驅(qū)動(dòng)基因陽性人群TKI治療新策略課件

1、Lynch TJ, et al. N Engl J Med. 2004 May 20;350(21):2129-39. Paez JG, et al. Science. 2004 Jun 4;304(5676):1497-500.2004年EGFR突變的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證，就此拉開了mNSCLC靶向精準(zhǔn)治療新時(shí)代Lynch TJ, et al. N Engl J Med.Tsao AS, et al. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-38.EGFR其他 4%MET 3% 1個(gè)突變 3%ROS1 2%BRAF 2%RET 2%NTRK1 1%PIK3CA 1%MEK

2、1 1%HER2 2%EGFR敏感突變吉非替尼4厄洛替尼4阿法替尼4奧希替尼4Necitumumab4Rociletinib3MET克唑替尼2Cabozantinib2ALK克唑替尼4色瑞替尼4Lorlatinib2Brigatinib2Key1. Phase I2. Phase II3. Phase III 4. ApprovedHER2T-DM12阿法替尼2達(dá)可替尼2ROS1克唑替尼4Cabozantinib2色瑞替尼2Lorlatinib2DS-6051b1BRAFVemurafenib2Dabrafenib2RETCabozantinib2阿來替尼2Apatinib2Vandetani

3、b2Ponatinib2Lenvatinib2KRAS25%UnknownOncogenic Driver31%EGFR Sensitizing17%ALK7%NTRK1Entrectinib2LOXO-1012Cabozantinib2DS-6051b1MEK1Trametinib2Selumetinib3Cobimetinib1PIK3CALY30234142PQR 3091迄今非鱗mNSCLC的精準(zhǔn)治療策略已取得爆發(fā)式發(fā)展Tsao AS, et al. J Thorac Oncol當(dāng)前EGFR突變一線治療的現(xiàn)狀和局限當(dāng)前EGFR突變一線治療的現(xiàn)狀和局限Median PFS (months

4、)特羅凱OPTIMALEURTAC含鉑雙藥化療吉非替尼IPASSFirst-SIGNALWJTOG3405#NEJSG002LUX-LUNG 3*阿法替尼OPTIMALEURTACIPASSFirst-SIGNALWJTOG3405#NEJSG002LUX-LUNG 3*LUX-LUNG 6*LUX-LUNG 6*ENSUREENSURECosta, et al. Clin Cancer Res 2014; Wu, et al. WCLC 2013; Chen, et al. Ann Oncol 2013; Gefitinib SmPC 2010Han, et al. J Clin Oncol

5、 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. N Engl J Med 2010 Sequist, et al. J Clin Oncol 2013; Wu, et al. Lancet Oncol 2014#WJTOG 3405為晚期患者數(shù)據(jù)；*所有EGFR突變患者不同研究間的比較，數(shù)據(jù)解讀需慎重9項(xiàng)隨機(jī)研究證實(shí)，一二代TKI是EGFR突變患者的一線首選Median PFS (months)特羅凱OPTIMALYang JJ, et al. 2015 WCLC MINI16.13.EGFR突變整體人群PFS突變二線亞

6、組人群PFS020406080100010203040506070時(shí)間(月)PFS(%)風(fēng)險(xiǎn)比(95% CI)=0.81(0.62-1.05)1006020PFS(%)20080400103040506070吉非替尼厄洛替尼組N44474442事件次數(shù)中位(月)7.911.4P值0.015吉非替尼厄洛替尼組N128128111107事件次數(shù)中位(月)10.413.0P值0.108風(fēng)險(xiǎn)比(95% CI)=0.54(0.28-0.79)CTONG0901研究顯示厄洛替尼和吉非替尼似乎略有差異CTONG 0901研究：一代TKI形似質(zhì)不同: 厄洛替尼PFS優(yōu)于吉非替尼2.6個(gè)月,突變二線亞組人群PF

7、S顯著長于吉非替尼3.5個(gè)月Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINIPark K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89. Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract LBA9007.試驗(yàn)LUX71050LUX71050藥物吉非替尼吉非替尼阿法替尼達(dá)克替尼ORR (%)5671.67074.9不良事件3級(jí)腹瀉11139皮疹/疹瘡/皮炎30914口腔炎0144指甲表現(xiàn)/甲溝炎1128ALT/AST升高9901劑量調(diào)整2%8%42%66%1.00.80.60.40.2003691215182124273033

8、363942時(shí)間 (月)PFSLUX-LUNG 7：阿法替尼與吉非替尼ARCHER 1050：達(dá)可替尼與吉非替尼1.00.80.60.40.20.006121824303642時(shí)間 (月)PFS達(dá)克替尼吉非替尼阿法替尼(n=160)吉非替尼(n=159)中位PFS，月11.010.9HR (95%,Cl)0.73 (0.57-0.95)P值0.0165盲態(tài)獨(dú)立評(píng)估 (ITT人群)達(dá)克替尼(N=227)吉非替尼(N=225)中位PFS (月)14.7 9.2HR (95% CI)0.59 (0.47-0.74) P3級(jí))粒缺性發(fā)熱0(0%)5(3%)感染0(0%)8(4.7%)惡心1(0.6%)

9、4(2.4%)肺炎2(1.2%)3(1.8%)不良事件總結(jié)吉非替尼 (n=172)吉非替尼+卡鉑+任何級(jí)別其他模式能否突破一線治療瓶頸？TKI+抗血管生成？可以！貝伐珠單抗可有效搭檔TKI，并且A+TKITKI其中貝伐珠單抗+厄洛替尼擁有最高的PFS數(shù)據(jù)TKI+化療？可能成為晚期EGFR突變NSCLC患者一線治療的有效選擇其他模式能否突破一線治療瓶頸？TKI+抗血管生成？可以！其他模式能否突破一線治療瓶頸？TKI+抗血管生成？TKI+化療？三代TKI?免疫治療？其他模式能否突破一線治療瓶頸？TKI+抗血管生成？TKICho B-C, et al. 2017 ESMO Asia Abstract

10、 LBA6.主要終點(diǎn)：研究者評(píng)估的PFS (基于RECIST 1.1)本研究有90%的把握度以雙側(cè)5%的水平檢出0.71的風(fēng)險(xiǎn)比(代表中位PFS從10個(gè)月延長至14.1個(gè)月)次要終點(diǎn)：客觀緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、疾病控制率、緩解深度、總生存期、患者自評(píng)結(jié)果、安全性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的患者關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)18歲*WHO體力狀態(tài)為0 / 1Del 19/ L858R(當(dāng)?shù)? 或中心實(shí)驗(yàn)室EGFR檢測(cè))既往未接受全身性抗癌/ EGFR-TKI 治療允許穩(wěn)定性CNS 轉(zhuǎn)移按突變狀態(tài)(Del 19/ L858R)奧希替尼(80 mg p.o. qd) (n=162)EGFR-TKI SoC;吉非替尼

11、(250 mg p.o. qd) 或厄洛替尼 (150 mg p.o. qd) (n=160)R1:1每6周進(jìn)行一次RECIST 1.1評(píng)估，直至出現(xiàn)客觀疾病進(jìn)展SoC組患者允許交叉，如果中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)疾病進(jìn)展且T790M陽性，患者可接受奧希替尼開放治療FLAURA雙盲研究設(shè)計(jì)將三代TKI直接推到一線？FLAURA 亞裔人群表明，在亞裔人群中奧希替尼組一線PFS為16.5個(gè)月16.5月Cho B-C, et al. 2017 ESMO AsiaBaseline EGFRmutationPost-dose plasma EGFR mutation (allelic fraction %)Post

12、-dose plasma resistance aberration(s) identified (allelic fraction %, copies)Other post-dose plasma mutations identified (allelic fraction %)Ex19del*None detectedJAK2 V617F (1.5%)None detectedEx19delEx19del (5.2%)EGFR C797S (3.0%)P53 R273H (6.6%),CTNNB1 G34V (6.5%)L858RL858R (16.7%)PIK3CA E545K (1.6

13、%)P53 H179R (13.3%),PTEN Q171* (8.1%), NOTCH G2299G(4.6%)Ex19delEx19del (34.6%)MET CNV (3.0copies)RB1 R255* (64.1%),P53 pHis179fs (62.9%)Ex19delNone detectedKRAS G12D (8.6%)CTNNB1 S37F (3.6%)L858R and T790ML858R (4%) + T790M (5%)EGFR C797S (1%)NF2 T352M (1.5%)Ex19delEx19del (7.5%)KRAS CNV (3.7copies

14、), EGFR CNV (3.0 copies)P53 H175H (15.9%),RB1 pLys427fs (9.9%)G719S and S768IG719S (6.9%) +S768I (5.7%)MEK1 (MAP2K1) G128V (3.2%)SMAD4 G358E (4.6%),PDGFRA S961C (1.1%)L858RNone detectedHER2 ex20 ins (12.3%), HER2E1247K (4.2%)P53 R213* (6.3%),IDH2 R140Q (2.5%)AURA（1線PhaseI/II）研究中，對(duì)19位 osimertinib進(jìn)展后的

15、病人進(jìn)行ctDNA分析，發(fā)現(xiàn)多樣的耐藥機(jī)制，包括, MET擴(kuò)增 (n = 1); EGFR and KRAS (n = 1)擴(kuò)增; MEK1, KRAS, or PIK3CA突變(n = 1 each); EGFR C797S 突變(n = 2); JAK2 突變(n = 1); and HER2 exon 20 插入 (n = 1)Ramalingam et al JCO Epub 2017一線使用奧希替尼的耐藥機(jī)制，目前尚無明確的治療策略Baseline EGFRPost-dose plasma 主要研究目的：I期：MTD (N=6);II期：12個(gè)月PFS (N=40)Yu HA et

16、al. 2017 ASCO Abstract 9033.共入組22名患者，17名患者可評(píng)價(jià)療效奧希替尼+貝伐珠單抗耐受性好。無患者因?yàn)槎拘酝Ｋ?，無患者需要減量MTD為80mg奧希替尼聯(lián)合15mg/kg貝伐珠單抗，Q3W早期療效數(shù)據(jù)顯示，在可評(píng)價(jià)的患者中, ORR為76% (13/17) 強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合？一線奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的I期研究結(jié)果令人滿意；II期研究正在進(jìn)行中,未來可期主要研究目的：Yu HA et al. 2017 ASCO 其他模式能否突破一線治療瓶頸？三代TKI?耐藥機(jī)制不明確，需思索耐藥后治療策略三代TKI+貝伐珠單抗模式未來可期其他模式能否突破一線治療瓶頸？三代TKI?耐藥機(jī)制

17、不明確其他模式能否突破一線治療瓶頸？TKI+抗血管生成？TKI+化療？三代TKI?免疫治療？其他模式能否突破一線治療瓶頸？TKI+抗血管生成？TKIITT所有隨機(jī)患者Teff-高表達(dá) WTa效應(yīng)T細(xì)胞基因標(biāo)簽高表達(dá)Teff-低表達(dá) WTa效應(yīng)T細(xì)胞基因標(biāo)簽低表達(dá)共同主要研究終點(diǎn)ITT-WT人群研究者評(píng)估的PFS Teff高表達(dá)WT人群研究者評(píng)估的PFS ITT-WT人群的OS1EGFR/ALK +（13%患者） ITT-WTa（占87%患者）關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)ITT人群研究者評(píng)估的PFS和OSPD-L1 IHC亞組研究者評(píng)估的PFS 獨(dú)立評(píng)估機(jī)構(gòu)（IRF）評(píng)估的PFS按RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)

18、評(píng)估的ORR和DORITT人群的安全性2a WT指不具有EGFR或ALK基因改變的患者效應(yīng)T細(xì)胞 (Teff) 基因標(biāo)簽定義為 PD-L1，CXCL9 和IFN表達(dá)，它可以代表PD-L1 IHC表達(dá)和預(yù)先免疫狀態(tài) (Kowanetz M, et al. WCLC, 2017). a 具有敏感EGFR突變或ALK易位的患者必須在一個(gè)或多個(gè)已批準(zhǔn)靶向藥物治療疾病進(jìn)展或不能耐受之后；A組Atezolizumabb + 卡鉑c + 紫杉醇d4或6個(gè)周期AtezolizumabbC組（對(duì)照組） 卡鉑c +紫杉醇d+貝伐珠單抗be 4或6個(gè)周期貝伐珠單抗e生存隨訪未接受過化療的IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性非鱗NSC

19、LCa具有可供生物標(biāo)志物檢測(cè)的腫瘤組織任何PD-L1 IHC狀態(tài)分層因素：性別PD-L1 IHC表達(dá)肝轉(zhuǎn)移 N = 1202R1:1:1B組Atezolizumabb + 卡鉑c +紫杉醇d+ 貝伐珠單抗e4或6個(gè)周期Atezolizumabb + 貝伐珠單抗e維持治療（不允行交叉）Atezolizumab治療直至 RECIST v1.1評(píng)價(jià)PD或不再臨床獲益和/或貝伐珠單抗治療直至RECIST v1.1評(píng)價(jià)PD突變病人能否趕上免疫這班車？首個(gè)探索EGFR/ALK突變病人的免疫治療之路 - IMpower150研究Reck M, et al. IMpower150 PFS analysis.I

20、TTTeff-高表達(dá) WTaTeff-低表達(dá) WTa共同主19或21位敏感突變一線標(biāo)準(zhǔn)TKI治療后，二線Atezo+貝伐+卡鉑紫杉醇帶來10.2月PFS，OS仍未成熟奧希替尼在T790M陽性病人的二線PFS為10.1個(gè)月（AURA3）Kowanetz M, Socinski M, et al. AACR 2018 IMpower150: Efficacy Across SubgroupsEGFR病人能通過Atezo+貝伐珠單抗+化療模式，二線從免疫療法中獲益！19或21位敏感突變一線標(biāo)準(zhǔn)TKI治療后，二線Kowanet其他模式能否突破一線治療瓶頸？免疫治療？初顯曙光，二線Atezo+貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇方案對(duì)一線治療有積極的參考意義其他模式能否突破一線治療瓶頸？免疫治療？初顯曙光，二線A如何選擇最適合中國人的一線治療策略？如何選擇最適合中國人的一線治療策略？特羅凱月治療費(fèi)用最低*達(dá)可替尼國內(nèi)尚未上市，無價(jià)格遙不可及的三代TKI:一/二/三代TKI單藥模式及聯(lián)合治療模式月治療費(fèi)用比較特羅凱月治療費(fèi)用最低*達(dá)