bào)告嗎嗎？有建建議說(shuō)物物料性質(zhì)質(zhì)（例如如，濕的的，結(jié)塊塊的，固固體的）或或工藝（例例如，封封閉的）的風(fēng)險(xiǎn)是低的嗎？有控制不充分的證據(jù)嗎？例如，在房間內(nèi)或其它地方發(fā)現(xiàn)表面有粉塵堆積現(xiàn)象。有可信的量量化數(shù)據(jù)據(jù)嗎？ - 有任何監(jiān)測(cè)測(cè)數(shù)據(jù)嗎嗎？其它它設(shè)施是是否有相相似或相相同的工工藝操作作。對(duì)于那些在在或?qū)⒃谠谔囟ㄔO(shè)設(shè)施內(nèi)生生產(chǎn)的特特定產(chǎn)品品和所采采用的工工藝，且且有可信信的監(jiān)測(cè)測(cè)數(shù)據(jù)，針對(duì)暴露風(fēng)險(xiǎn)還有哪些信息是需要知道的？當(dāng)需要執(zhí)行行控制措措施時(shí)，應(yīng)應(yīng)對(duì)控制制措施進(jìn)進(jìn)行分級(jí)級(jí)，是消除，轉(zhuǎn)化或或變更工工藝？由于法規(guī)的的限制，已已有產(chǎn)品品很難進(jìn)

42、進(jìn)行工藝藝或處方方的變更更。如果盡盡早的在在產(chǎn)品開開發(fā)階段段就考慮慮采用此此方法，就就有機(jī)會(huì)會(huì)減少暴暴露的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。適適當(dāng)?shù)牟捎霉すこ炭刂浦葡到y(tǒng)，并并考慮成成本、可可行性、工工程因素素、可清清潔性和和失效操操作模式式等因素素，即控控制措施施失敗時(shí)時(shí)應(yīng)采取取什么措施施。需考考慮將暴暴露風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)的知識(shí)識(shí)轉(zhuǎn)化為為工程控控制的性性能要求求。采取取的控制制措施應(yīng)應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)級(jí)別相相稱，并并考慮生生產(chǎn)工藝藝的所有有需求。工程安全保保護(hù)技術(shù)術(shù)至關(guān)重重要。設(shè)設(shè)計(jì)良好好的密封封系統(tǒng)可可以降低低交叉污污染的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，鼓鼓勵(lì)使用用高標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)規(guī)程，這這將有益益于管理理GMPP和IHH的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)。決策策必須考考慮成本本因素，

43、成成本最高高不一定定最好，只只要能滿滿足預(yù)定定的目標(biāo)標(biāo)即可。應(yīng)應(yīng)開展涉涉及相關(guān)關(guān)成本的的回顧。工工程控制制設(shè)備不不應(yīng)影響響工藝的的完成，如如限制手手工訪問(wèn)問(wèn)。6.4.44 暴露露的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)是否仍仍然過(guò)高高？已選擇工程程控制等等方式控控制暴露露的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)，若該該風(fēng)險(xiǎn)仍仍在不可可接受的的范圍內(nèi)內(nèi)會(huì)如何何？如果一次密密封系統(tǒng)統(tǒng)不能有有效降低低風(fēng)險(xiǎn)到到一個(gè)可可接受的的水平，需需考慮使使用二次次密封系系統(tǒng)。需采用各種種方法控控制個(gè)人人暴露的的風(fēng)險(xiǎn)，而而不僅是依賴于于佩戴個(gè)個(gè)人防護(hù)護(hù)裝備，這這是企業(yè)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)也也是很多多國(guó)家的的法規(guī)要要求，換換句話說(shuō)說(shuō)，使用用個(gè)人防防護(hù)裝備備是日常常操作中中采用的的最后手手段。該

44、原則則是合理理的且考考慮了諸諸多因素素，例如如，使用用個(gè)人防防護(hù)裝備備不能阻阻止污染染的傳播播，使用用人在移移除個(gè)人人防護(hù)裝裝備時(shí)將將暴露其其中，在在工作場(chǎng)場(chǎng)所未佩戴個(gè)個(gè)人防護(hù)護(hù)裝備的的操作人人員也存存在暴露露的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)。6.4.55 需要要緊急恢恢復(fù)嗎？如果一次密密封系統(tǒng)統(tǒng)失敗會(huì)會(huì)如何？可可能的失失效模式式和發(fā)生生的頻率率如何？在任何何情況下下發(fā)生失失效時(shí)風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)均可可接受嗎嗎？這些些因素需需在IHH和GMMP風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)時(shí)考慮。需恢復(fù)什么么，由誰(shuí)誰(shuí)來(lái)做，怎怎么做？需要哪些配配套基礎(chǔ)礎(chǔ)設(shè)施，例例如：需要提供個(gè)個(gè)人防護(hù)護(hù)裝備嗎嗎？更衣室、沐沐浴間、儲(chǔ)藏室室需要配備備個(gè)人防防護(hù)裝備備嗎？個(gè)人防護(hù)裝裝

45、備是否否需要獨(dú)獨(dú)立的空空氣供應(yīng)應(yīng)?6.4.66 提供供輔助控控制系統(tǒng)統(tǒng)如果物料/暴露不不能被消消除、替替代或控控制在源源頭時(shí)，需輔輔助控制制系統(tǒng)。如如采用二二次個(gè)人人防護(hù)設(shè)設(shè)備，其其使用原原則應(yīng)明明確并文文件化。是是否提供供輔助控控制系統(tǒng)統(tǒng)來(lái)補(bǔ)充充主要的的控制措措施，以降低低暴露風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)至可可接受的的范圍內(nèi)內(nèi)？是否否提供輔輔助控制制系統(tǒng)僅僅適用于緊緊急情況況？盡管管個(gè)人防防護(hù)裝備備的使用用是日常常操作中中的最后后手段，但但在執(zhí)行行某些任任務(wù)時(shí)，仍然然是個(gè)合合適的選選擇，例例如，非非常規(guī)性性的設(shè)備備維護(hù)，或或溢漏時(shí)時(shí)的應(yīng)急急使用。個(gè)個(gè)人防護(hù)護(hù)設(shè)備的的使用能能否達(dá)到預(yù)期期效果取取決于是是否正確確的選

46、擇擇、使用用、清潔潔、保存存和維護(hù)護(hù)設(shè)備。應(yīng)應(yīng)對(duì)使用用人員進(jìn)進(jìn)行培訓(xùn)訓(xùn)。7.安全全事項(xiàng) NA8.變更更歷史 New9.回顧顧歷史NA10.附附錄 NATablee off coonteentss1.Puurpoose32.Sccopee33.Crrosss-reeferrencce DDocuumennts34.Deefinnitiionss annd AAbbrreviiatiionss35.Reespoonsiibillitiies46.Guuideelinne47.Saafetty CConccernns78.Chhangge hhisttoryy79.Reevieew HHisttor

47、yy710.AAppeendiicess71. PPurpposeeThe ppurpposee off thhis guiidellinee iss too immpleemennt tthe priinciiplees oof tthe ISPPE BBaseelinne GGuidde RRiskk-Baasedd maanuffactturee off Phharmmaceeutiicall Prroduuctss (RRiskk-MaaPP), wwhicch ddesccribbes a sscieentiificc riisk-bassed appproaach to manna

48、gee thhe rriskk off crrosss-coontaaminnatiion. Thhe aaim is to ideentiify thee leevell off thhe pprodductt crrosss-coontaaminnatiion rissk aand dettermminee appproopriiatee miitiggatiion forr thhe pprottecttionn offproduuct quaalittypersoonneelfor, the cconsstruuctiion of neww faacillitiies the mmod

49、iificcatiion of exiistiing facciliitiees the aaccoommoodattionn off prroduuctss innto exiistiing facciliitiees the eexteernaalizzatiion of mannufaactuure. This is achhievved praactiicallly viaa thhe ffolllowiing maiin sstepps:Folloow tthe Loggic Diaagraam (Figguree 2 andd 4) inn acccommmoddatiion de

50、ccisiionss annd tthe devveloopmeent of conntrools. Assesss aand doccumeent thee riiskss off crrosss coontaaminnatiion andd miitiggatiionss inn pllacee. Test andd/orr moonittor thee coontrrolss. whichh wiill be desscriibedd inn thhe gguiddeliine.2.SccopeeThis guiidellinee apppliies to thee enntirre P

51、Prodductt Liife cyccle, frrom Acttivee Phharmmaceeutiicall Inngreedieent (inncluudinng iinteermeediaatess) tto fformmulaatedd annd ppackked prooduccts, too asssurre pprodductts (commmerrciaal, cliiniccal andd deevellopmmentt) aare appproppriaatelly pprottectted froom ccrosss-cconttamiinattionn.The f

52、focuus oof tthiss doocummentt iss onn thhe GGoodd Maanuffactturiing Praactiice (GMMP) reqquirremeentss thhat musst bbe aaddrresssed. Inn adddittionn itt allso prooviddes claaritty tto tthe diffferrencces bettweeen tthe GMPP annd tthe Inddusttriaal HHygiienee (IIH) asppectts aand thee coontrrol of ex

53、pposuure to mannufaactuurinng pperssonnnel.The pprinncippless inn thhis guiidellinee shhoulld bbe cconssideeredd duurinng tthe sellecttionn annd oongooingg asssesssmeent of conntraactoors andd veendoors.3.Crrosss-reeferrencce DDocuumennts3-G344-X-M Rissk-BBaseed AApprroacch tto mmanaaginng CCrosss-C

54、Conttamiinattionn inn Muultii-Prroduuct Facciliitiees4.Deefinnitiionss annd AAbbrreviiatiionssAll ttermms eemplloyeed tthrooughhoutt thhis doccumeent aree ussed in acccorddancce wwithh thhe ddefiinittionns ggiveen iin tthe Gloossaary. GGlosssarry ttermms tthatt arre kkey to thee unnderrstaandiing of

55、 thiis ddocuumennt aare lisstedd beeloww.4.1 GGlobbal Deffiniitioons (Gllosssaryy) TThe folllowwingg teermss caan bbe ffounnd iin tthe Glooball Gllosssaryy.4.1.11 APPI4.1.22 Acccepptabble Daiily Expposuure (ADDE) 4.1.33 Beeta-Lacctamms4.1.44 Clleanningg Vaaliddatiion4.1.55 Clloseed PProccesss 4.1.66

56、 Coontaainmmentt4.1.77 Eqquippmennt4.1.88 Faacillityy4.1.99 GMMP 4.1.110 HHarmm 4.1.111 HHazaard 4.1.112 LLocaal EExhaaustt/Exxtraact Sysstemm 4.1.113 OOccuupattionnal Expposuure Limmit (OEEL) 4.1.114 OOccuupattionnal (Inndusstriial) Hyygieene4.1.115 RRiskk Asssesssmeent 4.1.116 SSenssitiiserr4.1.11

57、7 TToxiicitty 4.2 DDocuumennt-sspeccifiic DDefiinittionns.4.2.11 Riisk The ccombbinaatioon oof tthe sevveriity of thee pootenntiaal cconssequuencces ariisinng ffromm a hazzardd (oor ccombbinaatioon oof hhazaardss) aand thee liikellihoood thaat tthosse cconssequuencces willl bbe rrealliseed.5.Reespoo

58、nsiibillitiies5.1 OOperratiionss annd PPharrmacceutticaal DDeveeloppmennt SSitees, inccluddingg QAALocall maanaggemeent aree reespoonsiiblee foor eensuurinng tthe rissks of crooss conntamminaatioon oof pprodductts aare ideentiifieed aand adddresssedd thhrouugh suiitabble loccal prooceddurees.5.2 GGl

59、obbal Extternnal Souurciing (GEES)GES aare ressponnsibble forr ennsurringg thhe pprinncippless off thhis guiidellinee arre iimpllemeenteed aat eexteernaal ssuppplieers as appproppriaate.5.3 EEngiineeerinngEnginneerringg arre rrespponssiblle ffor ideentiifyiing andd immpleemenntinng mmitiigattionns t

60、thatt arre ddepeendeent on facciliity/equuipmmentt prroviisioon aand dessignn orr onngoiing maiinteenannce.5.4 RR&D/Druug SSafeety/Toxxicoologgy EExpeertiise/IH expperttiseeSpeciialiistss frrom theese exppertt grroupps sshouuld be connsulltedd too giive inpput to rissk aasseessmmentts aand proovidde