ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則解析課件

1、ICH藥物穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則 2011-1-261ICH藥物穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則11. 新原料藥和制劑的穩(wěn)定性2. 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)3. 新劑型的穩(wěn)定性試驗(yàn)4. 新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的括弧和矩陣設(shè)計(jì)5. 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)6. 氣候帶、注冊(cè)用穩(wěn)定性數(shù)據(jù)21. 新原料藥和制劑的穩(wěn)定性21. 新原料藥和制劑的穩(wěn)定性1.1. 目的 提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素（溫度、濕度和光）影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間變化的情況，由此建立原料藥的再試驗(yàn)日期或制劑的貨架壽命期以及推薦的儲(chǔ)藏條件。31. 新原料藥和制劑的穩(wěn)定性1.1. 目的31.2. 原料藥1.2.1. 強(qiáng)力破壞試驗(yàn)：僅需對(duì)一批樣品進(jìn)行破壞，主

2、要確定可能的降解產(chǎn)物。試驗(yàn)內(nèi)容取決于原料藥的性質(zhì)及其包含的制劑類型：（1）溫度（高于加速試驗(yàn)溫度10，如50 、60 等 ）（2）濕度（如RH75%或更大 ）（3）氧化（4）光解（5）對(duì)原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，在一較寬pH值范圍內(nèi)對(duì)水解的敏感程度進(jìn)行試驗(yàn)。41.2. 原料藥41.2.2. 正式穩(wěn)定性試驗(yàn)（1）批的選擇批次：至少三批合成路線和生產(chǎn)工藝：和上市產(chǎn)品必須完全一樣質(zhì)量（2）包裝容器：模擬上市包裝。（3）規(guī)范（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）項(xiàng)目：在貯藏過程中容易發(fā)生變化，可能影響到安全性、有效性分析方法：必須經(jīng)過認(rèn)證認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（限度） ：限度制訂需有充分依據(jù)51.2.2. 正式穩(wěn)定性試驗(yàn)5（4）試驗(yàn)頻率長(zhǎng)

3、期試驗(yàn)：第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，以后每年一次，一直做到再試驗(yàn)期。加速試驗(yàn)：檢測(cè)時(shí)間為0、3、6月（如發(fā)生顯著變化，進(jìn)行中間試驗(yàn)）（5）試驗(yàn)放置條件A 、一般試驗(yàn)放置時(shí)間名稱放置條件申報(bào)時(shí)要求最短時(shí)間長(zhǎng)期試驗(yàn)25 2/RH60% 10%或30 2/RH65% 5%12個(gè)月中間試驗(yàn)30 2/RH65% 5%6個(gè)月加速試驗(yàn)40 2/RH75% 5%6個(gè)月6（4）試驗(yàn)頻率名稱放置條件申報(bào)時(shí)要求最短時(shí)間長(zhǎng)期試驗(yàn)25B、預(yù)期冷藏的原料藥C、預(yù)期冷凍的原料藥名稱放置條件申報(bào)時(shí)要求最短時(shí)間長(zhǎng)期試驗(yàn)5 2 12個(gè)月加速試驗(yàn)25 2/RH60% 5%6個(gè)月名稱放置條件申報(bào)時(shí)要求最短時(shí)間長(zhǎng)期試驗(yàn)-2

4、0512個(gè)月7B、預(yù)期冷藏的原料藥名稱放置條件申報(bào)時(shí)要求最短時(shí)間長(zhǎng)期試驗(yàn)51.3. 制劑1.3.1. 總則 正式穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮：原料藥的性質(zhì)和原料藥的穩(wěn)定性研究結(jié)果，臨床處方研究的結(jié)果（應(yīng)說明：儲(chǔ)存中可能發(fā)生的變化、正式穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目選擇的理由）。1.3.2. 光穩(wěn)定性試驗(yàn) 可采用一批批樣品試驗(yàn)。81.3. 制劑81.3.3. 制劑正式穩(wěn)定性試驗(yàn)（1）批的選擇：與上市相同的處方、工藝、質(zhì)量、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)和包裝的三批樣品（最好來(lái)自于三批不同原料制備樣品）。（2）包裝容器：上市包裝（包括次包裝和容器上的標(biāo)簽）。（3）規(guī)范：試驗(yàn)項(xiàng)目、分析方法、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（放行標(biāo)準(zhǔn)、貨架壽命期標(biāo)準(zhǔn)）。（4）試驗(yàn)頻率長(zhǎng)

5、期試驗(yàn)：第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，以后每年一次，一直做到貨架壽命期。加速試驗(yàn)：檢測(cè)時(shí)間為0、3、6月（必要時(shí)增加樣本數(shù)或時(shí)間點(diǎn)）中間試驗(yàn)91.3.3. 制劑正式穩(wěn)定性試驗(yàn)9（5）試驗(yàn)放置：考察熱穩(wěn)定性、對(duì)濕度敏感性、溶劑損失、復(fù)溶或稀釋后使用的制劑。 一般制劑、需冷藏或冷凍制劑穩(wěn)定性考察放置條件同原料藥。 包裝在半滲透容器中的制劑的放置條件：名稱放置條件申報(bào)時(shí)要求最短時(shí)間長(zhǎng)期試驗(yàn)25 2/RH40% 5%或30 2/RH35% 5%12個(gè)月中間試驗(yàn)30 2/RH65% 5%6個(gè)月加速試驗(yàn)40 2 不超過RH25%6個(gè)月10（5）試驗(yàn)放置：考察熱穩(wěn)定性、對(duì)濕度敏感性、溶劑損失、復(fù)溶

6、或1.3.4. 穩(wěn)定性考察中的明顯變化某批樣品的含量比初始測(cè)定值低5%或效價(jià)不合格；任何降解產(chǎn)物超過了它的規(guī)定限度；超出pH值限度；溶出度不符合規(guī)定；外觀或物理性質(zhì)，如：色澤、相分離、重懸浮性、每掀動(dòng)一次的釋放劑量、粘結(jié)和硬度等不符合規(guī)定。111.3.4. 穩(wěn)定性考察中的明顯變化112. 新原料藥和新制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)2.1. 通則（1）光穩(wěn)定性試驗(yàn)內(nèi)容對(duì)原料藥試驗(yàn)對(duì)制劑進(jìn)行試驗(yàn)（2）光源光源1：任何可產(chǎn)生相似于D65/DID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源光源2：同時(shí)暴露在日光燈和近紫外燈下 (光譜范圍320400nm，最大發(fā)射能量350370nm)（3）對(duì)總照度的要求：照光不低于1.2106Lux.hr

7、，近紫外能量不低于200w. hr/m2122. 新原料藥和新制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)2.1. 通則122.2. 原料藥（1）強(qiáng)制降解試驗(yàn) 使用各種暴露條件，為“確認(rèn)試驗(yàn)”的試驗(yàn)方法提供信息目的：對(duì)藥物總光敏性進(jìn)行研究對(duì)象：藥物/它的簡(jiǎn)單溶液（混懸液）批次：明顯光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定1批、不明確加2批。（2）確認(rèn)試驗(yàn) 提供生產(chǎn)和制劑處方中所必要的預(yù)防措施（是否需要避光）（3）樣品的放置樣品的物理性質(zhì)（升華、蒸發(fā)、熔融）小心存放，必要時(shí)冷藏和（或）密閉；與包裝材料的相互反應(yīng)132.2. 原料藥13（4）樣品分析 考察內(nèi)容：物理性質(zhì)（外觀、溶液的顏色或澄清度），含量和降解物的變化；方法的認(rèn)證：可以檢測(cè)出光降解

8、物；取樣的均一性：遮光對(duì)照品同時(shí)測(cè)定；結(jié)果判斷：強(qiáng)制降解建立方法，確認(rèn)研究確定預(yù)防措施。14（4）樣品分析 142.3. 制劑（1）系列試驗(yàn)除去內(nèi)包裝，完全暴露（祼片或裸膠囊）除去外包裝，以直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)用上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)（2）批次 明顯光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定1批、不明確加2批。（3）試驗(yàn)程度已證明內(nèi)包裝完全避光，只需做制劑暴露試驗(yàn)使用中暴露時(shí)間長(zhǎng)的制劑（輸液、外用制劑）應(yīng)做試驗(yàn)證明其使用時(shí)光穩(wěn)定性152.3. 制劑15（4）試驗(yàn)程度考慮樣品的物理性質(zhì)（升華、蒸發(fā)、融化）考慮樣品與包裝材料可能的反應(yīng)保證受最大面積的光照（分散成單層）保證得到均勻的光照（大包分小包）（5）樣品的分析檢查所有物理性質(zhì)（

9、外觀、溶液的顏色、澄清度、固體制劑溶出度/崩解度）及含量、降解產(chǎn)物取樣的均一性：遮光對(duì)照品同時(shí)測(cè)定（6）結(jié)果的判斷根據(jù)變化程度：采用標(biāo)簽（標(biāo)明儲(chǔ)藏條件），采用特殊包裝（以保證在貨架內(nèi)質(zhì)量合格）16（4）試驗(yàn)程度163. 新劑型穩(wěn)定性試驗(yàn)3.1. 新劑型的定義與有關(guān)當(dāng)局已批準(zhǔn)的藥品具有相同的有效成份而劑型不同的藥品。不同給藥途徑 口服非腸道給藥新的功能/系統(tǒng) 立即釋放修飾釋放相同給藥途徑而劑型不同 膠囊片劑，溶液劑混懸劑3.2. 穩(wěn)定性考慮原則遵循穩(wěn)定性試驗(yàn)總指導(dǎo)原則經(jīng)申請(qǐng)，可減少申報(bào)數(shù)據(jù)173. 新劑型穩(wěn)定性試驗(yàn)3.1. 新劑型的定義174. 新藥原料和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的括號(hào)設(shè)計(jì)法和矩陣設(shè)計(jì)法4

10、.1. 完全設(shè)計(jì)方案和簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)方案完全設(shè)計(jì)方案就是在所有時(shí)間點(diǎn)對(duì)樣品的全部設(shè)計(jì)因子的每個(gè)組合都進(jìn)行試驗(yàn)；簡(jiǎn)化的設(shè)計(jì)方案則是在所有的時(shí)間點(diǎn)并非對(duì)樣品的每個(gè)因子組合都進(jìn)行試驗(yàn)（少量代全體）；簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)可應(yīng)用于絕大多數(shù)藥物制劑的穩(wěn)定性研究；括號(hào)法與矩陣法是基于不同原理的簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)法；對(duì)藥物原料而言，矩陣法有一定的局限性，而括號(hào)法通常不適用。184. 新藥原料和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的括號(hào)設(shè)計(jì)法和矩陣設(shè)計(jì)法4.4.2. 括號(hào)設(shè)計(jì)法（1）括號(hào)法是一種穩(wěn)定性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案，它僅對(duì)某些設(shè)計(jì)因子的極端狀態(tài)樣品，按照完全設(shè)計(jì)方案，在所有時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)；這種方案假設(shè)任何中間樣品的穩(wěn)定性可以被極端樣品穩(wěn)定性所代表。（2）括號(hào)法

11、的設(shè)計(jì)因子是一些變量（如規(guī)格、包裝尺寸、容器尺寸、填充量等）， 是穩(wěn)定性研究中需要進(jìn)行評(píng)估的，對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性有影響的一些變量。194.2. 括號(hào)設(shè)計(jì)法19（3）括號(hào)法設(shè)計(jì)實(shí)例規(guī)格50mg75mg100mg批次B1B2B3B4B5B6B7B8B950mLTTTTTT100mL500mLTTTTTT20（3）括號(hào)法設(shè)計(jì)實(shí)例規(guī)格50mg75mg100mg批次B1B4.3. 矩陣設(shè)計(jì)法（1）矩陣法是在指定的某些時(shí)間點(diǎn)對(duì)所有樣品的全部因子組合的某些選定子集進(jìn)行試驗(yàn)。在后續(xù)的時(shí)間點(diǎn)，對(duì)樣品的全部因子組合的另一個(gè)子集進(jìn)行試驗(yàn)。該設(shè)計(jì)方案假設(shè)在所給時(shí)間點(diǎn)上受試樣品每個(gè)子集的穩(wěn)定性代表著所有樣品的穩(wěn)定性。（2）可

12、應(yīng)用矩陣設(shè)計(jì)法的對(duì)象：處方相同或非常相似的一系列規(guī)格的樣品；使用相同的工藝和設(shè)備的批次；同種容器密閉系統(tǒng)中的不同容器尺寸和填充量。（3）需經(jīng)過驗(yàn)證才能應(yīng)用矩陣設(shè)計(jì)法的對(duì)象：藥物原料和賦型劑比例有變化的或使用了不同賦型劑的不同規(guī)格；不同的容器密閉系統(tǒng)。214.3. 矩陣設(shè)計(jì)法21（4）矩陣法設(shè)計(jì)實(shí)例實(shí)例一：二分之一簡(jiǎn)化法時(shí)間點(diǎn)(月)0369121824365mg批次1TTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTT10mg批次1TTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTT22（4）矩陣法設(shè)計(jì)實(shí)例時(shí)間點(diǎn)(月)0369121824365m實(shí)例二：三分之一簡(jiǎn)化法時(shí)間點(diǎn)(月)0369121824365mg

13、批次1TTTTTT批次2TTTTTTT批次3TTTTTT10mg批次1TTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTTT23實(shí)例二：三分之一簡(jiǎn)化法時(shí)間點(diǎn)(月)0369121824365實(shí)例三：3個(gè)規(guī)格3種容器尺寸的對(duì)時(shí)間點(diǎn)和因子的矩陣設(shè)計(jì)規(guī)格1mg/ml2mg/ml5mg/ml容器(ml)501005005010050050100500批次1T1T2T2T1T1T2批次2T3T1T3T1T1T3批次3T3T1T2T2T3T2T3時(shí)間點(diǎn)(月)036912182436T1TTTTTTTT2TTTTTTT3TTTT24實(shí)例三：3個(gè)規(guī)格3種容器尺寸的對(duì)時(shí)間點(diǎn)和因子的矩陣設(shè)計(jì)規(guī)格15. 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)5

14、.1. 通則穩(wěn)定性研究的目的：根據(jù)至少三批樣品的試驗(yàn)建立所有批次的再試驗(yàn)期或貨架期及標(biāo)簽上的貯存條件；制劑出廠應(yīng)盡可能含量為標(biāo)示量的100%；應(yīng)對(duì)所有穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估（物理、化學(xué)、微生物以及制劑特性項(xiàng)目，如溶出度、分散性等）并評(píng)估質(zhì)量平衡（破壞質(zhì)量平衡的因素、分析方法的專屬性）；每個(gè)項(xiàng)目分別評(píng)估，再作全面評(píng)估；符合0級(jí)動(dòng)力學(xué)（含量、降解物、防腐劑含量）可用統(tǒng)計(jì)分析（線性回歸、合并性試驗(yàn)）從正式穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)確定關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目。255. 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)5.1. 通則255.2. 外推法根據(jù)一套已知數(shù)據(jù)來(lái)推斷未來(lái)數(shù)據(jù)的方法。申請(qǐng)超過長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時(shí)間外的再試驗(yàn)期和貨架壽命（在加速試驗(yàn)

15、條件下無(wú)明顯變化下）、應(yīng)保證將來(lái)每一批在外推的效期內(nèi)符合規(guī)定。265.2. 外推法265.3. 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)（1）在加速條件下無(wú)明顯變化長(zhǎng)期和加速試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示無(wú)變化或無(wú)變異性時(shí)不進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可用外推法延長(zhǎng)有效期（不超過數(shù)據(jù)覆蓋范圍外12個(gè)月）（2）長(zhǎng)期和加速試驗(yàn)有較小變化需進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析 差異發(fā)生在批次、幾個(gè)因素組合之間：采用最短效期；差異發(fā)生在一個(gè)特定因素（如規(guī)格）：采用針對(duì)性的不同的貨架壽命。（3）在加速條件下產(chǎn)生明顯變化根據(jù)中間條件和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。中間條件無(wú)明顯變化可用外推法延長(zhǎng)有效期（不超過數(shù)據(jù)覆蓋范圍外6個(gè)月），若發(fā)生明顯變化則不可用外推法。275.3. 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

16、評(píng)價(jià)275.4. 數(shù)據(jù)分析（1）一般統(tǒng)計(jì)方法回歸分析：可量化的項(xiàng)目參數(shù)（變量）效期：某一個(gè)變量（含量、降解產(chǎn)物）平均值95%置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（限度）相交的時(shí)間點(diǎn)。（2）單因素、完全設(shè)計(jì)研究數(shù)據(jù)分析 兩種統(tǒng)計(jì)方法：一是求出每一批的效期；另一是合并試驗(yàn)（合并數(shù)據(jù)，再求效期）285.4. 數(shù)據(jù)分析28（3）批的合并試驗(yàn)協(xié)方差分析：以顯著水平為0.25，確定不同批號(hào)的回歸線是否有一個(gè)共同的斜率和一個(gè)共同的截距。不同批號(hào)間斜率有顯著性差異，不能進(jìn)行合并，選最短的效期；斜率沒有顯著性差異，截距有顯著性差異用共同斜率，各自截距分別求出效期，選最短的效期；斜率、截距均無(wú)顯著性差異：先合并數(shù)據(jù)，求出一個(gè)共同的效期。29（3）批的合并試驗(yàn)296.氣候帶、注冊(cè)用穩(wěn)定性數(shù)據(jù)6.1. 一般原料藥與制劑放置條件名稱放置條件申報(bào)時(shí)要求最短時(shí)間長(zhǎng)期試驗(yàn)30 2/RH65% 5%12個(gè)月加速試驗(yàn)40 2 /RH75% 5%6個(gè)月306.氣候帶、注冊(cè)用穩(wěn)定性數(shù)據(jù)