流行病學(xué)病例對(duì)照研究

1、病例對(duì)照研究(Case-Control Study)內(nèi)容概述設(shè)計(jì)和實(shí)施資料的整理和分析優(yōu)點(diǎn)和局限性研究實(shí)例 概 述一、病例對(duì)照研究的定義 選擇患有某特定疾病的病人作為病例，以不患有該病但具有可比性的個(gè)體作為對(duì)照，調(diào)查他們發(fā)病前對(duì)某個(gè)（些）因素的暴露情況，比較兩組中暴露率和暴露水平的差異，研究該疾病與這個(gè)（些）因素的關(guān)系。概述暴露: 研究對(duì)象曾經(jīng)接觸過(guò)某些因素，或具備某些特征，或處于某種狀態(tài)，這些因素或狀態(tài)即為暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究變量。 在評(píng)估了各種偏倚對(duì)研究結(jié)果的影響之后、再借助病因推斷技術(shù)，推斷出某個(gè)或某些暴露因素是疾病的危險(xiǎn)因素而達(dá)到探索和檢驗(yàn)疾病病因假說(shuō)的目

2、的。 病例對(duì)照研究原理示意圖調(diào)查方向：收集回顧性資料 比較 人數(shù) 暴露 疾病病例對(duì)照+acbd 病例對(duì)照研究是分析流行病學(xué)研究方法中最基本、最重要的研究類型之一，是驗(yàn)證病因假說(shuō)的重要工具，是一種由果及因的回顧性研究方式。1844年Louis的著作 最早出現(xiàn)病例對(duì)照研究的概念1926年Lane Claypon 報(bào)告 生殖因素與乳腺癌關(guān)系的研究研究簡(jiǎn)史1947年Schreck和Lenowitz 包皮環(huán)切和性衛(wèi)生與陰莖癌的關(guān)系1947年Hartwell 輸血與肝炎關(guān)系的研究1950年Doll和Hill 吸煙與肺癌的研究20世紀(jì)60年代以來(lái)孕婦服用反應(yīng)停（thalidomide）與嬰兒短肢畸形乙型肝炎

3、病毒感染與原發(fā)性肝癌早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合征小劑量電離輻射與白血病口服避孕藥與心肌梗死吸煙與肺癌的病例對(duì)照研究英國(guó)學(xué)者Doll和Hill于1948年開始吸煙與肺癌的病例對(duì)照研究，為病例對(duì)照研究的典范，同時(shí)也標(biāo)志著人類對(duì)慢性非傳染性疾病病因研究的全面展開。概述二、特點(diǎn) 1、在研究方法上，研究者只是客觀地收集研究對(duì)象既往對(duì)研究因素的暴露情況，并不施加人為干預(yù)措施，屬于觀察性研究方法。 2、設(shè)計(jì)上要求設(shè)立對(duì)照組，與病例組作比較。 3、研究進(jìn)行的方向是“果”至“因”，屬回顧 性研究。4、在病因研究的價(jià)值上，可以探索疾病的病因，建立或初步檢驗(yàn)病因假設(shè)，而一

4、般不能確實(shí)證明暴露與疾病的因果關(guān)系，只能推斷暴露與疾病是否有關(guān)聯(lián)。概述三、病例對(duì)照研究的種類（一）病例與對(duì)照不匹配 又稱成組比較法，根據(jù)樣本的大小，選擇一定數(shù)量的對(duì)照，數(shù)量不需成嚴(yán)格的比例關(guān)系，但對(duì)照的數(shù)量等于或多于病例。 （二）病例與對(duì)照匹配 1、匹配(Matching)的概念: 匹配又稱配比，是以對(duì)結(jié)果有干擾作用的某些因素或特性作為匹配因素，使對(duì)照組與病例組在匹配因素上保持一致的一種限制方法。 匹配的目的： 可以用較小的樣本增加分析時(shí)的統(tǒng)計(jì)學(xué)和流行病學(xué)效率。 兩組進(jìn)行比較時(shí)排除匹配因素的干擾。2、成組匹配 （category matching） 亦稱為頻數(shù)匹配，指對(duì)照組與病例組在匹配因素的

5、比例上相近（匹配因素所占的比例在對(duì)照組與病例組一致）3、個(gè)體匹配 （individual matching） 是指病例與對(duì)照以個(gè)體為單位進(jìn)行匹配。給每一個(gè)病例選擇一個(gè)或幾個(gè)對(duì)照，配成對(duì)（pair）或配成伍，使對(duì)照在某些因素或特征（如年齡、性別等）方面與其相配的病例相同或基本相同。應(yīng)用匹配法的注意事項(xiàng) 應(yīng)慎重選擇匹配因素 可疑病因決不能作為匹配因素 比例一般為1:1，也可以 1:2，甚至1:3或 1:4，最多不超過(guò)1:4 匹配的因素不宜過(guò)多 ，避免發(fā)生“匹配過(guò)度（overmatching）” 增加工作的難度 （三）巢式病例對(duì)照研究 （nested case-control study） 在特定隊(duì)

6、列中，收集隊(duì)列中每個(gè)成員的暴露信息以及有關(guān)資料，采集所研究的生物學(xué)標(biāo)志的組織或體液標(biāo)本儲(chǔ)存?zhèn)溆?。然后隨訪到出現(xiàn)能滿足病例對(duì)照研究樣本的病例數(shù)為止。將這些病例作為病例組，按病例進(jìn)入隊(duì)列的時(shí)間、疾病出現(xiàn)的時(shí)間，以及性別、年齡等其它匹配條件，從隊(duì)列中選擇1個(gè)或數(shù)個(gè)非病例作為對(duì)照，抽取病例與對(duì)照的基線資料并檢測(cè)收集的標(biāo)本，資料按匹配病例對(duì)照研究分析。 巢式病例對(duì)照研究的優(yōu)點(diǎn)：病例與對(duì)照的暴露資料均在發(fā)病或死亡之前獲得，暴露與疾病的時(shí)間先后順序清楚，且無(wú)回憶偏倚；病例組與對(duì)照組可比性好；與隊(duì)列研究相比所需研究對(duì)象較少，統(tǒng)計(jì)學(xué)和流行病學(xué)效率較高。 1992年Ross用巢式病例對(duì)照研究: 上海地區(qū)肝癌與尿中

7、黃曲霉素生物學(xué)標(biāo)志關(guān)系 18244名中年男性隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)22例肝癌 每例配5個(gè)對(duì)照 檢測(cè)研究開始時(shí)的尿樣： 發(fā)現(xiàn)黃曲霉素B1及其代謝產(chǎn)物和DNA加成物的OR值經(jīng)調(diào)整混雜因素后為3.8(1.212.2)。 黃曲霉素作為肝癌致病因素最直接的證據(jù)概 述四、病例對(duì)照研究的用途1、探索疾病的可疑危險(xiǎn)因素2、檢驗(yàn)病因假說(shuō)3、為前瞻性研究提供線索 設(shè)計(jì)和實(shí)施一、提出假設(shè) 根據(jù)以往疾病分布研究或現(xiàn)況調(diào)查結(jié)果并且結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，提出病因假設(shè)。設(shè)計(jì)和實(shí)施二、選擇適宜的研究類型 若研究目的是廣泛地探索疾病的危險(xiǎn)因子，可以采用不匹配或成組匹配的方法。 若提供研究的疾病為罕見病，或所能得到的符合規(guī)定的病例數(shù)量很少時(shí)，則選擇

8、個(gè)體匹配的方法。 1:R的匹配法，R值不宜超過(guò)4。設(shè)計(jì)和實(shí)施三、研究對(duì)象的選擇（一）病例的選擇1、疾病的規(guī)定 （1）盡量采用國(guó)際或國(guó)內(nèi)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷可靠，盡量使用金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。（2）自定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)注意均衡假陽(yáng)性和假陰性的高低，使寬嚴(yán)適度。2、病例的類型（1）新發(fā)病例對(duì)危險(xiǎn)因素的暴露經(jīng)歷回憶可靠，病案和有關(guān)疾病的各種信息易于獲得。（2）現(xiàn)患病例回憶過(guò)去的暴露時(shí)可能易出現(xiàn)偏差，還可能受到生存因素的影響。（3）死亡病例他人代述，出現(xiàn)信息偏差更大。3、病例的來(lái)源 （1）醫(yī)院病例 醫(yī)院住院或門診的病例比較合作 資料易得到且比較可靠與對(duì)照的可比性好代表性差（2）社區(qū)人群 總體人群中的全部病例或者隨

9、機(jī)樣本人群中的全部病例代表性好有時(shí)疾病診斷不準(zhǔn)確工作開展比較困難耗費(fèi)人力物力（二）對(duì)照的選擇 1、對(duì)照形式的選擇 （1）成組不匹配對(duì)照 （2）成組匹配對(duì)照 （3）個(gè)體匹配對(duì)照 2、匹配過(guò)度（Over-matching）把不必要的變量加以匹配，企圖使病例和對(duì)照盡量一致，有可能會(huì)丟失信息，增加工作難度，甚至降低研究效率。3、對(duì)照的規(guī)定： 對(duì)照應(yīng)為與病例相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確排除的非患者，并按規(guī)定病例的人口學(xué)特征和其它外部特征的相同要求選擇對(duì)照。對(duì)照還應(yīng)能夠以與病例相同的方法獲得暴露資料。4、對(duì)照的來(lái)源（1）與病例同一醫(yī)院內(nèi)患其他疾病的患者 特別注意：對(duì)照組病人所患疾病的病因，一定不能與所研究疾病的病因

10、相同或相互有影響。 （2）社區(qū)內(nèi)未患所研究疾病的人（3）病例的同胞、親戚、同學(xué)或同事（4）同時(shí)選擇多種對(duì)照設(shè)計(jì)和實(shí)施四、樣本量（Sample size）的估計(jì)（一）影響樣本量大小的因素1、研究因素在對(duì)照人群中的估計(jì)暴露率（P0）2、預(yù)期暴露于該研究因素所引起的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR）3、預(yù)期達(dá)到的顯著性水平 （）4、預(yù)期把握度 Power = （二）用公式計(jì)算樣本量 1、成組不匹配和成組匹配病例組和對(duì)照組人數(shù)相等的樣本含量估計(jì)法 2、1：1個(gè)體配比樣本量的計(jì)算m為需要結(jié)果不一致的對(duì)子數(shù)。則需要的總對(duì)子數(shù)M為： 其中p0 、p1 分別為目標(biāo)人群中對(duì)照組和病例組的估計(jì)暴露率。（三）用查表

11、方法估計(jì)樣本含量設(shè)計(jì)和實(shí)施五、研究因素的選擇 變量的選定 應(yīng)根據(jù)研究目的確定研究因素，即變量的數(shù)目和每一變量的具體項(xiàng)目。 變量的規(guī)定 對(duì)于每一變量必須在調(diào)查前有明確的規(guī)定，盡可能采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，以利于交流和比較。 變量的測(cè)量 定性的指標(biāo)可通過(guò)詢問而獲得 定量的資料可通過(guò)詢問、儀器測(cè)量和實(shí)驗(yàn)室檢查獲得研究中應(yīng)盡量選用定量或半定量的指標(biāo)在測(cè)量的過(guò)程中，要以客觀的手段或證據(jù)以及重復(fù)詢問等方法保證研究變量符合規(guī)定。 設(shè)計(jì)和實(shí)施六、 資料來(lái)源與收集（一）資料來(lái)源 醫(yī)院病案記錄，疾病登記報(bào)告等摘錄 檢測(cè)病人的標(biāo)本或病人的環(huán)境獲得 在調(diào)查對(duì)象的詢問調(diào)查中獲得（二）調(diào)查的含義及實(shí)施時(shí)遵循的原則含義 是信

12、息傳達(dá)、接受和反映的過(guò)程，是屬于行為科學(xué)的范疇 ，被調(diào)查者要通過(guò)感受、回憶、思維、聯(lián)想和反映等過(guò)程來(lái)回答問題 原則調(diào)查表的設(shè)計(jì)需要相關(guān)專家參加討論 調(diào)查員要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的培訓(xùn) 調(diào)查員手冊(cè)監(jiān)督與審查 資料的整理和分析 均衡性檢驗(yàn) 進(jìn)行推斷性統(tǒng)計(jì)分析并計(jì)算OR （分層分析與多因素分析） 推論因素與疾病關(guān)聯(lián)資料的整理和分析一、資料的整理（一）原始資料的再核查 核查、檢錯(cuò)、驗(yàn)收，以保證資料的質(zhì)量和完整性。 （二）資料分析的準(zhǔn)備 分組、歸納、編碼，輸入計(jì)算機(jī)，利用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行邏輯檢錯(cuò)。資料的整理和分析二、資料的分析（一）描述性分析 1、描述一般特征 如性別、年齡、職業(yè)、出生地、居住地、疾病類型的分布等。

13、2、均衡性檢驗(yàn) 檢驗(yàn)兩組在研究因素以外其它主要特征有否可比性。 兩組間非研究因素均衡可比，才能認(rèn)為兩組暴露率差異與發(fā)病有關(guān)。 均衡性檢驗(yàn)，應(yīng)把兩組的這些特征逐一加以比較，必要時(shí)作顯著性檢驗(yàn)（二）推斷性統(tǒng)計(jì)分析 1、不匹配或成組匹配（不分層）的資料分析 （1）資料整理： （2）統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)： 病例組與對(duì)照組兩 組的暴露率是否有差異及差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。 （3）計(jì)算暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度OR 采用“比值比”（odds ratio, OR）來(lái)估計(jì)暴露因素與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。 比值（odds）是指某事物發(fā)生的可能性與不發(fā)生的可能性之比。 （4）計(jì)算OR 的可信限 若OR值上下限區(qū)間跨1，則暴露與疾病無(wú)關(guān)

14、聯(lián) 例題： 2 =(adbc)2t/m1m0n1n0 = 7.70 ， P 0.01， OR = ad/ bc = 2.20. Miettnen氏卡方值法：OR95%CI = OR (11.96 / ) = 1.26 3.84OC病例對(duì)照合計(jì)+39(a)114(c)24(b)154(d)63(n1 )268(n0 )合 計(jì)153(m1 )178(m0 )331(t )口服避孕藥與心肌梗死的病例對(duì)照研究OR數(shù)值的意義： 患病率小于5%時(shí)，0R是RR的極好近似值 OR=1: 暴露與疾病危險(xiǎn)無(wú)關(guān)聯(lián) OR1: 暴露與疾病“正”關(guān)聯(lián)，是疾病的 危險(xiǎn)因子 OR1: 暴露與疾病“負(fù)”關(guān)聯(lián)，是疾病的 保護(hù)因子

15、 2、分級(jí)資料的分析 吸煙與肺癌分級(jí)資料歸納表組別每日吸煙支數(shù)01515合計(jì)病例對(duì)照2（c）27（d）33（a1）55（b1）250（a2）293（b2）364（a3）274（b3）649（nR）649合計(jì)OR29nc1888.1054311.5263817.93 2 =N （a2/nR nc）1=43.15， df=3，P0.01， OR1=ald/cbl=33 27/2 55=8.10 各級(jí)之間有顯著性差異。OR值隨著吸煙量的增加，呈現(xiàn)明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系。3、 1：1 匹配病例對(duì)照研究資料分析（1）將資料整理成四格表 匹配資料是由病例與對(duì)照結(jié)合成對(duì)子，表內(nèi)的數(shù)字a、b、c、d 是病例與對(duì)照

16、配成對(duì)的對(duì)子數(shù) 四種情況：a:為病例組和對(duì)照組均有暴露的對(duì)子數(shù)d:為病例組和對(duì)照組均無(wú)暴露的對(duì)子數(shù)c:為病例組有暴露而對(duì)照組無(wú)暴露的對(duì)子數(shù)b:為病例組無(wú)暴露而對(duì)照組有暴露的對(duì)子數(shù)1：1配對(duì)研究中疾病與暴露的關(guān)系（2）統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)（3）計(jì)算比值比OR （4）計(jì)算OR可信限 2=（b-c-1)2/(b+c)=19.53, P0.01, OR = c/b = 9.67,OR95%CI=3.5426.45, 說(shuō)明外源性雌激素與子宮內(nèi)膜癌有密切聯(lián)系,其聯(lián)系強(qiáng)度為9.67。外源性雌激素與子宮內(nèi)膜癌1:1病例對(duì)照研究病例組合計(jì)對(duì)子數(shù)+對(duì)照組27(a)29(c)3(b)4(d)3058合計(jì)對(duì)子數(shù) 56763

17、優(yōu)點(diǎn)和局限性一、優(yōu)點(diǎn) 1、特別適用于罕見病的研究。 2、節(jié)省人力物力和時(shí)間。 3、對(duì)于慢性病可以較快地得到對(duì)于危險(xiǎn)因素的估計(jì)。 4、既可檢驗(yàn)有明確危險(xiǎn)因素的假設(shè)， 又可廣泛探索尚不明確的眾多因素。、在一次調(diào)查中可以同時(shí)調(diào)查多個(gè)因素與一種疾病的關(guān)系。、對(duì)研究對(duì)象多無(wú)損害。優(yōu)點(diǎn)和局限性二、局限性1、不適于研究人群中暴露比例很低的因素。2、病例和對(duì)照常不能代表所屬的患病人群和非患病人群，難以避免選擇偏性。3、需要被調(diào)查者回憶既往若干暴露史的信息， 難以避免回憶偏性。4、混雜偏倚的影響難以控制。5、選擇合理的對(duì)照較困難。6、不知道總?cè)丝谥械牟±龜?shù)和未患病者人數(shù)，一般不能計(jì)算暴露組和非暴露組發(fā)病率、死亡

18、率，故不能直接分析相對(duì)危險(xiǎn)度和判斷某因素與某疾病的因果關(guān)系，不能證實(shí)某因素與某疾病的因果關(guān)系 。研究實(shí)例母親孕早期使用已烯雌酚與女性陰道腺癌的病例對(duì)照研究研究背景美國(guó)波士頓Vincent紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)師Herbst注意到該院于1966年1969年間共診斷了7例1522歲年輕女性陰道腺癌病例。這是一種罕見的女性生殖系統(tǒng)癌癥，且一般多發(fā)生在50歲以上婦女中。研究背景Herbst想從7例病人的共同點(diǎn)找出線索，發(fā)現(xiàn)7例病人都沒有使用陰道局部刺激物、陰道沖洗或陰道塞的歷史。除一例發(fā)病后結(jié)婚外，均否認(rèn)有性交史。研究方法病例組：7例病例加上另一所醫(yī)院的1例病人，共收集8例病例。對(duì)照組：每個(gè)病例配4個(gè)未患陰道腺癌的病人作為對(duì)照，對(duì)照為出生時(shí)與病例在同等級(jí)病房中，出生時(shí)間前后不超過(guò)5天女性。對(duì)病例、對(duì)照及其他們的母親進(jìn)行調(diào)查主要研究結(jié)果在比較的諸多因素中，多數(shù)在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是在3個(gè)因素表現(xiàn)出組間差異：母親懷孕期間使用過(guò)已烯雌酚激素治療、母親以前的流產(chǎn)史和此次懷孕時(shí)的陰道出血史。三者的關(guān)系：因?yàn)橛泻髢烧卟攀褂靡严┐品又委?。結(jié)論母親在妊娠早期服用已烯雌酚使她們?cè)谧訉m中的女兒以后發(fā)生陰道腺癌的危險(xiǎn)性增加。 實(shí)施病例對(duì)