藥理學-第19章-鎮(zhèn)痛藥課件

1、第19章 鎮(zhèn)痛藥Chapter 19 Analgesics第19章 鎮(zhèn)痛藥疼 痛快痛（劇痛） 尖銳而定位清楚的刺痛，刺激時立即發(fā)生，刺激消除后立即消失。 慢痛（鈍痛） 定位不明確的“燒灼痛”，發(fā)生較慢，持續(xù)時間長。 疼 痛快痛（劇痛） 尖銳而定位清楚的刺痛，刺激時病理生理意義：疼痛對機體具有保護作用，但劇烈疼痛也可帶給病人極大痛苦，且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。臨床意義：疼痛的部位和性質(zhì)具有診斷意義。對診斷未明的疼痛不宜過早用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷病理生理意義：疼痛對機體具有保護作用，但劇烈疼痛也可帶給病人第一節(jié) 概 述 鎮(zhèn)痛藥（analgesics）是一類作用于CNS

2、緩解或消除疼痛的藥物，用于治療各種原因引起的急、慢性疼痛。來源及構(gòu)效關(guān)系： 阿片 罌粟漿汁的干燥物 人工合成 哌替啶、美沙酮第一節(jié) 概 述 鎮(zhèn)痛藥（analgesics）阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片(opium）罌粟Papaver somniferum 用于鎮(zhèn)痛、止咳、止瀉、抗焦慮和催眠 1806年，提純嗎啡阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片(opium）罌粟Papaver so第二節(jié) 阿片受體激動藥第二節(jié) 阿片受體激動藥嗎啡 Morphine Morphine是阿片類鎮(zhèn)痛藥的經(jīng)典代表藥，鎮(zhèn)痛作用強大，抑制呼吸、鎮(zhèn)靜和欣快等中樞作用明顯，長期用藥易產(chǎn)生耐受性和依賴性。嗎啡 Morphine Morphine是阿

3、片類鎮(zhèn)痛一、 構(gòu)效關(guān)系Morphine氫化菲核CH3-CH2CH=CH2D一、 構(gòu)效關(guān)系Morphine氫化菲核CH3-CH2CH體內(nèi)過程口服給藥，首關(guān)消除大，生物利用度低。 皮下和肌肉注射吸收較好。肝臟代謝：主代謝物嗎啡-6-葡萄糖醛酸生物活性比嗎啡強。 經(jīng)腎臟、乳汁及膽汁排出。體內(nèi)過程口服給藥，首關(guān)消除大，生物利用度低。 【藥理作用】 鎮(zhèn)痛作用：皮下注射治療各種疼痛。對慢性鈍痛急性銳痛。作用在腦室及導水管周圍灰質(zhì)和脊髓膠質(zhì)區(qū)的阿片受體。鎮(zhèn)痛時意識清楚。1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)【藥理作用】 鎮(zhèn)痛作用：1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 鎮(zhèn)靜、致欣快作用：致精神依賴性。 抑制呼吸：降低呼吸中樞對CO2的敏感性，抑制

4、腦橋呼吸中樞。 鎮(zhèn)咳：抑制延髓咳嗽中樞，減輕咳嗽反射。 催吐：興奮延腦CTZ，引起惡心、嘔吐 鎮(zhèn)靜、致欣快作用：致精神依賴性?？s瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)； 針尖樣瞳孔（中毒表現(xiàn)）體溫：激動受體，略升體溫 內(nèi)分泌調(diào)節(jié)： 降低血中LH、FSH和ACTH水平 促進生長素、催乳素等產(chǎn)生縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)；2. 興奮平滑肌 消化系統(tǒng)： 便秘： 中樞抑制便意遲鈍 。 胃竇張力增加胃排空速度減慢； 小腸、結(jié)腸張力增加推進性蠕動減慢； 2. 興奮平滑肌 消化系統(tǒng)： 抑制膽汁、胰液和腸液的分泌 興奮膽道Oddi括約肌 膽道和膽囊內(nèi)壓增加 膽絞痛 抑制膽汁、胰液和腸液的分泌 心血管系統(tǒng) 體位性低血

5、壓： 擴張血管，外周阻力 ，抑制壓力感受器反射，促進組胺釋放。 抑制呼吸： CO2 積蓄腦血管擴張顱內(nèi)壓增高。 心血管系統(tǒng) 體位性低血壓： 抑制免疫抑制細胞免疫抑制體液免疫 抑制免疫抑制細胞免疫阿片受體分布：邊緣系統(tǒng)、藍斑核阿片受體密度最高。丘腦內(nèi)側(cè)、下丘腦、中腦導水管周圍灰 質(zhì)、和脊髓背角腦室阿片受體密度高。鎮(zhèn)痛作用與、3種阿片受體有關(guān)，受體為主?！咀饔脵C制】阿片受體分布：【作用機制】內(nèi)源性腦啡肽或外源性阿片作用于突觸前、后膜的阿片受體 Ca2+內(nèi)流K+外流突觸后膜超極化；阿片樣物質(zhì)與受體結(jié)合抑制腺苷酸環(huán)化酶神經(jīng)末梢遞質(zhì)釋放減少（如P物質(zhì)）阻斷神經(jīng)沖動傳遞鎮(zhèn)痛等效應。 內(nèi)源性腦啡肽或外源性阿

6、片作用于突觸前、后膜的阿片受體 Ca中間神經(jīng)元前膜突觸后膜阿片受體阿片受體谷氨酸SP、神經(jīng)肽內(nèi)源阿片肽阿片類藥物Block阿片鎮(zhèn)痛作用示意圖中間神經(jīng)元前膜突觸后膜阿片受體阿片受體谷氨酸SP、神經(jīng)肽內(nèi)源（1）鎮(zhèn)痛 用于各種原因的疼痛，特別是對其他鎮(zhèn)痛藥無效的疼痛 膽絞痛和腎絞痛：加用M受體阻斷藥如阿托品 心肌梗死性心前區(qū)劇痛 鎮(zhèn)靜和擴血管【臨床應用】（1）鎮(zhèn)痛 【臨床應用】（2）心源性哮喘 心源性哮喘 急性左心衰竭引起肺水腫，導致呼吸困難嗎啡： 鎮(zhèn)靜和欣快，減輕病人的煩躁和恐懼 抑制中樞對CO2敏感性呼吸由淺快變深慢 擴血管，減少回心血量，減輕心臟負荷（2）心源性哮喘 心源性哮喘 急性左心衰竭引

7、起（3）止咳 Morphine對各種原因引起的咳嗽均有效。但因成癮性強，一般不用（4）止瀉 Morphine可減輕急慢性腹瀉的癥狀 （3）止咳 Morphine對各種原因引起的咳嗽均有效?！静涣挤磻?治療量: 惡心、嘔吐、呼吸抑制、 嗜睡、眩暈、便秘、排尿困難、膽絞痛、體位性低血壓和免疫抑制等 連續(xù)多次給藥機體易產(chǎn)生耐受性和成癮性?！静涣挤磻?治療量: 惡心、嘔吐、呼吸抑制、 嗜睡 藥物反復使用后，機體對藥物反應強度遞減。表現(xiàn)為使用劑量逐漸增大和用藥間隔時間縮短。原因： 1.受體下調(diào)； 2.受體磷酸化； 3.G蛋白脫偶聯(lián)； 4.激活腺苷酸環(huán)化酶上調(diào)； 耐受性 藥物反復使用后，機體對藥物反應

8、強度遞減。表現(xiàn)為使用劑成癮性 表現(xiàn)為 軀體依賴性 精神依賴性停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀 意識喪失 精神變態(tài) 有強迫性覓藥行為等 成癮性 表現(xiàn)為急性中毒原因：用量過大表現(xiàn)：昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸抑制、血壓下降、紫紺、少尿、體溫下降，甚至呼吸麻痹。 搶救：人工呼吸，給氧。呼吸抑制用納洛酮naloxone治療，加人工呼吸?！炯毙灾卸尽考毙灾卸驹颍河昧窟^大【急性中毒】【禁忌證】 禁用于分娩止痛和哺乳婦女止痛，支氣管哮喘及肺心病患者，顱高壓患者。 【禁忌證】 禁用于分娩止痛和哺乳婦女止痛，支氣管哮喘及 藥理作用與morphine相似，但較morphine弱，對呼吸中樞抑制也較輕，無明顯的鎮(zhèn)靜作用。 代替嗎啡用

9、于無痰的干咳 不良反應較少，欣快感及成癮性的發(fā)生率也低于morphine?？纱?Codeine 藥理作用與morphine相似，但較morphine人工合成鎮(zhèn)痛藥 Morphine等阿片藥物的成癮性限制了其在臨床上的應用。 尋找安全有效、成癮性低的鎮(zhèn)痛藥是鎮(zhèn)痛藥物人工合成的客觀要求,于是出現(xiàn)了人工合成的morphine代用品。人工合成鎮(zhèn)痛藥 Morphine等阿片藥物的成癮性限制哌替啶 Pethidine 藥理作用與morphine基本類似。激動阿片受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抑制呼吸、擴張血管和抑制免疫作用，但其效價強度僅為morphine的1/10。對胃腸道平滑肌，其作用持續(xù)時間短，止瀉和引起

10、便秘的作用較弱。哌替啶 Pethidine 藥理作用與mor【體內(nèi)過程】 可口服給藥，生物利用度為40% 60%。皮下或肌內(nèi)注射吸收更快?！倔w內(nèi)過程】 可口服給藥，生物利用度為40% 60%1.鎮(zhèn)痛 代替morphine用于各種劇痛。2.心源性哮喘 代替morphine治療心源性哮喘。 3.麻醉前給藥和人工冬眠【臨床應用】1.鎮(zhèn)痛 代替morphine用于各種劇痛?！九R床應用】治療量可致惡心、嘔吐、體位性低血壓等。久用產(chǎn)生耐受性和成癮性。過量時明顯抑制呼吸。支氣管哮喘和顱腦外傷病人禁用?！静涣挤磻恐委熈靠芍聬盒摹I吐、體位性低血壓等?！静涣挤磻挎?zhèn)痛作用強，效價強度為嗎啡的80倍。也引起呼吸

11、抑制、欣快和成癮性。臨床可用于各種原因引起的劇痛。與droperidol合用作為神經(jīng)松弛鎮(zhèn)痛（neuroleptic analgesia），完成某些小手術(shù)或醫(yī)療檢查等。芬太尼 Fentanyl鎮(zhèn)痛作用強，效價強度為嗎啡的80倍。芬太尼 Fentany口服生物利用度高，達92%；t1/2長，達35h；本藥鎮(zhèn)痛效價強度與morphine相當；本藥的成癮性產(chǎn)生較慢，程度較輕。臨床可用于各種劇痛，亦用于morphine和heroin的脫毒治療。美沙酮 Methadone口服生物利用度高，達92%；美沙酮 Methadone本品為受體激動藥和受體拮抗藥和部分激動劑。僅左旋體有效，臨床應用消旋體。噴他佐辛(鎮(zhèn)痛新) Pentazocine 阿片受體部分激動藥本品為受體激動藥和受體拮抗藥和部分激動劑。僅左旋體有效，鎮(zhèn)痛效果比嗎啡低，呼吸抑制弱。本藥無明顯欣快感和成癮性，但對嗎啡成癮者本藥有催癮作用。臨床用于慢性疼痛病人，為非限制性鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛效果比嗎啡低，呼吸抑制弱。曲馬朵 Tramadol 羅通定 Rotundine 第三節(jié) 其他鎮(zhèn)痛藥奈福泮氟吡汀高烏甲素 曲馬朵 Tramadol 羅通定 Rotu 阿片受體阻斷劑納洛酮naloxone納曲酮naltrexone二者的化學結(jié)構(gòu)均與morphine相似；