抗震顫麻痹藥物課件

1、第17章 治療CNS退行性疾病藥 -抗帕金森病藥 第17章 治療CNS退行性疾病藥 CNS退行性疾病帕金森?。╬arkinsons disease，PD）阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease, AD） 老年性原發(fā)性癡呆癥亨廷頓舞蹈?。╤untington disease, HD） 遺傳性進(jìn)行性舞蹈病肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）CNS退行性疾病帕金森病（parkinsons disea肌萎縮側(cè)索硬化癥 （ALS）Stephen Hawking肌萎縮側(cè)索硬化癥 （ALS）Stephen HawkingMuhammad Ali

2、, the greatest boxerMuhammad Ali, the greatest box帕金森病（parkinsons disease，PD）第17章 治療CNS退行性疾病藥帕金森病（parkinsons disease，PD）Parkinsonian syndrome，PS苯扎托品（benztropine）化學(xué)藥物中毒性。促進(jìn)多巴胺釋放，抗病毒，退熱。舞蹈癥。溴隱亭（DP受體激動(dòng)劑）.肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic lateral美金剛胺（memantine）帕金森病（Parkinsons disease, PD） 又稱震顫麻痹（paralysis agitants）

3、原因不明，進(jìn)行性錐體外系功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。 典型癥狀：靜止震顫（resting tremor）、肌肉強(qiáng)直（rigidity）、運(yùn)動(dòng)遲緩（bradykinesia）、共濟(jì)失調(diào)。伴有記憶障礙、癡呆。 發(fā)病率：60歲以上，1% 帕金森?。╬arkinsons disease，PD）帕金按原因分類： 原發(fā)性、 動(dòng)脈硬化性、 腦炎后遺癥性、 化學(xué)藥物中毒性。 (氯丙嗪)帕金森綜合癥Parkinsonian syndrome，PS按原因分類：帕金森綜合癥 發(fā)病機(jī)制： 多巴胺學(xué)說: 基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性、丟失，多巴胺減少或缺乏，黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)功能占優(yōu)

4、勢(shì).氧化應(yīng)激自由基學(xué)說：DAMAO-BH2O2Fe3+細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化細(xì)胞凋亡學(xué)說: 發(fā)病機(jī)制： 多巴胺學(xué)說:氧化應(yīng)激自由基學(xué)說：DAMPD發(fā)病機(jī)制紋狀體黑質(zhì)殼核 尾狀核 杏仁核PD發(fā)病機(jī)制紋狀體黑質(zhì)殼核 尾狀核 杏仁核DA1樣受體紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元錐體外系功能障礙DA（）Ach（）DA2樣受體DA1樣受體紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元錐體外系功能DA（治療藥物： 擬多巴胺藥物：補(bǔ)充遞質(zhì) 左旋多巴、卡比多巴、 金剛烷胺（促DP釋放藥） 溴隱亭（DP受體激動(dòng)劑）. 抗膽堿藥物：苯海索、苯扎托品治療藥物：第一節(jié) 擬多巴胺藥物 左旋多巴、卡比多巴、芐絲肼、司來吉蘭、硝替卡朋、溴隱亭、羅匹尼羅

5、、金剛烷胺。 第一節(jié) 擬多巴胺藥物 左旋多巴、卡比多巴、芐絲肼、司來吉蘭一. 左旋多巴（L-dopa, levodopa）體內(nèi)過程： 口服吸收快，只有1%進(jìn)入CNS。 t1/2：1-3h藥理作用： 在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足。1988年一. 左旋多巴（L-dopa, levodopa）體內(nèi)過程：紋狀體黑質(zhì)血-腦屏障L-DOPA氨基酸脫羧酶（ADCC）多巴胺（DA）副作用1%多巴胺紋狀體黑質(zhì)血-腦屏障L-DOPA氨基酸脫羧酶（ADCC）多巴 臨床應(yīng)用： 各型PD： 對(duì)PD均有效， 使 80% PD 病人癥狀明顯改善, 起效較慢（2-3周顯效）， 用藥早期有效， 長期用藥療效減弱

6、（與受體下調(diào)有關(guān)）。 對(duì)氯丙嗪引起的PS無效。 臨床應(yīng)用： 肝昏迷。 肝臟功能受損苯乙胺、酪胺 腦內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)苯乙醇胺、羥苯乙胺 CNS功能紊亂-肝昏迷。 L-dopa轉(zhuǎn)化為NA，對(duì)抗偽遞質(zhì)的作用。 肝昏迷。抑制外周L-dopa轉(zhuǎn)化為多巴胺，對(duì)氯丙嗪引起的PS無效。應(yīng)用： 早期PD患者有效；口服10-15mg/d，起效快，1h顯效，長期應(yīng)用左旋多巴類藥，療效漸減，抗震顫療效較好，長期應(yīng)用左旋多巴類藥，療效漸減，發(fā)病率：60歲以上，1%對(duì)PD均有效，左旋多巴、卡比多巴、可治療型精神分裂癥、抑郁癥。 多巴胺受體激動(dòng)劑抗PD，解痙，鎮(zhèn)痛，溴隱亭（bromocriptine）對(duì)PD均有效，開時(shí)：多動(dòng)

7、，不安，又稱震顫麻痹（paralysis agitants）肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic lateral左旋多巴不良反應(yīng)： 早期反應(yīng)： 左旋多巴在外周轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶匪隆?胃腸道反應(yīng) ：厭食、惡心、嘔吐（D2R） 心血管反應(yīng)：體位性低血壓 。 DA抑制交感神經(jīng)末梢NE作用血管壁DA受體抑制外周L-dopa轉(zhuǎn)化為多巴胺，左旋多巴不良反應(yīng)：DA抑制長期用藥反應(yīng)：多巴胺受體過度興奮 不自主異常運(yùn)動(dòng) ， 舞蹈癥。（治療2年后，90%） 癥狀波動(dòng)：開-關(guān)反應(yīng)（on-off response） 開時(shí)：多動(dòng)，不安， 關(guān)時(shí)：肌肉強(qiáng)直，運(yùn)動(dòng)不能。 精神障礙：夢(mèng)幻、幻想、幻視等。長期用藥反應(yīng)：多巴胺受體

8、過度興奮 不自主異常運(yùn)動(dòng) ，二. 卡比多巴（carbidopa） -甲基多巴肼氨基酸脫羧酶（ADCC）抑制劑。抑制外周L-dopa轉(zhuǎn)化為多巴胺，減少L-dopa副作用和增強(qiáng)療效。（增效劑） 單獨(dú)應(yīng)用無作用，L-dopa的輔助藥物。芐絲肼（benserazide）效應(yīng)相同。二. 卡比多巴（carbidopa） -甲紋狀體黑質(zhì)血-腦屏障L-DOPA氨基酸脫羧酶（ADCC）多巴胺副作用卡比多巴抑制（ 4 ：1）多巴胺紋狀體黑質(zhì)血-腦屏障L-DOPA氨基酸脫羧酶（ADCC）多巴三. 金剛烷胺（amantadine） 藥理作用： 促進(jìn)多巴胺釋放，抗病毒，退熱。 緩解肌肉強(qiáng)直、震顫、運(yùn)動(dòng)障礙， 見效快、4

9、8h明顯改善，維持時(shí)間短， 與L-dopa合用有協(xié)同作用。美金剛胺（memantine）三. 金剛烷胺（amantadine） 藥理作用：美金剛胺（四. 溴隱亭（bromocriptine） 多巴胺受體激動(dòng)劑 激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的多巴胺D2受體，對(duì)D1受體部分拮抗。 與L-DOPA合用，可提高療效。 口服10-15mg/d，起效快，1h顯效， 作用持久。 可治療型精神分裂癥、抑郁癥。四. 溴隱亭（bromocriptine） 新型選擇性D2受體激動(dòng)劑羅匹尼羅（ropinirole）：1996年，普拉克索（pramipexole）：1996年，培高利特（pergolide）：他利可索（tali

10、pexole）：1996年新型選擇性D2受體激動(dòng)劑羅匹尼羅（ropinirole）：1五. 司來吉蘭（selegiline) 選擇性單胺氧化酶-B（MAO-B）抑制劑， 抑制CNS多巴胺的降解 多巴胺增多， 與L-dopa合用，減少用量和副作用。五. 司來吉蘭（selegiline)紋狀體黑質(zhì)血-腦屏障腦內(nèi)：多巴胺MAO-BCOMT3-O-甲基多巴降解滅活L-DOPA競(jìng)爭(zhēng)抑制司來吉蘭（）硝替卡朋、托卡朋（）紋狀體黑質(zhì)血-腦屏障腦內(nèi)：多巴胺MAO-BCOMT3-O-甲第二節(jié) 膽堿受體阻斷藥阻斷中樞膽堿受體 減弱黑質(zhì)紋狀體通路中Ach的作用。應(yīng)用： 早期PD患者有效； 不能耐受或禁用L-dopa者

11、； 與L-dopa合用，增強(qiáng)療效。 第二節(jié) 膽堿受體阻斷藥阻斷中樞膽堿受體常用藥物： 苯海索（安坦）：1949年開始治療PS 阻斷中樞M受體，改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直 抗震顫療效較好， 抗精神病藥引起的錐體外系癥狀。 阿托品、東莨菪堿外周副作用大。 常用藥物： 丙環(huán)定（procylidine）： 抗PD，解痙，鎮(zhèn)痛， 吡哌立登（biperiden） 苯扎托品（benztropine） 其它中樞抗膽堿藥： 丙環(huán)定（procylidine）：其它中樞抗膽堿藥： 目前尚無預(yù)防或根治PD的治療， 藥物治療使病人癥狀在一定時(shí)間內(nèi)獲得一定程度的好轉(zhuǎn)，但不能阻止發(fā)展。 長期應(yīng)用左旋多巴類藥，療效漸減， 選擇 藥物， 掌握劑量、療效與不良反應(yīng)之間的關(guān)系。 目前尚無預(yù)防或根治PD的治療，1. 簡述L-dopa的作用特點(diǎn)。2. 說明目前臨床