乳果糖和腸道內環(huán)境

1、關于乳果糖與腸道內環(huán)境第1頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四提 綱腸道微生態(tài)及其功能乳果糖及腸道微生態(tài)乳果糖對消化系疾病的治療作用第2頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四絨毛隱窩Dendritic cell Peyers plaque Paneth cellsBTM腸道功能1. 輸入:探測 & 取樣2. 處理: 分泌和運動信號傳遞（體液和神經(jīng)通路，細胞-對-細胞的“交流”）3. 結局:吸收營養(yǎng)物質局部和系統(tǒng)的免疫第3頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四腸道微生物區(qū)微生物群聚集在腸道粘膜表面和腸腔腸道細菌包括永久定殖在腸道的自然

2、菌群，和各種不同的暫時性穿過腸道的細菌自然菌群主要在出生時和生命的第一年內獲得，而暫時性細菌可持續(xù)從外界環(huán)境中攝入獲得Falk et al, Microbiol Mol Biol Rev 1998第4頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四腸道微生物區(qū)的主要功能代謝機能:發(fā)酵不能消化的食物殘渣和內源性粘液； 獲得能量，產(chǎn)生維生素 K，吸收離子防御機能: 抵抗致病原的侵襲（屏障效應）營養(yǎng)機能: 控制上皮細胞的增生和分化；免疫系統(tǒng)的發(fā)育和內穩(wěn)態(tài)Guarner & Malagelada, Lancet 2003第5頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四腸道正常菌

3、群的分布腸道表面生物層深層：雙歧桿菌、厭氧乳桿菌中層：類桿菌、消化鏈球菌表層：大腸桿菌、腸球菌胃腸道菌量上端空腸往下腸菌逐漸增多，末端回腸接近大腸結腸內每克大便含1011個厭氧菌，占干重1/3雙歧桿菌最多，其次為類桿菌、大腸桿菌、腸球菌等第6頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四腸道菌群與人體的關系共生性菌群指專性厭氧菌，對宿主有益而無害主要為類桿菌、優(yōu)桿菌、消化球菌和雙歧桿菌等致病性菌群對宿主有害無益，具有致病作用中間性菌群介于共生性與致病性之間，有明顯的生理作用，亦有潛在的致病作用 第7頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四腸道正常菌群的功能抗胃腸道

4、炎癥營養(yǎng)吸收功能穩(wěn)定血脂改善乳糖耐受抗腫瘤影響參與胃腸道免疫 第8頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四微生物區(qū)作為一個代謝器官遠端結腸低底物可利用性蛋白質水解中性 pH緩慢的細菌生長近端結腸高濃度的底物糖水解酸性 pH (5 6)快速的細菌生長第9頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四粘膜腸腔微生物區(qū)作為免疫系統(tǒng)第10頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四小腸表面積: 200 m2具有80% 的免疫功能400余種的細菌種類1014 總細菌量 (1/2 kg)200 m2第11頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四

5、M 細胞PRRs抗原MHCIITCRCD4協(xié)同刺激分子腸腔粘膜樹突狀細胞原生態(tài)的淋巴細胞抗原呈示細胞第12頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四TregTh1Th2抵抗致病原:炎癥組織損害 功能喪失耐受與共生物的共存:維護保持組織結構 & 功能第13頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四人類腸道菌群的組成Salminen et al, Br J Nutr 1998 乳酸桿菌 葡萄球菌 硫酸鹽還原劑 & 梭桿菌 韋榮球菌 真細菌屬 擬桿菌 腸桿菌 梭狀芽胞桿菌 消化鏈球菌 & 瘤胃球菌 雙歧桿菌 有害的致病效應健康促進效應可導致: 細菌易位 腐敗 毒素的產(chǎn)

6、生 致癌原的產(chǎn)生可導致: 低產(chǎn)氣 短鏈脂肪酸 免疫刺激 抗腫瘤活性1011 cfu/g 104 cfu/g 第14頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四乳酸桿菌和雙歧桿菌是安全的 與乳酸桿菌有關的感染情況，僅見于很少的文獻報道，其大多數(shù)是口腔共生的乳酸桿菌 迄今未見有雙歧桿菌導致人類疾病的報道Borriello et al, Safety of probiotics that contain lactobacilli or bifidobacteria. Clin Infect Dis 2003第15頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四與腸道菌群功能失

7、調有關的病理狀態(tài) 感染性腹瀉，抗生素相關性腹瀉 功能性疾患：便秘，IBS ？ 細菌易位： 憩室炎，敗血癥，休克，多系統(tǒng)器官衰竭 肝性腦病 炎癥性腸病 結腸癌 其他疾患：特異性變態(tài)反應，自身免疫性疾??？第16頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四胃腸道微生態(tài)失調胃腸道在外環(huán)境的影響下，菌與菌、菌與宿主的關系由生理性組合轉為病理性組合的異常狀態(tài) 第17頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四菌群失調癥菌群比例失調需氧菌與厭氧菌：需氧菌增多耐藥菌與敏感菌：耐藥菌多，發(fā)生院內感染原籍菌與外籍菌：外籍菌多，嚴重失調，二重感染菌群數(shù)量失調I度：暫時性，去除原因恢復，如

8、短暫服抗生素II度：慢性，難自然恢復，如慢性痢疾、IBS、III度：菌群交替、二重感染，外籍菌占優(yōu)勢，嚴重定位轉移：菌群寄生部位失調大腸桿菌膽道感染、外層菌取代內層菌而致腸炎第18頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四菌群失調癥的病因宿主患病急、慢性疾病：慢性肝病、胃腸炎癥、 胃酸缺乏癥、消化道癌癥、胃腸手術等菌群變化：雙歧桿菌、乳桿菌減少，類桿菌、梭菌、大腸桿菌、腸球菌、變形桿菌增多醫(yī)療措施廣譜抗生素：敏感菌減少，耐藥菌增多外科手術：胃腸切除術、盲袢綜合征免疫抑制：激素、免疫抑制劑、放射治療環(huán)境改變水土不服：調防、支邊、勘探、旅游第19頁，共59頁，2022年，5月20日

9、，20點36分，星期四感染性疾病和免疫性疾患的發(fā)病率趨勢呈相反關系Bach JF, N Eng J Med 2002第20頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四微生態(tài)制劑益生菌（probiotics）益生元（prebiotics）合生元（synbiotics）第21頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四益生菌有益的生理作用來源于人類應用安全在酸和膽汁中穩(wěn)定能粘附于腸粘膜，并可定植能產(chǎn)生抗微生物的物質通過現(xiàn)代加工能存活 第22頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四常用的益生菌乳酸菌乳酸桿菌雙歧桿菌腸球菌第23頁，共59頁，2022年，5

10、月20日，20點36分，星期四益生元是一類非消化性物質，可被腸道正常細菌所利用，能選擇性地刺激結腸內有益細菌的生長，改善腸道功能果糖、乳果糖、異麥牙糖、低聚糖類Gibson & Roberfroid, J Nutr 1995第24頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四合生元益生菌和益生元的混合物第25頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四乳果糖第26頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四第27頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四preBIOTICS(FOOD)ONLY FEEDS(BENEFICIAL FLORA

11、)proBIOTICS乳果糖雙歧桿菌糖分解菌第28頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四 乳清（乳糖）乳果糖乳酪 天然來源 合成過程生理作用杜 密 克牛 奶杜密克 ：來源第29頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四1、小腸中不存在分解乳果糖的酶，因此杜密克可完整到達大腸2、杜密克被腸道細菌分解為乳酸和醋酸等，使腸道pH值降低。3、杜密克通過增加腸道滲透壓而軟化大便、降低腸道pH值從而加快腸蠕動，故具有自然導瀉作用。滲透壓增加4倍pH 7.0pH4.8 杜密克杜密克 ：作用過程第30頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四乳果糖可以促進雙

12、歧桿菌和乳酸桿菌的增殖（糖分解菌），減少梭狀芽孢桿菌和擬桿菌的數(shù)量（蛋白分解菌）乳果糖對腸道微生態(tài)的作用Ballongue et al, Scand J Gastroenterol 1997Murawaki et al, Hepatol Res 2000Bouhnik et al, Aliment Pharmacol Ther 2004第31頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四乳果糖對腸道微生態(tài)的作用 增加糞便中的雙歧桿菌(1,2,3)，和乳酸桿菌(1) 降低擬桿菌、梭狀芽胞桿菌和腸桿菌的數(shù)量 (1,2). 增加短鏈脂肪酸SCFA (1,3) 減少糞便中促致癌酶類的活性

13、(1,3).Ballongue et al, Scand J Gastroenterol 1997Murawaki et al, Hepatol Res 2000Bouhnik et al, Aliment Pharmacol Ther 2004第32頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四乳果糖對胃腸道的益處代謝機能鈣吸收 (Van den Heuvel et al, J Bone Miner Res 1999)治療便秘 (Schumann, Eur J Clin Nutr 2004)治療肝性腦病 (Blei, Am J Gastroenterol 2001)在體重過超重者

14、中，調節(jié)脂肪代謝 (Ferchaud-Rochier, Am J Physiol 2005)保護機能 GI 感染 (Schumann, Eur J Clin Nutr 2004)憩室炎 (Smits, Brit J Clin Practice, 1990)由于細菌易位導致的系統(tǒng)性感染 (Bengmark, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003)營養(yǎng)機能 特異性變態(tài)反應 (preliminary study by Isolauris group)炎癥性腸病 (Madsen et al, Gastroenterology 1999)結腸癌 (Rowland

15、et al, Nutr Cancer 1996)第33頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四乳果糖對腸道微生態(tài)的作用 增加短鏈脂肪酸SCFA (1,2)短鏈脂肪酸SCFA可以調節(jié)結腸蠕動，增加腸道營養(yǎng)物質（3） 減少糞便中促致癌酶類的活性 (1,2)Ballongue et al, Scand J Gastroenterol 1997Bouhnik et al, Aliment Pharmacol Ther 2004Cherbut C, Ferre JP, Corpet DE, Ruchebusch Y, Delort-Laval J. Alterations of int

16、estinal microflora by antibiotics. Effects on fecal excretion, transit time, and colonic motility in rats. Dig Dis Sci 1991; 36:1729-34第34頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四乳果糖治療便秘：滲透壓效應 vs 益生元效應？Holtug et al, Scand J Gastroenterol 1992第35頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四乳果糖治療便秘:滲透壓效應 vs 益生元效應Florent et al, J

17、 Clin Invest 19858 subjects 40 g lactulose/day第36頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四乳果糖治療便秘：增加了短鏈脂肪酸SCFA的產(chǎn)量 Florent et al, J Clin Invest 1985Day 8Day 1第37頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四乳果糖治療便秘:減少腸道產(chǎn)氣Florent et al, J Clin Invest 1985Day 1 (white columns)Day 8 (hatched columns)第38頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四

18、P=0.001P=0.018杜密克改善排便頻率和糞便性狀明顯優(yōu)于纖維素1P=0.017*每周平均排便次數(shù)前瞻性、隨機、交叉試驗，39例慢性便秘患者隨機接受纖維素或杜密克治療4周*糞便性狀：0分無排便5分糞便松散；*患者改善評分：0分根本無效-10分最佳1 Quah HM, et al. Prospective randomized crossover trial comparing fibre with lactulose in the treatment of idiopathic chronic constipation. Tech Coloproctol. 2006;10:111-4.前

19、瞻性、隨機、交叉試驗：杜密克組：10ml b.i.d.,酌情增減，最大劑量30ml b.i.d.纖維素(Fybogel)組：3.5g q.d., 酌情增減，最大劑量7g q.d.第39頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四相比纖維素，患者更傾向于選用杜密克治療 1杜密克的不良反應發(fā)生率與纖維素相似，均具有良好的耐受性“相當一部分慢性便秘患者采用纖維素治療無效滲透性瀉劑如乳果糖應當考慮作為初始治療方案。研究顯示乳果糖的療效優(yōu)于纖維素?！?1 Quah HM, et al. Prospective randomized crossover trial comparing fib

20、re with lactulose in the treatment of idiopathic chronic constipation. Tech Coloproctol. 2006;10:111-4.第40頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四P=0.001乳果糖組vs安慰劑組聚乙二醇組vs安慰劑組P=0.001杜密克組vs聚乙二醇組杜密克改善排便起效時間略快于聚乙二醇且能顯著縮短住院時間起效時間（小時）Laxation of critically ill patients with lactulose or polyethylene glycol: a two-ce

21、nter randomized, double-blind, placebo-controlled trial 1 van der Spoel，etal. Critical Care Medicine (2007), 35(12), 2726-2731 隨機、雙盲、安慰劑對照，兩個中心試驗杜密克組：110例；聚乙二醇組：95例安慰劑組：103例住院時間（小時）第41頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四糞便中雙歧桿菌的平均計數(shù)（log CFU/g wet weight）P=0.04結論：杜密克可以顯著改善腸道菌群的作用Source: Aliment Pharmacol Th

22、er 2004: 19: 889-899隨機、多中心、對照研究：n=65杜密克組（n=33）; PEG組（n=32）導入期1周-治療期1周20g/天-劑量調整期1周10-30g/天-劑量維持期2周10-30g/天杜密克與聚乙二醇比較：對腸道菌群的調整作用第42頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四隨機、雙盲、交叉研究：n=10，健康自愿者杜密克組：10g bid; PEG組：10g bid治療期：5天結論：杜密克與聚乙二醇相比，可有效提高健康者在升結腸的傳送速度可能的機理是：杜密克能夠調整腸道菌群、調節(jié)腸道節(jié)律Jouet P, et al. Effects of thera

23、peutic doses of lactuloses vs polyethylene glycol on isotopic colonic transitAliment Pharmacol Ther 2008: 27(10): 988-993杜密克比聚乙二醇在結腸內傳送速度更快杜密克組聚乙二醇組Day 5 (n%)Day 5 (n%)P值標記物傳出百分比50 18%51 18%0.05第43頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四根據(jù)薈萃分析研究表明：乳果糖（杜密克）是A級推薦的治療慢性便秘（包括增加排便次數(shù)和改善大便性狀）的藥物！Systemic Review on the

24、 management of Chronic Constipation in North AmericaThe American Journal of Gastroenterology Volume 100, Number S1, 2005慢性便秘診治的全面回顧-北美第44頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四便秘與結腸癌Cummings et al, Gastroenterology 1992第45頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四杜密克 - 對結腸癌的抑制作用據(jù)推測：次級膽酸，如去氧膽酸可能引發(fā)結腸癌。杜密克可降低結腸中的pH值，當pH6時，對p

25、H敏感的7- -脫羥酶被抑制，進而膽酸在結腸中的循環(huán)中斷，結果是次級膽酸也隨之減少* Van Berge Henegouwen GP.,et al. Effect of long term lactulose ingestion on secondary bile salt metabolism in man: potential protective effect of lactulose in colonic carcinogenesis. Gut 1987;28:675-680.第46頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四杜密克 - 對結腸癌的抑制作用對腺瘤切除后的病

26、人以復發(fā)率為終點觀察，分三組用不同藥物治療達5年：乳果糖組、抗氧化的維生素(A、C、E)組和安慰劑組。結果發(fā)現(xiàn)：與安慰劑對比，兩個藥物治療組的治療效果理想且據(jù)有統(tǒng)計學意義*。* Roncucci L., Di Donato P. et al. Antioxidant vitamins or Lactulose for the prevention of the recurrence of colorectal adenomas. Dis. Colon. Rectum.1993;36:227-234第47頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四Reference:Conclus

27、ion:乳果糖可以提高絕經(jīng)期骨質疏松婦女的鈣質吸收第48頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四p0,01% de absorcin de calcioCa 2+Ellen G.H.M. Van Den Heuvel et al. Lactulose stimulates Calcium absorption in postmenopausal womenJournal of Bone And Mineral Research 1999； 14：1211-1216乳果糖可以提高絕經(jīng)期骨質疏松婦女的鈣質吸收隨機、雙盲、交叉試驗，12例絕經(jīng)期骨質疏松婦女入錄安慰劑組、乳果糖低劑量

28、組（5g）、乳果糖高劑量組（10g）結論：乳果糖能夠提高鈣質吸收，且呈劑量正相關第49頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四乳果糖是安全的乳果糖耐受性好且安全它已被應用于嬰兒、兒童、成人和老人有幾乎50年的歷史Schumann, Eur J Nutr 2002; 41 suppl 1: 17-25第50頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四*p0.05(mg/dl)Genovese S, Riccardi G, Rivellese AA. Lactulose improves blood glucose response to an oral glucose test in non-insulin dependent diabetic patients. DNM 1993; 5(4): 295-297杜密克 - 不會影響糖尿病患者的血糖第51頁，共59頁，2022年，5月20日，20點36分，星期四杜密克組治療孕婦便秘，與安慰劑組相比，均未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應事件兩組新生兒生命體征和體格檢查均正常兩組新生兒情況身高、體重及APGAR評分相似杜密克- 安全性朱鐘治等，乳果糖治療妊娠期婦女便秘的隨機、雙盲、安慰劑對照多中心臨床研究中華消化雜志年月第卷第期隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究杜密克治療妊娠期