ACR關(guān)于使用非生物和生物DMARDs治療RA的建議

1、ACR關(guān)于使用非生物和生物DMARDs治療RA的建議建議的制訂方法基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)運(yùn)用改良的研究開發(fā)程序?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)分和分類成立相關(guān)組織核心專家小組：由臨床專家和方法學(xué)專家組成任務(wù)小組：有國(guó)際知名臨床專家、方法學(xué)專家、患者代表組成系統(tǒng)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)制定證據(jù)報(bào)告擬構(gòu)臨床適用條件分析第一次評(píng)估分析第二次評(píng)估建議草案評(píng)估建議最終建議評(píng)審報(bào)告評(píng)價(jià)臨床適用條件小組間互動(dòng)會(huì)議和網(wǎng)絡(luò)遠(yuǎn)程會(huì)議;審核評(píng)價(jià), 討論證據(jù),再次評(píng)價(jià)專責(zé)小組(TFP)RAND-UCLA適用性檢驗(yàn)方法工作組以及核心專家小組(CEP)建議制訂方法流程圖數(shù)據(jù)庫(kù)的選擇非生物制劑DMARDs：PubMed1966/1/1-2007/1/31檢索數(shù)據(jù)

2、庫(kù)生物制劑DMARDs：PubMed1998/1/1-2007/2/14生物制劑DMARDs還檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)：EMBASE、SCOPUS、科學(xué)網(wǎng)、國(guó)際藥學(xué)文摘、電子書目錄。未使用FDA不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)。檢索藥物硫唑嘌呤羥基氯喹來(lái)氟米特MTX米諾環(huán)素金制劑柳氮磺吡啶依那西普英福利昔阿達(dá)木單抗阿那白滯素阿貝西普(Abatacept)利妥昔單抗非生物DMARDs生物DMARDs研究領(lǐng)域用藥指征結(jié)核感染的篩查（僅限于生物制劑DMARDs）不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)臨床反應(yīng)評(píng)價(jià)治療費(fèi)用和患者喜好在治療決策中的作用（僅限于生物制劑DMARDs） 文獻(xiàn)檢索限制條件和文章入選標(biāo)準(zhǔn) 限制條件:研究對(duì)象是人，有摘要，原創(chuàng)

3、性研究排除文獻(xiàn)的條件報(bào)告是會(huì)議摘要、病例系列、少于30例的病例報(bào)道或研究時(shí)間不足6個(gè)月非生物制劑DMARDs用于RA以外的疾?。ㄈ玢y屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）生物制劑DMARDs用于FDA批準(zhǔn)適應(yīng)征以外的其它疾?。ㄈ鏦egener肉芽腫） 生物制劑DMARDs在風(fēng)濕病疾病以外的使用（如rituximab治療淋巴瘤）海選10696篇，最終入選295篇文獻(xiàn)非生物制劑DMARDs生物制劑DMARDs3878篇153篇286篇515篇142篇6818篇共檢索到文獻(xiàn)符合文章入選標(biāo)準(zhǔn)排除：綜述、非英語(yǔ)、非適應(yīng)癥等納入文章質(zhì)量的評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized and controlled tr

4、ials, RCT）Jadad量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，得分越高意味著試驗(yàn)的質(zhì)量越好，最高得分為5分非生物制劑DMARDs文章的Jadad平均評(píng)分為3分關(guān)生物制劑DMARDs的文章Jadad評(píng)分為5分觀察性研究（病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究） Newcastle-Ottawa評(píng)分系統(tǒng)（Newcastle-Ottawa scale, NOS）分值范圍為0 9 ，分?jǐn)?shù)高提示質(zhì)量好。非生物制劑DMARDs的文章，平均NOS得分為3分（），生物制劑的NOS得分為7分（IQR5-8）生物制劑的臨床試驗(yàn)質(zhì)量?jī)?yōu)于非生物DMARDs確定影響治療決策的重要臨床因素 在RA診斷確立后，對(duì)危險(xiǎn)性進(jìn)行評(píng)估是指導(dǎo)最佳治療選擇的重要因素

5、危險(xiǎn)性評(píng)估：對(duì)RA的病程病情活動(dòng)度預(yù)后不良的相關(guān)因素RA病程36月6-24月24月相當(dāng)于長(zhǎng)期慢性病程相當(dāng)于中期病程相當(dāng)于疾病早期3-6非生物DMARDs生物DMARDs6-24月24月統(tǒng)一疾病活動(dòng)度的評(píng)估方法疾病活動(dòng)度的分度指 標(biāo) 評(píng)分范圍低中高28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)度評(píng)分(Disease Activity Score in 28 joints)0-9.43.2 3.2 且 5.1 5.1簡(jiǎn)化的疾病活動(dòng)度指標(biāo)(Simplified Disease Activity Index)0.1-86.0 11 11 且26 26臨床疾病活動(dòng)度指標(biāo)(Clinical Disease Activity Ind

6、ex) 0-76 10 10 且 22 22類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)度指標(biāo)(Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index) 0-10 4.9#患者活動(dòng)評(píng)分(Patient Activity Scale，PAS）或PASII0-10 5.3常規(guī)患者評(píng)估指標(biāo)數(shù)據(jù)(Routine Assessment Patient Index Data) 030 12確定影響預(yù)后的重要評(píng)估指標(biāo)為合理選擇治療方案，臨床醫(yī)師在做出治療決策時(shí)應(yīng)該考慮這些預(yù)后因素功能障礙（如HAQ殘疾指數(shù)）關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（如血管炎、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺病等）類風(fēng)濕因子陽(yáng)性和/或抗CCP抗體陽(yáng)性（C

7、EP建議兩者均采用陰性和陽(yáng)性的兩極結(jié)果）影像學(xué)骨侵蝕治療建議的形成過(guò)程用RAND/UCLA方法，評(píng)價(jià)2000種具體臨床方案的適當(dāng)性程度將評(píng)級(jí)為“適當(dāng)”的臨床方案轉(zhuǎn)化成ACR關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療建議 評(píng)估類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療建議中證據(jù)的強(qiáng)度 ACR對(duì)治療建議進(jìn)行審查定期重新審閱和更新建議ACR關(guān)于應(yīng)用非生物制劑及生物制劑DMARDs治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的建議 適應(yīng)癥-說(shuō)明本適應(yīng)癥討論的目標(biāo)人群：既往曾經(jīng)進(jìn)行過(guò)適當(dāng)?shù)姆撬幬镏委煟ɡ缋懑熂奥殬I(yè)療法）以及抗炎藥物治療（例如非甾體類抗炎藥、關(guān)節(jié)內(nèi)注射及口服糖皮質(zhì)激素）的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者如果被同等推薦用于某一特定臨床情況，順序是按字母先后順序，并非按照選擇的優(yōu)

8、劣排序 主要關(guān)注RA患者初始藥物治療或恢復(fù)藥物治療的適應(yīng)癥適應(yīng)癥-討論的藥物非生物制劑羥基氯喹來(lái)氟米特甲氨喋呤米諾環(huán)素柳氮磺胺吡啶生物制劑阿貝西普阿達(dá)木單抗依那西普英福利昔單抗利妥昔單抗非生物制劑DMARD治療僅僅考慮了既往從未接受過(guò)DMARDs治療的患者僅僅考慮最常用或有最多證據(jù)支持的聯(lián)合治療方案MTX+HCQMTX+SSZMTX+LEFSSZ+HCQSSZ+HCQ+MTX曾考慮過(guò)增加或者轉(zhuǎn)換非生物性DMARDs的問(wèn)題，但沒有達(dá)成共識(shí)非生物制劑DMARD治療建議高中低246且246否有疾病活動(dòng)度病程(月)預(yù)后不良指征MTXLEFHCQMINSSZMTX+LEFHCQ+SSZMTX+HCQ+S

9、SZMTX+HCQ起始點(diǎn)疾病活動(dòng)度 不良預(yù)后特征 中或高低不良預(yù)后特征 無(wú)HCQMINLEFMTXSSZ有 MTX+SSZ MTX+SSZ+HCQLEFMTXMTX+HCQ有 SSZ無(wú)2A病程小于6個(gè)月疾病活動(dòng)度 起始點(diǎn) 無(wú)HCQ有MTX+SSZ+HCQLEFMTXSSZ不良預(yù)后特征 中或高低不良預(yù)后特征 SSZ+HCQ#無(wú)2B病程6-24個(gè)月有LEFMTXSSZ MTX+HCQMTX+SSZMTX+LEFMTX+SSZ+HCQ疾病活動(dòng)度 不良預(yù)后特征 起始點(diǎn)高低或中不良預(yù)后特征 無(wú) SSZ無(wú)有LEFMTXSSZMTX+HCQMTX+LEFMTX+SSZ+HCQ2C病程大于24個(gè)月有MTX+H

10、CQMTX+SSZMTX+LEFMTX+SSZ+HCQLEFMTX生物制劑DMARDs使用的建議依病程6個(gè)月及病程6個(gè)月兩種情況而不同 TNF拮抗劑在早期RA的應(yīng)用建議應(yīng)用TNF拮抗劑聯(lián)合MTX治療 從未接受過(guò)DMARDs治療病情高度活動(dòng)病程不超過(guò)3個(gè)月具有預(yù)后不良的特征同時(shí)患者沒有治療費(fèi)用限制TNF拮抗劑在中-長(zhǎng)期RA的應(yīng)用對(duì)MTX單藥治療反應(yīng)不佳同時(shí)病情高度活動(dòng)、有預(yù)后不良特征的患者或者病情高度活動(dòng)、不論有無(wú)預(yù)后不良因素患者。用于MTX聯(lián)合或續(xù)以其它DMARDs治療反應(yīng)不佳同時(shí)病情至少中度活動(dòng)的患者，不管這些患者有無(wú)預(yù)后不良的因素專家小組認(rèn)為用其它非生物制劑DMARDs代替MTX應(yīng)該與原聯(lián)

11、合治療方案之間沒有顯著性差異其他生物制劑阿貝西普（abatacept）曾經(jīng)甲氨蝶呤與其它DMARDs聯(lián)合或續(xù)以其它DMARDs治療反應(yīng)不佳，同時(shí)至少中度病情活動(dòng)性、具有預(yù)后不良特征的患者美羅華曾經(jīng)甲氨蝶呤與其它DMARDs聯(lián)合或續(xù)以其它DMARDs治療反應(yīng)不佳，高度病情活動(dòng)性、具有預(yù)后不良特征的患者生物制劑間不宜聯(lián)合應(yīng)用疾病活動(dòng)度預(yù)后不良的因素起始點(diǎn)見非生物DMARDsTNF拮抗劑+MTX費(fèi)用或保險(xiǎn)限制見非生物DMARDs低或中6個(gè)月高, 101F）XXX-未愈合的皮膚感染性潰瘍XXX-在開始抗結(jié)核治療之前的潛在性結(jié)核感染，或活動(dòng)性結(jié)核在完成標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療之前XXX-XX-危及生命的活動(dòng)性真菌

12、感染XXX-XX-活動(dòng)性帶狀皰疹病毒感染XXX-XX-間質(zhì)性肺炎（由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或未知原因）或臨床明顯的肺間質(zhì)纖維化-X-感染性疾病和/或肺炎方面的禁忌血液系統(tǒng)疾病和腫瘤方面的禁忌癥 禁用或停用來(lái)氟米特和甲氨蝶呤白細(xì)胞計(jì)數(shù)3,000/mm3骨髓異常增生（如白血病前期）病史5年內(nèi)新診斷或曾經(jīng)治療過(guò)淋巴增殖性疾病停用來(lái)氟米特、甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶當(dāng)血小板計(jì)數(shù)50,000/mm3禁用TNF拮抗劑5年內(nèi)新診斷或曾經(jīng)治療過(guò)淋巴細(xì)胞增殖性疾病的患者血液系統(tǒng)疾病和腫瘤方面的禁忌癥白細(xì)胞減少時(shí)需除外與RA相關(guān)的Felty綜合征和大顆粒淋巴細(xì)胞綜合癥，因?yàn)楹髢烧咔闆r并非用藥禁忌癥除淋巴細(xì)胞增殖性疾病外，使用

13、非生物制劑或生物制劑DMARDs與其它惡性腫瘤的相關(guān)性方面不做任何特異建議。血液系統(tǒng)疾病和腫瘤方面的禁忌癥器官系統(tǒng)和禁忌證ABATNF拮抗劑RITHCQLEFMTXMINSSZ白細(xì)胞計(jì)數(shù)3,000/mm3-XX-血小板計(jì)數(shù)50,000/mm3-XX-X骨髓異常增殖綜合癥-XX-在5年內(nèi)曾經(jīng)治療過(guò)的淋巴增殖性疾病-X-XX-X=禁忌癥心臟方面禁忌TNF拮抗劑的禁忌證美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)分級(jí)III-IV級(jí)伴有射血分?jǐn)?shù)下降美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(NYHA) III級(jí)是指心臟病患者體力活動(dòng)明顯受限，靜息時(shí)沒有不適。低于正常體力活動(dòng)量時(shí)出現(xiàn)乏力、心悸、呼吸困難或心絞痛。NYHA分級(jí)IV級(jí)是指心臟病患者不能從事任何體力

14、活動(dòng)，即使是靜息時(shí)也會(huì)出現(xiàn)心功能不全的癥狀或心絞痛。如果進(jìn)行任意體力活動(dòng)，患者不適癥狀增加 肝臟方面禁忌肝臟轉(zhuǎn)氨酶異常 急性乙型肝炎或丙型肝炎 慢性乙型肝炎或丙型肝炎取決于肝炎的類型、Child-Pugh分級(jí)以及是否已經(jīng)開始使用抗病毒藥物治療肝炎 肝臟方面禁忌慢性乙型和丙型肝炎存在明顯肝臟功能損害，Child-Pugh分級(jí)為B或C級(jí)的患者，無(wú)論是否進(jìn)行相關(guān)治療，均禁用生物制劑 肝臟方面禁忌器官系統(tǒng)和禁忌證ABAAnti-TNFRITHCQLEFMTXMINSSZ肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平為正常上限2倍-XX-X急性乙型或丙型肝炎病毒感染XXX-XXXX慢性乙型肝炎病毒感染，正在接受治療Child-Pugh

15、分級(jí) A級(jí)#-XX-Child-Pugh分級(jí) B級(jí)或C級(jí)XXX-XXX*X*慢性乙型肝炎病毒感染，未接受治療Child-Pugh分級(jí) A級(jí)-XXXXChild-Pugh分級(jí) B級(jí)或C級(jí)XXXX*XXXX慢性丙型肝炎病毒感染，正在接受治療Child-Pugh分級(jí) A級(jí)-XX-Child-Pugh分級(jí) B級(jí)或C級(jí)XXX-XXX*X慢性乙型肝炎病毒感染，未接受治療Child-Pugh分級(jí) A級(jí)-XXX-Child-Pugh分級(jí) B級(jí)或C級(jí)XXXX*XXXXX=禁忌癥腎臟禁忌癥器官系統(tǒng)和禁忌證ABAAnti-TNFRITHCQLEFMTXMINSSZ肌酐清除率30 ml/min-X-X=禁忌癥神經(jīng)系統(tǒng)

16、禁忌癥器官系統(tǒng)和禁忌證ABAAnti-TNFRITHCQLEFMTXMINSSZ多發(fā)性硬化或其他脫髓鞘疾病-X-X=禁忌癥妊娠和哺乳的禁忌器官系統(tǒng)和禁忌證ABATNF拮抗劑RITHCQLEFMTXMINSSZ計(jì)劃妊娠或妊娠期間-XXX-哺乳-XXX-X=禁忌癥圍手術(shù)期感染的風(fēng)險(xiǎn)治療藥物術(shù)前/術(shù)后1周阿貝西普XTNF-拮抗劑X利妥昔單抗X由于缺乏一致性證據(jù)，任務(wù)實(shí)施小組沒能做出關(guān)于手術(shù)期間非生物制劑DMARDs使用的建議 當(dāng)考慮終止治療時(shí)，需要考慮藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和發(fā)生手術(shù)感染的風(fēng)險(xiǎn)X=禁忌癥RA患者開始、恢復(fù)、增加使用生物和非生物DMARDs的基線評(píng)估建議 治療藥物全血細(xì)胞計(jì)數(shù)肝臟轉(zhuǎn)氨酶肌

17、酐乙肝和丙肝檢查眼科檢查羥基氯喹XXXX來(lái)氟米特XXXX甲氨蝶呤XXXX米諾環(huán)素XXX柳氮磺胺吡啶XXX所有生物制劑XXXX=建議的檢查如果存在發(fā)生肝炎的危險(xiǎn)因素建議在治療的第一年內(nèi)進(jìn)行眼科檢查預(yù)防性免疫接種治療藥物肺炎球菌疫苗流感疫苗乙型肝炎疫苗避免活菌疫苗HCQXLEFXXXMTXXXXMINXSSZXX所有生物制劑XXXXX=推薦 應(yīng)該根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心的建議接種疫苗 應(yīng)該根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心的建議接種疫苗如果存在發(fā)生肝炎的危險(xiǎn)因素使用非生物制劑DMARDs治療RA患者中，隨訪監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝臟轉(zhuǎn)氨酶、血清肌酐等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等最佳間隔的建議 治療藥物6月HCQ基線檢查后無(wú)需監(jiān)測(cè)不需要不需要LEF2-4周8-12周12周MTX2-4周8-12周12周MIN基線檢查后無(wú)需監(jiān)測(cè)不需要不需要SSZ2-4周8-12周12周 按字母順序排列使用生物制劑DMARDs的結(jié)核篩查常規(guī)進(jìn)行結(jié)核篩查結(jié)核菌素試驗(yàn)，硬結(jié)5mmQuantiFeron結(jié)核金檢驗(yàn)：通過(guò)定量測(cè)定全血中干擾素的水平對(duì)結(jié)核感染進(jìn)行篩查 應(yīng)詢問(wèn)結(jié)核感染潛在危險(xiǎn)因素在使用生物和非生物DMARDs的長(zhǎng)期隨訪和監(jiān)察對(duì)有潛在結(jié)核感染患者，要在具有抗結(jié)核經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生指導(dǎo)下開始抗結(jié)核治療應(yīng)詢問(wèn)結(jié)核感染潛在危險(xiǎn)因素?zé)o