齊魯醫(yī)學實習1病例對照研究

1、實習1：病例對照研究 【目的】掌握病例對照研究的基本原理；掌握整理資料和分析資料的基本方法；掌握病例對照研究常用指標的計算方法和意義。2021/9/301基本原理以確診的患有某病的病人作為病例，以不患有該病但具有可比性的個體作為對照。通過詢問、實驗室檢查或復查病史，搜集研究對象既往各種可能的危險因素的暴露史，測量并比較兩組中各因素暴露比例的差異，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，判斷因素與疾病是否存在統(tǒng)計學聯(lián)系及聯(lián)系強度。在評估各種偏倚對研究結果的影響之后，借助病因推斷技術，探索所研究疾病的危險因素。2021/9/302表5-1 成組病例對照研究資料整理表暴露非暴露合計病例aba+b=n1對照cdc+d=n2合計

2、a+c=m1b+d=m2a+b+c+d=t2021/9/303課題資料： 背景：20世紀60年代，口服避孕藥（OC）的問世增加了一種計劃生育的有效手段，然而它也帶來了一些不利的副反應，特別是易于發(fā)生動脈及靜脈的血栓栓塞。使得服用OC的婦女發(fā)生肺及腦的血栓或栓塞以及冠狀動脈血栓或心肌梗死（MI）的危險性增加。2021/9/304研究項目： Mann等人利用病例對照研究的方法，在英國進行了一系列的研究，包括口服避孕藥與致死性MI及非致死性MI的關系，年齡較輕及年齡較大的絕經(jīng)前女性口服避孕藥與MI的關系，各種心肌梗死易患疾病或因素與MI的關系，以及調整這些因素后口服避孕藥與MI的關系。 Shapir

3、o在美國完成的一項較大規(guī)模病例對照研究與Mann等人的研究結論類似。2021/9/305【課題一】中老年婦女中OC 與非致死性MI的關系（一）研究對象的選擇及調查方法 從England和Wales的15個醫(yī)院管轄地區(qū)中的2個地區(qū)的出院記錄中找出19681972年45歲以下的已婚婦女中治療過的MI病人。 總共從24所醫(yī)院記錄中找出84名符合WHO 1971年診斷標準的病人，其中16名死于醫(yī)院，5名隨后死亡。這21例只能得到有限的資料，排除。 余下63名，年齡2544歲，平均40.1歲。根據(jù)WHO標準，50名為“確定MI”，13名為“可疑MI”。2021/9/306每個MI病人匹配3名對照。從治療

4、過某種急性內、外科疾病的已出院的女性中隨機選擇的，并按婚姻狀況、年齡（每5歲為一年齡組）及住院時間與病例匹配。得到醫(yī)院顧問及全科醫(yī)師的同意入戶訪視病人。搬遷及拒絕訪視者均寄問卷。拒絕調查或不宜調查者，由全科醫(yī)師提供必要信息。共追訪到所有的病人及189名對照中的174名（應答率為92.1%）。2021/9/307表5-2 63名MI和174名對照資料收集方法MI病人數(shù)（%）對照病人數(shù)（%）訪視病人53（84.1）134（77.0）病人完成郵寄問卷4（6.4）23（13.2）全科醫(yī)生完成郵寄問卷6（9.5）17（9.8）合計63（100.0）174（100.0）2021/9/308（二）結果1.M

5、I病人和對照使用OC情況MI病人與對照病人近期試用OC（入院前1個月之內使用OC者）的情況見表5-3。2021/9/309表5-3 MI病人和對照病人使用OC情況MI病人數(shù)（%）對照病人數(shù)（%）從未用過35（60.3）132（79.5）近期使用17（29.3）14（8.4）只在入院前1個月之前使用過6（10.3）20（12.0）合計58（100.0）166（100.0）MI與對照比較：2（1）=13.58，P0.0012021/9/3010問題1：（1）計算兩組之間任何時間曾使用過OC的比例有無差別？（2）近期使用OC與從未使用過OC者比較的2、OR、OR的95%CI，計算結果說明了什么問題？

6、問題2：根據(jù)上述資料能否計算ARP及PARP?2021/9/3011答案參考：問題1（1）：根據(jù)題意列出四格表MI病人數(shù)（%）對照病人數(shù)（%） 合計從未用過35（60.3）132（79.5） 167任何時間曾使用過23（39.7）34（20.5） 57合計58（100.0）166（100.0） 2242021/9/3012兩樣本率比較時卡方檢驗專用公式的適用條件：總例數(shù)n40且所有格子的T 5。Tmin=57*58/224=14.82=(ad-bc)2n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d) =(23*132-35*34)2 *224/58*166*57*167 =8.329因為20.05

7、(1)=3.84，所以P0.05，兩組之間任何時候曾使用過OC的比例有差異。2021/9/3013問題1(2):根據(jù)題意列出四格表MI病人數(shù)（%）對照病人數(shù)（%） 合計從未用過35（60.3）132（79.5） 167近期使用17（29.3）14（8.4） 31合計52（100.0）146（100.0） 1982021/9/3014Tmin=31*52/198=8.1412=(ad-bc)2n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d) =(17*132-35*14)2 *198/52*146*31*167 =15.50比值比OR=病例組的暴露比值/對照組的暴露比值=ad/bcOR=17*132

8、/(35*14)=4.58Miettnen法(卡方值法)OR95%CI=OR11.96/ 2的平方根=(2.15-9.77)2021/9/3015問題2、理論上講，隊列研究資料才可估計ARP及PARP，病例對照研究得不到這兩個值。但是Cole和McMahon提出下面公式，可以由OR估計ARP，并進一步得到PARP。ARP(OR-1)/OR=0.78;PARPPe(OR-1)/Pe(OR-1)+1=0.26Pe:人群的暴露率或以對照組的暴露頻率代替2021/9/30162、MI病人與對照的吸煙情況見表5-4。問題3：計算不同吸煙量與從未吸煙者相比的OR及其95%CI？2021/9/3017MI病

9、人數(shù)對照病人數(shù)OR95%CI從未吸過1260已戒煙者21411412501519711202417182594合計59157表5-4 MI病人與對照的吸煙習慣2021/9/3018MI病人數(shù)對照病人數(shù)OR95%CI從未吸過12601.00已戒煙者2140.710.14-3.5311412501.200.50-2.9015197113.181.03-9.87202417184.721.90-11.70259411.252.97-42.52合計591572021/9/3019問題4：計算不同暴露水平的的線性趨勢卡方檢驗，結果是什么？說明什么問題？具體做法參考P93頁。總體線性趨勢檢驗： 2(1)=

10、13.58，P0.001。說明劑量反應趨勢有很顯著的統(tǒng)計學意義。2021/9/30203、高血壓和糖尿病與MI的情況見表5-5和表5-6表5-5 MI和對照治療過高血壓的情況MI病人數(shù)(%)對照病人數(shù)(%)沒治療過49(81.7)165(96.5)規(guī)則藥物治療不足3年2(3.3)1(0.6)規(guī)則藥物治療3年以上2(3.3)2(1.2)間斷性治療7(11.7)3(1.7)合計60(100.0)171(100.0)MI與對照比較： 2 =12.21，P0.0012021/9/3021表5-6 MI和對照治療過糖尿病的情況MI病人數(shù)(%)對照病人數(shù)(%)沒治療過56(93.3)171(100.0)只

11、飲食控制1(1.7)0口服降糖藥加飲食控制2(3.3)0用胰島素1(1.7)0合計60(100.0)171(100.0)MI與對照比較：P=0.004（Fisher精確概率法）2021/9/3022問題5：MI和對照組治療高血壓的情況有何差別？MI與對照比較： 2 =12.21，P0.001問題6：MI和對照組治療糖尿病的情況有何差別？應用哪種方法，以及結果是什么？MI與對照比較：P=0.004，應當用Fisher精確概率法。2021/9/30234. 肥胖、子癇前期與MI的情況見表5-7和表5-8。5. 其他因素與MI的分布情況見表5-9。2021/9/3024表5-7 MI和對照病人肥胖和

12、超重的情況MI病人數(shù)(%)對照病人數(shù)(%)從未超重33132有明確肥胖史1417肥胖史不確定1322合計60171MI與對照比較： 2 =9.36，P0.022021/9/3025MI病人數(shù)對照病人數(shù)無子癇前期毒血癥39135至少1次妊娠中有子癇前期毒血癥1819子癇前期毒血癥史不確定316合計60170MI與對照比較： 2 =9.36，P0.01表5-8 MI和對照病人子癇前期毒血癥的情況2021/9/3026社會階層MI病人數(shù)對照病人數(shù)22512246524413合計53134表5-9 MI和對照社會階層的分布非參數(shù)檢驗：P=0.3292021/9/3027國籍MI病人數(shù)對照病人數(shù)英國48

13、114英聯(lián)邦國家46歐洲國家412亞洲國家12合計57134表5-9 MI和對照社會階層的分布Fisher精確概率：P=0.0002021/9/3028經(jīng)產(chǎn)情況MI病人數(shù)對照病人數(shù)未生育61613次妊娠441013次以上妊娠1051合計60168表5-9 MI和對照經(jīng)產(chǎn)情況的分布非參數(shù)檢驗：P=0.0862021/9/3029絕經(jīng)情況 MI病人數(shù)對照病人數(shù)未絕經(jīng)53146已絕經(jīng)615合計59161表5-9 MI和對照經(jīng)產(chǎn)情況的分布2 =0.036，P0.052021/9/3030問題7：你覺得以上因素中有無具有統(tǒng)計學意義的因素或有傾向性的因素？肥胖和超重、子癇前期毒血癥、原籍國家這些因素有統(tǒng)計

14、學意義。2021/9/3031（三）進一步分析問題8：發(fā)現(xiàn)了這么多有統(tǒng)計學意義的因素，下一步考慮做哪些分析？下一步有必要考慮其中是否有繼發(fā)的，或是危險因素本身的交互作用。有研究表明英國口服避孕藥的使用與吸煙有關，并且吸煙與MI也有關。因而有必要分別檢查不同吸煙情況的資料。表5-10做了這種分析。2021/9/3032表5-10 兩組吸煙情況和OC使用情況的比較發(fā)病時每日吸煙支數(shù)發(fā)病時使用OC情況合計MI對照MI對照不吸38167811422844151143332合計1614571542021/9/3033資料證實重度吸煙者傾向比輕度或不吸煙者更多使用OC,并且OC使用與MI的關系存在于每一類

15、吸煙者中。由于觀察的例數(shù)較少，MI與對照間的差別只有將數(shù)據(jù)合起來考慮時才有統(tǒng)計學意義（P0.01）。2021/9/3034問題9：混雜和混雜因素的概念是什么？由于一個即與研究疾病有關，由于研究的暴露因素有關的因素的干擾，歪曲了研究因素與疾病之間的關系，這種現(xiàn)象叫混雜。引起混雜的因素叫混雜因素。2021/9/3035表5-11 考慮了4中與MI有關的因素調整的結果對可能的混雜變量調整后，近期使用OC的OR估計值調整的變量OR2顯著水平吸煙3.26.83P0.01高血壓4.110.75P=0.01子癇前期毒血癥3.910.16P0.01肥胖4.412.72P0.01同時調整上述變量3.15.93P

16、0.022021/9/3036問題10：你覺得哪個因素或者那幾個因素有調整的價值？4個因素中只有吸煙對危險度的估計有實質性影響，使OR由4.58減到3.2。當考慮吸煙后，其它三個因素沒有什么影響。2021/9/3037（四）對總體的推算Mann等對一般人群中和OC使用者中MI的發(fā)病率做了粗略的推算。近期使用OC女性因MI住院的危險，3039歲組為2.7倍，4044歲組為5.7倍，與Mann和Inman估計的MI死亡增加的危險類似。隨后Mann等有補充報告了以同樣的方法在地三個地區(qū)Wessex Region調查的結果。與上述分析結果一致。2021/9/3038【課題二】女性服用OC 與致死性MI

17、的關系（一）研究對象的基本情況表5-12 該研究樣本情況年齡組（歲）4040444549合計收到的死亡證明數(shù)86192448726選擇研究數(shù)8610091277調查數(shù)7379672019實際分析例數(shù)*51(81)54(56)48(59)153(196)*括號為對照數(shù)2021/9/3039（二）結果1.表5-13 MI與對照病人OC使用情況OC使用情況年齡組4040444549合計MI對照MI對照MI對照MI對照從未用過184942464447104142近期使用者21178223119既往曾用者8102461020任何時候用過2927106264139近期使用比較2021/9/3040問題1：

18、請分別對各年齡組做統(tǒng)計學分析。2021/9/3041OC使用情況年齡組4040444549合計MI對照MI對照MI對照MI對照從未用過184942464447104142近期使用者2117822 -3119既往曾用者81024 -61020任何時候用過2927106264139近期使用比較2=8.38Fisher確切概率NS6.51P0.05P=0.092P0.05OR3.364.382.232021/9/30422.表5-14 MI為近期使用者的期間與MI的關系總使用時間年齡組4040444549合計MI對照MI對照MI對照MI對照323 23412351 4513242211 332513

19、7612 218合計201782230192021/9/3043問題2：表5-14的數(shù)據(jù)可以說明什么問題？各年齡組MI病人使用OC的平均時間都比對照長。當各年齡組一起考慮時，該趨勢在5%水平上是顯著的。2021/9/30443.高血壓和糖尿病與MI的關系見表5-15高血壓年齡組4040444549合計MI對照MI對照MI對照MI對照未治療過408140 52 34 53 114186規(guī)則服藥不足3年3-31 3 3 94規(guī)則服藥3年以上3-7 8 18間斷性治療2-112 152MI與對照比較*P=0.0002P=0.005P=0.0052 =25.74，P0.001*P由Fisher精確概率

20、檢驗獲得2021/9/3045糖尿病年齡組4040444549合計MI對照MI對照MI對照MI對照未治療過488149564658 143195單純飲食治療- -口服降糖藥+飲食2-2 1 5胰島素1-31 151MI與對照比較*P=0.05P=0.02P=0.42P=0.002*P由Fisher精確概率檢驗獲得2021/9/3046問題3：該結果與【課題一】有什么不同嗎？結果類似，結論一致。2021/9/30475.可能的偏倚來源。選擇偏倚、信息偏倚、混雜偏倚、匹配過度。2021/9/30486.Mann等人根據(jù)本次研究的資料及登記總結報告得到的England和Wales女性人口結構的信息，

21、做出了一下估計：3039歲不適用OC女性每年死亡率1.9/10萬，而使用者為5.4/10萬；4044歲組不使用者年死亡率為11.7/10萬，而使用者為54.7/10萬。2021/9/3049問題4：超額死亡是怎么估計出來的？5.4/10萬- 1.9/10萬= 3.5/10萬54.7/10萬- 11.7/10萬= 43/10萬2021/9/3050（三）進一步完善補充數(shù)據(jù)：4044歲女性死于MI及對照的OC 使用情況本次調查聯(lián)合分析MI對照MI對照從未使用36407886近期使用105187曾用者85109任何時間使用18102816合計5450106102不祥0428使用者與未使用者比較NS2

22、 =4.35P0.052021/9/3051這些結果再次表明，使用OC女性中致死性MI危險性增加。并且提示這不能用OC使用與MI的兩個危險因素高血壓和糖尿病之間的聯(lián)系來解釋，即OC獨立于高血壓和糖尿病而其作用。2021/9/3052【課題三】女性服用OC 與致死性MI關系的分層分析表5-16 OC與女性MI關系的病例對照研究OC暴露MI組對照組合計是29135164否20516071812合計234174219762021/9/3053問題1：根據(jù)上表計算2 、OR及OR95%CI。問題2：該計算結果能否說明OC與MI之間的真實聯(lián)系程度？為什么？2021/9/30541、2=(29*1607-

23、205*135)2n/(234*1742*164*1812)=5.84 OR=29*1607/（205*135）=1.68 95%CI: 1.10-2.56 2、上述計算結果說明口服避孕藥與女性MI之間可能有一定的聯(lián)系，是否為真實的聯(lián)系尚不肯定，因為二者之間的聯(lián)系還可能被其他因素所混雜而掩蓋他們之間真正的聯(lián)系?？紤]口服避孕藥與MI均與年齡有關，年齡是否為該研究的混雜因素，應做進一步分析。2021/9/3055表5-17 MI病例組和對照組人群年齡分布及各年齡組人群OC暴露率年齡組MI組%對照組%OC暴露MI組暴露率對照組暴露率2562.628616.4466.76221.730219.0423

24、24.3942.9337.8353715.835620.4410.8267.3407130.337121.368.592.4459942.330617.666.151.6合計234100.01742100.02912.41357.72021/9/3056問題3：從上表資料中可以看出不同年齡組人群的MI患病和服用OC情況有何規(guī)律？是否懷疑年齡是該研究的一個混雜因素？如果年齡是該研究的混雜因素，如何在分析時調整其混雜作用？2021/9/3057無論是在病例組還是對照組，年齡越大服用OC的比例越少。在病例組年齡越大，MI所占的比例越大，而對照組各年齡組MI的比例比較接近。因此可以懷疑年齡是該研究的一

25、個混雜因素。可以通過分層分析消除年齡的混雜作用。2021/9/3058表5-18 按年齡分層后OC與MI的關系 年齡 OC暴露 MI組 對照組 2 OR 95%CI25 是 4 62 否 2 22430 是 9 33 否 12 39035 是 4 26 否 33 330 40 是 6 9 否 65 36245 是 6 5 否 93 301合計 234 17422021/9/3059問題4：計算各層的2 、OR、OR95%CI，將各層的OR與cOR進行比較，并判斷分層因素（年齡）是否為混雜因素。2021/9/3060 年齡 OC暴露 MI組 對照組 2 OR 95%CI25 是 4 62 否 2

26、 224 4.47 7.2 1.15-44.89 30 是 9 33 否 12 390 24.76 8.9 3.76-21.0535 是 4 26 否 33 330 0.19 1.5 0.24-9.2940 是 6 9 否 65 362 4.89 3.7 1.16-11.8045 是 6 5 否 93 301 4.00 3.9 1.03-14.80合計 234 17422021/9/3061問題5：根據(jù)上面提供的Woolf齊性檢驗方法和按年齡分層的數(shù)據(jù)計算下面表格中的數(shù)據(jù)，并用表中數(shù)據(jù)計算ln(ORw),并對結果進行解釋。分層年齡組ORilnORiViWiWi *(lnORi)1257.21.

27、970.7711.2972.5552308.92.190.2274.4059.6473351.50.410.3223.1061.2734403.71.310.2963.3784.4255453.91.360.3812.6253.570合計14.81121.472021/9/3062ln(ORw)=21.47/14.811=1.4502w=(1.97-1.45)2*1.297+(2.19-1.45)2*4.405+(0.41-1.45)2*3.106+(1.31-1.45)2*3.378+(1.36-1.45)2*2.625=6.212w 0.05該計算結果說明各層間差別不顯著，可以計算合并的O

28、RMH值。2021/9/3063問題6：請計算年齡調整的2MH, ORMH及95%CI。并與年齡調整前的OR值進行比較，進一步理解年齡混雜作用調整的意義。2MH= 34.72ORMH=3.97ORL=2.50; ORU=6.28; 經(jīng)年齡分層調整消除了混雜因素后，aOR=3.97，大于調整前cOR=1.68，可見由于年齡的混雜作用，低估了口服避孕藥與心肌梗死之間的關系。2021/9/3064問題7：從以上分析，對口服避孕藥與女性心肌梗死的關系可以提出什么假說？要想進一步驗證次假說，還可以進行那些研究？（1）以上分析說明口服避孕藥可能是心肌梗死的危險因素，服用口服避孕藥的婦女患心肌梗死的危險性是不服者的3.97倍。（2）可以通過隊列研究進一步證實該假說。2021/9/3065問題8：在病例對照研究中還可以用哪些方法來預防和控制混雜偏倚？1）在樣本選擇時通過限制、匹配以及隨機化預防或減少混雜偏倚。2）在分析時可通過標化、分層分析及多因素分析等方法控制混雜偏倚。2021/9/3066【課題四】交互作用表5-20按年齡和吸煙的3個水平分層表5-21采用Mantel-Haenszel方法，按年齡調整的率比估計單獨使用OC及與吸煙結合的效應。2021/9/3067表5-20 不同年齡和吸煙情況MI與近期使用OC的關系吸煙（支/天）OC使用年齡總的率比估計（M-H）2529303