阿帕替尼在晚期肝癌中的應(yīng)用課件

1、阿帕替尼在晚期肝癌中的應(yīng)用阿帕替尼在晚期肝癌中的應(yīng)用阿帕替尼在晚期肝癌中的應(yīng)用Contents目錄阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索04阿帕替尼治療HCC臨床病例042021/4/272阿帕替尼在晚期肝癌中的應(yīng)用阿帕替尼在晚期肝癌中的應(yīng)用阿帕替尼Contents目錄01HCC信號(hào)通路研究進(jìn)展02抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展03阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索04阿帕替尼治療HCC臨床病例042021/4/272Contents01HCC信號(hào)通路研究進(jìn)展02抗血管生成治療HCC相關(guān)信號(hào)通路沈藝南，等。肝細(xì)胞癌相關(guān)分子靶向治療研究進(jìn)展。臨床肝膽病

2、雜志，2015；31（1）：130-32021/4/273HCC相關(guān)信號(hào)通路沈藝南，等。肝細(xì)胞癌相關(guān)分子靶向治療研究進(jìn)HCC與血管發(fā)生在HCC中, 許多促血管生成因子過(guò)度分泌，包括：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)胎盤(pán)生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子與基本的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)表皮生長(zhǎng)因子(EGF)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子血管生成素白介素(IL)-4, IL-8Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:864802021/4/274HCC與血管發(fā)生在HCC中, 許多促血管生成因子過(guò)度分泌，包VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-K

3、arin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006)VEGFR2 在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1 主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。2021/4/275VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-KarinVEGFR2在血管生成中起首要作用Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12.

4、VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號(hào)通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。2021/4/276VEGFR2在血管生成中起首要作用Holmes K, et TACE術(shù)后殘余癌組織VEGF陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)顯著增加對(duì)照組TACE組VEGF陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞通過(guò)褐染鑒別Wang B(1), Xu H, Gao ZQ,er al. Increased expression of vascular endothelial growth factor in hepatocellularcarcinoma after transcatheter

5、 arterial chemoembolization. Acta Radiol. 2008 Jun;49(5):523-9.2021/4/277TACE術(shù)后殘余癌組織VEGF陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)顯著增加對(duì)照組TACTACE術(shù)后快速進(jìn)展患者VEGF-A水平顯著升高Rapid growth of HCC (+) (n =25)Rapid growth of HCC (-) (n =15)Differences of data caused by TACE：VEGF-A (pg/mL)127.6 pg/mL, vs. 46.1 pg/mL, p=0.057Hsieh MY, Lin ZY, Chuang W

6、L. Serial serum VEGF-A, angiopoietin-2, and endostatin measurements in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization. Kaohsiung J Med Sci. 2011 Aug;27(8):314-22.2021/4/278TACE術(shù)后快速進(jìn)展患者VEGF-A水平顯著升高Rapid Contents目錄01HCC信號(hào)通路研究進(jìn)展02抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用及肝癌

7、靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展03阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索阿帕替尼治療HCC臨床病例042021/4/279Contents01HCC信號(hào)通路研究進(jìn)展02抗血管生成治療抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽2021/4/2710抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽2021/4/2710肝癌靶向藥物的研究進(jìn)展數(shù)據(jù)來(lái)源 . . 2021/4/2711肝癌靶向藥物的研究進(jìn)展數(shù)據(jù)來(lái)源 . clinicaltria奠定索拉非尼肝癌適應(yīng)癥的大型研究2021/4/2712奠定索拉非尼肝癌適應(yīng)癥的大型研究2021/4/2712索拉非尼聯(lián)合TACE的探索：START研究Int.J.C

8、ancer:132,2448-2458(2013)終點(diǎn)指標(biāo) 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次數(shù)有效率和疾病 穩(wěn)定率 血清AFP變化第1次TACE后第4-7天1周期：6周-8周 TACE*阿霉素30-60 mg索拉非尼400 mg BIDN = 300TACE阿霉素30-60 mg試驗(yàn)設(shè)計(jì)入組標(biāo)準(zhǔn)肝癌患者無(wú)法切除HCCECOG PS 0,1Child-Pugh score 7多結(jié)節(jié)或單個(gè)結(jié)節(jié)3cm最大腫瘤不超過(guò)10cm 既往未接受TACE治療*選擇性對(duì)營(yíng)養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進(jìn)行栓塞；#安全性

9、根據(jù)NCI CTCAE version 3.0進(jìn)行評(píng)估。TTP=至疾病進(jìn)展時(shí)間，PFS=無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間，OS=總生存期單臂、探索性研究2021/4/2713索拉非尼聯(lián)合TACE的探索：START研究Int.J.CanSTART中國(guó)患者亞組結(jié)果START研究中國(guó)患者亞組統(tǒng)計(jì)報(bào)告中位TTP：12.3個(gè)月中位OS：25.1個(gè)月2021/4/2714START中國(guó)患者亞組結(jié)果START研究中國(guó)患者亞組統(tǒng)計(jì)報(bào)告TACE索拉菲尼治療中期肝癌患者一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究中期肝癌患者ECOG ps：0-1Child-Pugh class A-B ( 7)主要評(píng)估TACE聯(lián)合索拉菲尼對(duì)比TACE的療效聯(lián)合治療組中皮膚

10、不良反應(yīng)2級(jí)患者較單純TACE患者的OS中期肝細(xì)胞癌患者（N=606）TACE+索拉菲尼N=202TACE aloneN=404隨訪至疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)2015 ASCO annual meeting. Abstract 4080.2021/4/2715TACE索拉菲尼治療中期肝癌患者一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究中期肝83例患者皮膚不良反應(yīng)2級(jí)定義為有效，經(jīng)過(guò)第二次傾向評(píng)分匹配mOS比較：TACE索拉菲尼治療中期肝癌患者mOS比較：2015 ASCO annual meeting. Abstract 4080.2021/4/271683例患者皮膚不良反應(yīng)2級(jí)定義為有效，經(jīng)過(guò)第二次傾向評(píng)分匹Conte

11、nts目錄01HCC信號(hào)通路研究進(jìn)展02抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展03阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索阿帕替尼治療HCC臨床病例042021/4/2717Contents01HCC信號(hào)通路研究進(jìn)展02抗血管生成治療阿帕替尼具有高效抗血管生成作用2021/4/2718阿帕替尼具有高效抗血管生成作用2021/4/2718阿帕替尼體外對(duì)VEGFR-2激酶活性產(chǎn)生高度、選擇性抑制1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel D

12、B, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.2021/4/2719阿帕替尼體外對(duì)VEGFR-2激酶活性產(chǎn)生高度、選擇性抑制1阿帕替尼臨床前研究結(jié)論阿帕替尼高度選擇性抑制劑VEGFR-2，避開(kāi)其他血管靶向小分子抑制劑的脫靶效應(yīng)（如由于對(duì)c-KIT, FLT3抑制而產(chǎn)生的骨髓抑制）通過(guò)抗腫瘤新生血管發(fā)揮抗腫瘤作用口服給予大鼠后在肝臟、小腸、肺部分布較高；有效劑量下動(dòng)物耐受性良好。2021/4/2720阿帕替尼臨床前研究結(jié)論阿帕替尼高度選

13、擇性抑制劑VEGFR-2阿帕替尼期臨床研究結(jié)果顯示阿帕替尼對(duì)肝，胃，肺，結(jié)直腸，食管等多種實(shí)體瘤均帶來(lái)治療獲益（第二周期評(píng)價(jià)）2021/4/2721阿帕替尼期臨床研究結(jié)果顯示阿帕替尼對(duì)肝，胃，肺，結(jié)直腸，食阿帕替尼晚期肝癌期臨床研究單臂、隨機(jī)、開(kāi)放、多中心期臨床研究腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設(shè)計(jì)法主要研究終點(diǎn)：疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）次要研究終點(diǎn)：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活質(zhì)量評(píng)分（QoL），藥物的安全性無(wú)法或不愿意進(jìn)行手術(shù)和經(jīng)肝動(dòng)脈介入治療未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)化療和分子靶向治療Child-pugh肝功能評(píng)級(jí)：A級(jí)BCLC分期：B或

14、C期ECOG 評(píng)分0-2預(yù)計(jì)生存期12周（第一階段為36例，第二階段擴(kuò)大樣本至121例）R阿帕替尼850 mg qd（28天為1周期）（N=70）阿帕替尼750 mg qd（28天為1周期）（N=51）隨訪至疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)2021/4/2722阿帕替尼晚期肝癌期臨床研究單臂、隨機(jī)、開(kāi)放、多中心期臨床主要研究終點(diǎn)mTTP (全分析集)疾病進(jìn)展時(shí)間（月）非頭對(duì)頭研究Oriental StudyApatinib Phase II索拉非尼：mttp=2.8月阿帕替尼：mttp=4.21月/3.32月2021/4/2723主要研究終點(diǎn)mTTP (全分析集)疾病進(jìn)展時(shí)間（月）非頭對(duì)主要研究終點(diǎn)mT

15、TP (符合方案集)p=0.1470參考：ORIENTAL研究（東方人群）mTTP-索拉非尼 vs. 安慰劑=2.8 月 vs. 1.4月850mg與750mg組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異2021/4/2724主要研究終點(diǎn)mTTP (符合方案集)p=0.1470參考：次要研究終點(diǎn)OS (全分析集)存活率總生存期（月）p=0.7671Apatinib Phase IIOriental Study阿帕替尼：mOS=9.71月/9.82月索拉非尼：mOS=6.5月2021/4/2725次要研究終點(diǎn)OS (全分析集)總生存期（月）p=0.767次要研究終點(diǎn)OS (符合方案集)總生存期（月）p=0.9279參考：OR

16、IENTAL研究（東方人群）mOS-索拉非尼 vs. 安慰劑=6.5月 vs. 4.2月存活率850mg與750mg組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異2021/4/2726次要研究終點(diǎn)OS (符合方案集)總生存期（月）p=0.92次要研究終點(diǎn)ORR*、DCR*2021/4/2727次要研究終點(diǎn)ORR*、DCR*2021/4/2727阿帕替尼肝癌期臨床研究受到國(guó)際認(rèn)可 入選2014 ASCO 壁報(bào) highlights session2021/4/2728阿帕替尼肝癌期臨床研究受到國(guó)際認(rèn)可 入選2014 ASCIII期臨床研究正在開(kāi)展中2021/4/2729III期臨床研究正在開(kāi)展中2021/4/2729肝癌III期臨床研究進(jìn)行中隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、全國(guó)多中心主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡18嚴(yán)格符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)病理學(xué)確診的HCC系統(tǒng)化療或索拉非尼等靶向治療失敗或不可耐受Child-Pugh肝功評(píng)級(jí)：A級(jí)和較好的B級(jí)（7分）；BCLC分期： B-C期ECOG 評(píng)分0 -1(N=360)隨 機(jī)阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.安慰劑 P.O., Q.D.隨訪至死亡(N=240)(N=120)主要療效指標(biāo)：總生存期（OS）次要療效指標(biāo)：至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP），無(wú)進(jìn)展