他汀治療的安全性問題課件

1、他汀治療的安全性問題主要內(nèi)容他汀治療的肌肉安全性他汀治療的腎臟安全性他汀治療的肌肉安全性他汀引起的肌病類型肌痛肌肉疼痛無力，不伴肌酸激酶(CK)升高肌炎有肌肉癥狀，并伴CK升高橫紋肌溶解有肌肉癥狀，伴CK顯著升高10ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿中國成人血脂異常防治指南。中華心血管雜志。2007;35(5):390-419他汀治療，發(fā)生嚴(yán)重肌肉不良事件的病例罕見肌肉不良事件高于安慰劑的發(fā)生率肌痛1.5% - 3%肌炎(肌肉癥狀+CK10ULN)0.005%橫紋肌溶解0.0016%James M, et al. Am J Cardiol. 2006;97(Suppl):89C-94C事

2、情源于對SEARCH研究的安全性數(shù)據(jù)回顧大型隨機(jī)雙盲對照研究，評估大劑量辛伐他汀能否更多獲益入選12,604名心梗患者，隨機(jī)給予辛伐他汀80mg/日或20mg/日，隨訪6.7年主要終點：主要血管事件，包括冠脈死亡、心梗、卒中或動脈血管重建Lancet. 2010; 376(9753): 16581669.SEARCH：大劑量辛伐他汀未能顯著降低心血管事件，但顯著增加了肌病風(fēng)險(0.03%)P0.0001肌病患者人數(shù)(n=6,031)(n=6,033)其中橫紋肌溶解：辛伐他汀80mg 7例辛伐他汀20mg 0例Lancet. 2010; 376(9753): 16581669.FDA要求在辛伐他

3、汀藥品說明書增加新的禁忌癥不可合用的藥物： 依曲康唑，酮康唑，紅霉素，克拉霉素，泰利霉素， HIV蛋白酶抑制劑，奈法唑酮，吉非貝齊，環(huán)孢霉素，達(dá)那唑2. 當(dāng)與如下藥物聯(lián)用時，辛伐他汀劑量不要超過10mg： 胺碘酮，維拉帕米，地爾硫卓3. 當(dāng)與如下藥物聯(lián)用時，辛伐他汀劑量不要超過20mg： 氨氯地平，雷諾拉嗪 2011年6月8曰FDA對辛伐他汀安全性通告FDA藥品安全性通告：舒降之（辛伐他?。┰黾有碌氖褂孟拗?、禁忌癥和劑量限制，以降低肌肉損傷的風(fēng)險 /WS01/CL0078/55959.html不允許在新患者中使用辛伐他汀80mg他汀治療的肌肉安全性：如何看待和管理？管理他汀的肌肉安全性：最新綜

4、述給出的建議Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin. Drug Saf. Early Online肌病易感人群要測定基線CK，非肌病易感人群無需測定服用他汀后注意監(jiān)測患者肌肉癥狀，有無肌痛、肌無力等有肌肉癥狀者監(jiān)測CK水平，無癥狀者無需監(jiān)測CK5XULN停用原他汀，權(quán)衡風(fēng)險與獲益后考慮換用其他他汀的低劑量研究證實：阿托伐他汀具有顯著的腎臟保護(hù)作用研究人群治療方案隨訪時間CKD%腎功能改變CARDS1糖尿病(N=2,838)A 10 vs. 安慰劑3.9年34%A 10： 0.18 mL/min /1.73 m2/y (

5、P = 0.01 vs. 安慰劑)GREACE2CHD(N=1,600)A 24 vs. 常規(guī)治療3年6%無他?。?5.3% CrCL（P0.0001 vs. 基線)A 24 ： 12% CrCl （P0.0001 vs. 基線)TNT3CHD(N=10,001)A 80 vs. A 105年32%A 10 : 3.5 mL/min/ 1.73 m2 (5.6%)A 80 : 5.2 mL/min/ 1.73 m2 (8.3%, P0.001 vs. A 10)ALLIANCECHD(N=2,442)A 40 vs.常規(guī)治療4.5年24%A 40： 0.8 mL/min/1.73m2常規(guī)治療：

6、 -1.36 mL/min/1.73m2IDEALCHD(N=8,888)A 80 vs. S 20-404.8年26%CKD患者eGFR A 80： 5.21 ml/min, S 20-40： 4.30 ml/min (P=0.026) 非CKD患者eGFR A80： 0.35 ml/min, S 20-40： -1.44 ml/min (P 0.001)1. Am J Kidney Dis 54:810-819; 2. J Clin Pathol 2004;57:728734. 3. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1131-1139 都具有同樣的腎臟保護(hù)作用嗎？

7、所有他汀自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評估自基線到26周和52周的GFR改變2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會報告 /viewarticle/724583研究終點主要終點自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點PLANET ：阿托伐他汀顯著降低尿蛋白，瑞舒伐他汀無有利影響No. of patientsR10R40A8010711610298108929110381107116102瑞舒伐 10 mg: 1.02 (95% CI 0.88-1.18) 瑞舒伐40 mg: 0.96 (95% CI 0.83-1.11)阿托伐 80 mg: 0.87 (95% CI 0.7

8、7-0.99, P=0.0332)Protein/creatinine (mg/g)on-treatment/baseline ratio1.41.21.00.80.602652LOCFWeeks12840-4-8-12Change from baseline eGFR (mL/min/1.73 m2)02652LOCFWeeksNo. of patientsR10R40A80107116102100111929310384107115101*PLANET I：與瑞舒伐他汀10/40mg組相比，阿托伐他汀延緩了eGFR降低瑞舒伐40 mg: -7.29 (95% CI -11, -3.59,

9、P=0.0002)阿托伐 80 mg: -1.61 (95% CI -4.13, 0.91, NS)瑞舒伐10 mg: -3.7 (95% CI -6.49, -1.18, P=0.0098) PLANET 結(jié)果與PLANET I 類似 2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會報告 /viewarticle/724583-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg24.6%10%10%P=0.003蛋白尿/肌酐的改變尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NSeGFR改變 (mL/min)-8-6-4-20P0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=

10、NSeGFR改變用法用量：腎臟疾病無需調(diào)整劑量禁忌癥：無腎臟禁忌癥提示立普妥用法用量：重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量不良反應(yīng)：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測），不到1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時段，蛋白尿從無或微量升高至+或更多，在接受40mg治療的患者中，這個比例約為3%禁忌：嚴(yán)重的腎功能損害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事項：在高劑量特別是40mg的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法）藥代動力學(xué)：與健康志愿者相比，嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率30ml/min）患者的血藥濃度增加3 倍，代謝物濃度增加9倍。瑞舒伐他汀(5處腎臟 提示信息)在給患者處方瑞舒伐他汀以前，需要進(jìn)行腎功能檢查，以排除是否有禁忌癥。立普妥無腎臟禁忌癥.鑒于瑞舒伐他汀有增加蛋白尿的風(fēng)險，治療過程中常規(guī)進(jìn)行監(jiān)測是一種更審慎的做法。依據(jù)說明書：給患者、給醫(yī)生提供更多保護(hù)瑞舒伐他汀40mg未被批準(zhǔn)在中