偏差處理培訓(xùn)課件

1、偏差處理培訓(xùn)目的了解GMP對偏差的要求；增加基層管理人員對偏差的認(rèn)識；建立基層管理人員識別偏差的意識和能力；增強(qiáng)基層管理人員對偏差所采取整改的能力；根據(jù)培訓(xùn)知識，在日常生產(chǎn)中開展偏差處理。2010版GMP關(guān)于偏差的要求第一百九十五條應(yīng)當(dāng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)當(dāng)按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行第二百四十七條各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。第二百四十八條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在

2、影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。我公司對返工的產(chǎn)品做穩(wěn)定性考察的必要性。第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。第二百五十一條質(zhì)量管理部門應(yīng)

3、當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。偏差“偏差”定義：2010版GMP沒有給出明確定義，但對偏差有描述：第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。在ICH Q7A中有明確定義：“偏差偏離已批準(zhǔn)的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)的任何情況?！?.“標(biāo)準(zhǔn)”：指各類質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢測標(biāo)準(zhǔn)方法；在我公司，因標(biāo)簽采用批準(zhǔn)的模板印刷，所以

4、如印刷標(biāo)簽/打印標(biāo)簽與批準(zhǔn)模板不一致時（客戶指定除外，屬于非標(biāo)類標(biāo)簽），也屬于偏離標(biāo)準(zhǔn)的偏差，這里的標(biāo)準(zhǔn)是狹義的概念。2.“程序”：指生產(chǎn)類活動文件（即生產(chǎn)操作SOP）和非生產(chǎn)類活動文件（如倉儲管理、標(biāo)識管理等與質(zhì)量管理有關(guān)SOP）；3.“偏離”：并未對偏離的程度大小做明確規(guī)定，因?yàn)橹灰x標(biāo)準(zhǔn)和程序就是偏差，偏離程度的大小與是否為關(guān)鍵偏差沒有任何關(guān)系。注：程序和標(biāo)準(zhǔn)一般都應(yīng)相結(jié)合出現(xiàn)，可以說沒有標(biāo)準(zhǔn)就談不上偏差，這里是廣義的標(biāo)準(zhǔn)。例：在下面兩個條件下判定偏差：a.程序規(guī)定每5天清潔一次，清潔時要用干燥的潔凈抹布等；這里的“5天”和“干燥”就是標(biāo)準(zhǔn)（廣義概念）；b.程序規(guī)定定期清潔，清潔時用抹

5、布等；問題：QA上周一檢查時某設(shè)備內(nèi)表面有物料殘留/水跡，本周一檢查該設(shè)備內(nèi)表面又發(fā)現(xiàn)有物料殘留/水跡，經(jīng)詢問調(diào)查發(fā)現(xiàn)從上周一至本周一期間根本沒有做清潔或使用濕抹布進(jìn)行擦拭。4.如果企業(yè)在程序中對生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的不同正常情況及其預(yù)先確定的操作方法進(jìn)行了描述，則此種情況的出現(xiàn)就應(yīng)視為正常操作的一部分，即不屬于偏差。例：a.我公司DHA和ARA毛油在水花堿煉完成后，進(jìn)行水洗時有時會出現(xiàn)乳化，需要用鹽破乳；b.輔酶Q10堿洗水洗過程分層時發(fā)生少部分乳化或中間層偏多等；c.發(fā)酵過程中起泡現(xiàn)象。5.有效識別、調(diào)查偏差的前提培訓(xùn)所有與生產(chǎn)、質(zhì)量相關(guān)的人員都應(yīng)當(dāng)接受偏差管理的培訓(xùn)；經(jīng)驗(yàn)對生產(chǎn)環(huán)節(jié)的熟悉程

6、度和對生產(chǎn)工藝的熟悉程度。例如：關(guān)鍵偏差投錯誤的料、已完成包裝的標(biāo)簽內(nèi)容與產(chǎn)品不一致等；中等偏差投料量錯誤（未導(dǎo)致不合格或不是導(dǎo)致產(chǎn)品發(fā)生不合格的根本原因）、物料不平衡、中間檢驗(yàn)數(shù)據(jù)丟失導(dǎo)致記錄無法填寫、中間產(chǎn)品不合格、產(chǎn)品標(biāo)簽描述內(nèi)容不全、收率等；微小偏差樣品標(biāo)識丟失、使用前發(fā)現(xiàn)倉庫送了錯誤的物料、生產(chǎn)現(xiàn)場不夠清潔、定點(diǎn)定置（本區(qū)域不該出現(xiàn)的出現(xiàn)了）等。7.其他輔助分類除了根據(jù)偏差對產(chǎn)品質(zhì)量影響程度進(jìn)行分類外，還可以建立其他的輔助分類系統(tǒng)，便于員工對偏差的識別，如：分類號偏差分類示 例01產(chǎn)品污染和交叉污染 例如產(chǎn)品中引入了外來雜質(zhì) 02中間控制缺陷 中控項(xiàng)目檢查超出標(biāo)準(zhǔn)要求 03人員偏差

7、例如調(diào)換崗位時未經(jīng)培訓(xùn)考核即上崗、人員操作不規(guī)范等。04設(shè)備/儀器故障 例如生產(chǎn)中設(shè)備故障停機(jī)；例如儀表超出校準(zhǔn)有效期 05物料偏差 例如使用原輔料、包裝材料時發(fā)現(xiàn)異常情況 06生產(chǎn)工藝偏差 例如工藝參數(shù)超出預(yù)定范圍 分類號偏差分類示 例07生產(chǎn)環(huán)境偏差 例如潔凈區(qū)壓差超出范圍 08物料標(biāo)識偏差例如漏貼標(biāo)簽或貼錯標(biāo)簽或標(biāo)簽實(shí)用數(shù)與領(lǐng)用數(shù)發(fā)生差額 09檢驗(yàn)室偏差 例如標(biāo)準(zhǔn)溶液超出有效期 10計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)偏差 例如基礎(chǔ)數(shù)據(jù)設(shè)置錯誤 11質(zhì)量狀態(tài)管理偏差 例如錯誤的放行動作 12追溯性偏差 例如生產(chǎn)過程中物料追溯有所缺失 13未遵循與質(zhì)量相關(guān)文件規(guī)定 例如違背了某個管理程序 14變更控制偏差 例如更

8、換直接接觸產(chǎn)品的墊片材質(zhì)未走變更程序 15記錄填寫偏差 例如事后修改工藝參數(shù)或時間的。16以上沒有提及的其它偏差 9.偏差調(diào)查的必要性相關(guān)法規(guī)要求：FDA(21 CFR Part211 Section 160&192)：任何未解釋的偏離或是批失敗或是其中某項(xiàng)不能符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需徹底調(diào)查。不管此批是否被放行，調(diào)查需延伸到產(chǎn)品的其它批次或是其它可能有關(guān)的產(chǎn)品。EU(Good Manufacturing Practice chapter 1.3 vi;5.15,5.56):任何顯著的偏離都應(yīng)完整記錄及進(jìn)行調(diào)查；ICH（Q7A chapter 2.16 and 2.50)：任何源于建立規(guī)程有關(guān)的偏差都必

9、須進(jìn)行解釋，還應(yīng)回顧包含所有關(guān)鍵偏差及相關(guān)調(diào)查。解釋：關(guān)鍵偏差必須調(diào)查，所有其他的偏差需要記錄和解釋。所以不符合要求就必須記錄和解釋。如果這個不符合要求的物料是中間產(chǎn)品、原料藥那么當(dāng)然需要調(diào)查。2010版GMP：二百五十條 任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。記錄記錄的準(zhǔn)確程度直接影響偏差調(diào)查的準(zhǔn)確性。報(bào)告任何偏離操作規(guī)程的情況需要報(bào)告和記錄。報(bào)告對象：主管部門/人員和質(zhì)量管理部門

10、。上報(bào)可能對產(chǎn)品有潛在影響需要上報(bào)，潛在影響對象：1.主要指產(chǎn)品質(zhì)量、療效和安全性方面；2.確認(rèn)/驗(yàn)證狀態(tài)；3.注冊批件有關(guān)的。每個員工都可以報(bào)告偏差，QA確定是否需要進(jìn)行偏差調(diào)查；需要上報(bào)的偏差：a.可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、純度或活性（GMP相關(guān)）；b.可能影響注冊文件（注冊相關(guān)）；c.可能影響驗(yàn)證/確認(rèn)裝填；d.違反GMP，如交叉污染、混批、違反SOP；e.可能影響制劑產(chǎn)品放行銷售；f.可能有代表性的違反現(xiàn)行GMP；g.可能影響已放行批次，如放行決定不合理或失效；h.可能對生產(chǎn)工藝有持續(xù)性影響，如設(shè)備故障/異常?？赡艿囊鹪颍翰环洗_定或批準(zhǔn)的工藝；不符合確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；不符合公司SOP或現(xiàn)行

11、GMP；不希望或非預(yù)期的事件發(fā)生等。c.質(zhì)量保證部齊學(xué)良在印刷標(biāo)簽蓋字后根本沒有進(jìn)行復(fù)核或只復(fù)核了數(shù)量或蓋字內(nèi)容，對于標(biāo)簽的其它內(nèi)容根本沒有查看；d.內(nèi)包裝人員在貼內(nèi)標(biāo)簽時，根本沒有檢查所貼標(biāo)簽是否正確，e.外包裝人員在將已完成內(nèi)包裝的DHA油裝入外包裝箱的時候也未對內(nèi)包裝標(biāo)簽進(jìn)行復(fù)核。2.標(biāo)簽管理：a.質(zhì)量保證部QA存放標(biāo)簽不合理，將DHA和ARA標(biāo)簽存放在同一柜子內(nèi)，且對每種產(chǎn)品標(biāo)簽的數(shù)量沒有控制，發(fā)放時未逐一核對標(biāo)簽內(nèi)容；b.經(jīng)調(diào)查本批DHA油采用的標(biāo)簽為印刷標(biāo)簽，查庫存DHA和ARA印刷標(biāo)簽分別都有DHA和ARA產(chǎn)品名稱區(qū)別，但兩種標(biāo)簽除了產(chǎn)品名稱有區(qū)別外，其它顏色、文字內(nèi)容、使用說明

12、等都一樣，如操作人員不注意產(chǎn)品名稱，那么極易導(dǎo)致混淆。c.標(biāo)簽、說明書的設(shè)計(jì)、審批、制作、檢查程序（編號： KWS02ZL0902）、 H車間內(nèi)包裝操作程序（編號： KWS02SC6013）以及 H車間外包裝操作程序（編號： KWS02SC6014）已明確要注意檢查標(biāo)簽內(nèi)容的符合性，但各責(zé)任人員沒有按要求執(zhí)行?？偨Y(jié)：本次標(biāo)簽偏差主要原因有以下三個方面：a.從QA至包裝人員對標(biāo)簽管理意識不到位，未按程序執(zhí)行；b.QA的標(biāo)簽管理存在問題，未分品種管理，也未控制各品種標(biāo)簽的進(jìn)出數(shù)量；c.標(biāo)簽設(shè)計(jì)存在缺陷，除了產(chǎn)品名稱外，其它內(nèi)容、色澤都相同，在發(fā)放、使用過程易造成混淆。糾正和預(yù)防：1.根據(jù)標(biāo)簽管理要

13、求對QA和包裝人員進(jìn)行考核與培訓(xùn)；2.修訂相關(guān)程序文件，建立標(biāo)簽存放、領(lǐng)用、審核及使用檢查記錄，明確規(guī)定不同品種標(biāo)簽應(yīng)單獨(dú)存放并標(biāo)識清楚，同時對標(biāo)簽的數(shù)量進(jìn)行控制，明確領(lǐng)用人、復(fù)核人、使用人的檢查內(nèi)容，并填寫領(lǐng)用、檢查記錄；3.重新設(shè)計(jì)標(biāo)簽?zāi)０?，不同品種標(biāo)簽顏色做明顯區(qū)分。此外：2013年10月21日美泰科技公司投訴61130901批DHA油：發(fā)現(xiàn)兩桶DHA油外紙箱貼的是ARA標(biāo)簽，但打印的是DHA油批號，內(nèi)桶也是粘貼ARA標(biāo)簽打印DHA批號，還是用舊版顏色和內(nèi)容相似的標(biāo)簽。 2013年11月20日， 72-131003批ARA油：2kg，規(guī)格1kg/瓶*2瓶/箱，倉庫發(fā)現(xiàn)箱子內(nèi)有1瓶DHA和

14、1瓶ARA，經(jīng)查該批ARA包裝同時還包裝了2kgDHA藻油，且規(guī)格也為1kg/瓶*2瓶/箱，最后確定DHA油箱子內(nèi)也是1瓶DHA和1瓶ARA，即兩瓶互換根本原因：不做清場?？偨Y(jié)：本次偏差產(chǎn)生主要有下幾個原因：1.補(bǔ)糖水流量超過上限不顯示流量，讓人誤以為沒有流量；2.消毒工交接值班室的時候，沒有建立任何交接記錄，每次消毒不只一個罐，口頭交接的話，值班室人員也不可能都記住；3.可能是人員安排問題，當(dāng)事人去吃飯無人在監(jiān)督。4.可能是當(dāng)事人對系統(tǒng)不是很熟悉，不了解流量超標(biāo)不顯示的情況；5.當(dāng)事人檢查不到位；6.當(dāng)事人去吃飯的時候，當(dāng)時在崗的值班員沒有檢查補(bǔ)糖水閥門或可能也不知道流量超標(biāo)不顯示的情況。糾

15、正和預(yù)防：1.按照發(fā)酵配比，根據(jù)補(bǔ)多了的糖水量，按比例添加其它原輔料，便于發(fā)酵正常生產(chǎn)；2.重新設(shè)置補(bǔ)糖水流量上限，增加報(bào)警系統(tǒng)，流量達(dá)到上限提示；3.建立消毒交接記錄，在記錄中明確消毒后需要調(diào)整的內(nèi)容；（實(shí)際：建立確認(rèn)記錄，由值班人員對管道消前、消后進(jìn)行檢查確認(rèn)）；4.消毒工消完毒后將補(bǔ)糖水閥門調(diào)整為一半的開度；5.中午吃飯應(yīng)當(dāng)至少安排1人留守，輪換吃飯；6.根據(jù)檢查制度和計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)設(shè)置對值班崗位所有人員進(jìn)行培訓(xùn)。本偏差最核心的糾正和預(yù)防措施：1.處理糖水超標(biāo)的發(fā)酵液；2.補(bǔ)糖水流量上限報(bào)警或提示；3.重新設(shè)置計(jì)算機(jī)系統(tǒng)后對值班室人員進(jìn)行培訓(xùn)。案例3（避免或減少偏差發(fā)生次數(shù)的有效方式整改

16、是否合理）某企業(yè)進(jìn)行GMP檢查時發(fā)現(xiàn)：（1）20140401批原料A第一次入廠的IR（紅外）圖譜對該批原料第二次和第三次的來料進(jìn)行放行；（2）20140401批成品已經(jīng)被放行，查該批成品檢驗(yàn)記錄發(fā)現(xiàn)沒有IR（紅外）圖譜，而該產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有要求要進(jìn)行IR鑒別；（3）查看20140401批成品的HPLC（液相）打印圖譜，發(fā)現(xiàn)與其有關(guān)的電子原始數(shù)據(jù)已被實(shí)驗(yàn)室人員修改。企業(yè)提供整改措施：a.要求對原料A每次入廠都進(jìn)行IR鑒別檢查；b.補(bǔ)齊20140401批成品IR圖譜，同時檢查其它已放行檢驗(yàn)記錄是否都有IR圖譜，采購一臺電腦用于儲存IR原始圖譜，便于后續(xù)的核對檢查，并將負(fù)責(zé)20140401批放行的QA

17、調(diào)整到別的崗位；c.已請HPLC廠家人員重新設(shè)置了HPLC圖譜打印要求，修改圖譜有增加相應(yīng)的電子簽名，確保修改圖譜有記錄。企業(yè)的整改是否合理，為什么？整改措施不合理的原因：對偏差及產(chǎn)生原因的認(rèn)識不到位1.程序問題a.原料入廠檢驗(yàn)程序就不規(guī)范，明確原料每次入廠都要檢驗(yàn)，即使同一批次原料粉多次入廠，也要每次檢測；b.原輔料放行程序不規(guī)范，沒有明確檢查的內(nèi)容；c.成品檢測程序可能不規(guī)范，可能沒有要求每批成品按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)做IR鑒別/全項(xiàng)檢測；d.成品放行程序不規(guī)范，沒有明確檢查的內(nèi)容；2.人員意識與管理問題a.放行、檢驗(yàn)、原始數(shù)據(jù)、圖譜等各種記錄復(fù)核存在問題；b.質(zhì)量受權(quán)人、QA不清楚成品和物料放行的

18、要求；c.質(zhì)量部門對原料、成品放行檢查不到位；d.QA也不清楚GMP對于原料入廠檢查的要求；e.培訓(xùn)不到位；f. 通過整改可發(fā)現(xiàn)質(zhì)量部門對軟件驗(yàn)證認(rèn)識不到位；正確的整改措施：a.完善原料入廠檢驗(yàn)程序，明確入廠原料的檢驗(yàn)要求；b.完善成品檢測程序，明確要求每批成品按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行全項(xiàng)檢測；c.根據(jù)GMP要求完善原輔料、成品放行程序，明確放行需要檢查的內(nèi)容和職責(zé)；d.完善記錄、圖譜管理程序，明確記錄復(fù)核要求，特別是涉及原輔料、成品放行及生產(chǎn)關(guān)鍵操作的復(fù)核要求，同時明確電子原始數(shù)據(jù)修改權(quán)限及電子簽名要求（明確電子數(shù)據(jù)備份要求，此條不寫也行，但可能導(dǎo)致繼續(xù)整改）。e.根據(jù)GMP對原輔料、成品放行和

19、檢測要求、修訂后的原料和成品放行程序以及修訂后的原輔料入廠檢驗(yàn)、成品檢驗(yàn)程序以及修訂的記錄管理程序?qū)|(zhì)量受權(quán)人、QA、檢驗(yàn)員及涉及的相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)；f.重新設(shè)置HPLC電子數(shù)據(jù)，對涉及HPLC系統(tǒng)操作的每個檢驗(yàn)員設(shè)置權(quán)限及對應(yīng)的電子簽名；g.對重新設(shè)置的HPLC系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證合格后投入使用。案例4：我公司2013年QC1308034批二次濃縮物因配制的洗脫劑不合格導(dǎo)致UP3不合格，偏差記錄中顯示所采取的整改措施：a.根據(jù)洗脫劑配制程序?qū)Σ僮魅藛T進(jìn)行培訓(xùn)；b.二次濃縮物進(jìn)行返工處理；最關(guān)鍵的：配制洗脫劑后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢測反而沒有執(zhí)行。員工只是按照不同回收溶劑的各自檢測結(jié)果進(jìn)行配制，而這種溶劑在回收過程中本身在不停進(jìn)行混批。11.調(diào)查調(diào)查對象：人員、物料/成分、設(shè)備、工藝、環(huán)境、檢測注：a.并非每次偏差都要覆蓋人、機(jī)、料、法、環(huán)幾個環(huán)節(jié)，一般偏差發(fā)生后，考慮從最可能導(dǎo)致問題產(chǎn)生的方面開展，一般：90%以上有人員疏忽/操作不規(guī)范的因素；80%以上發(fā)生偏差的系統(tǒng)存在漏洞；70%以上與發(fā)生偏差相關(guān)的人員、管理系統(tǒng)存在漏洞；99%能查出可能導(dǎo)致偏差發(fā)生的原因（1%就是沒有建立偏差系統(tǒng)或雖建立等于沒有建立或根本沒有調(diào)查）。b.不能過度使用“人員錯誤”或“人員培訓(xùn)”作為失敗的理由，一般工藝和設(shè)備都是被設(shè)定在固定的模式，操作人員不會刻意去