恢復(fù)生理性胰島素分泌課件

1、恢復(fù)生理性胰島素分泌河南省人民醫(yī)院李全忠 2型糖尿病患者的胰島素分泌 早期分泌時(shí)相缺失的后果 諾和龍的胰島素分泌模式和療效討論內(nèi)容正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時(shí)相：快速分泌相細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素的分泌第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌30020010000 20 40 60 80 時(shí)間(分鐘)血 漿 胰 島 素第一時(shí)相第二時(shí)相葡萄糖= 7.9mmol/Lpmmol/LWard WK et al. Di

2、abetes Care 1984;7:491502300306090120正常人120100806040200時(shí)間 (分)血漿胰島素 (U/ml)葡萄糖20g2 型糖尿病30 0 30 60 90120時(shí)間(分）120100806040200葡萄糖 20g血漿胰島素 (U/ml)2型糖尿病早期胰島素第一時(shí)相分泌障礙2型糖尿病患者胰島素分泌的變化 早相是指進(jìn)餐或OGTT30分鐘左右胰島素的峰值狀態(tài)早相（30分鐘）胰島素釋放（U/ml）一相與早相胰島素分泌顯著相關(guān)Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2型糖尿病患者(n=16)8006am時(shí) 間 10am

3、2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康對(duì)照者(n=14)胰島素分泌速率pmol/min2型糖尿病患者的胰島素分泌模式正常胰島素分泌脈沖式進(jìn)餐后呈雙相分泌2型糖尿病患者脈沖式分泌受損早期 一相分泌消失，早相分泌減少或消失 +二相分泌升高及峰值后移病情進(jìn)一步發(fā)展 二時(shí)相分泌漸減 2型糖尿病早期 B細(xì)胞對(duì)葡萄糖及非糖（精氨酸有反應(yīng)）刺激反應(yīng)不同，表明早期病人細(xì)胞功能損傷的可逆性（包括第一時(shí)相的恢復(fù)）2型糖尿病胰島素分泌模式改變的過程2型糖尿病:胰島細(xì)胞功能演變的四個(gè)時(shí)期3期（ 細(xì)胞功能重度失代償期，糖尿?。?胰島素mRNA水平及細(xì)胞儲(chǔ)存的胰島素量減少 高血糖

4、癥4期（ 細(xì)胞功能完全失代償期） 細(xì)胞合成及分泌功能基本喪失 _ 重度高血糖 對(duì)促泌劑無效Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988缺乏對(duì)靜脈輸注葡萄糖的第一時(shí)相胰島素分泌應(yīng)答胰島素第二時(shí)相分泌緩慢上升，峰值降低缺乏對(duì)進(jìn)餐后的早相胰島素分泌應(yīng)答兩餐間不能恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素分泌搏動(dòng)小而不規(guī)則胰島素原分泌增加 胰島素分泌逐年減少2型糖尿病患者胰島素分泌特點(diǎn) 2型糖尿病患者的胰島素分泌 早期時(shí)相分泌缺失的后果 諾和龍的胰島素分泌模式和療效討論內(nèi)容Diabetes Metab Res Rev 2001; 17 : 164-174*P0.01 ; P0.05 與研

5、究1及3比較血漿胰島素 (mU/mL)研究 I研究 II研究 III6050403020100*肝糖產(chǎn)生 (mg/kg.min)0.01.00.52.52.01.5*基礎(chǔ)第一時(shí)相第二時(shí)相基礎(chǔ)第一時(shí)相第二時(shí)相胰島素第一分泌時(shí)相與肝糖輸出的關(guān)系Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992: 326: 22-295678910111213060048012036024030分鐘胰島素濃度 (pmol/L)餐后2小時(shí)血糖(mmol/L)R = -0.75P 0.00015678910111213010008002006004002小時(shí)胰島素濃度(pmol/L)餐后2小時(shí)血

6、糖(mmol/L)R = 0.52P 0.012型糖尿病 肥胖（7例）正常 肥胖（7例）2型糖尿病 非肥胖（8例）正常 非肥胖（9例）餐后2小時(shí)血糖與2小時(shí)胰島素濃度及30分鐘胰島素釋放的關(guān)系1,2001,000800600400200002468DMIGTNGTAIR (U/ml)M (mg/kg-embs/min) 高胰島素血糖鉗夾技術(shù)早期胰島素分泌與胰島素敏感性Weyer JCI 1999;104( 6): 787-794U/ml5002004003001000023415DMIGTNGTNGTNGTNGT無糖耐量減退者糖耐量進(jìn)行性減退者總例數(shù)=23總例數(shù)=11快速胰島素分泌總葡萄糖消耗

7、率低濃度胰島素輸注胰島素快速釋放的變化和糖耐量減退的進(jìn)展 5年追蹤Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/L60060120180240300糖攝入后時(shí)間(分鐘）603045血漿胰高糖素pmol/L012024036060060120180240300血漿胰島素mmol/L60060120180240300糖攝入后時(shí)間（分鐘）5101520血漿血糖mol/kg/min600601201802403008內(nèi)源性葡萄糖生成412早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖餐后顯著高血糖（急性高血糖）餐后高血糖刺激導(dǎo)致高胰島素血癥，增加低血糖危險(xiǎn)餐

8、后高甘油三酯血癥餐后血游離脂酸得不到有效控制早期時(shí)相胰島素分泌消失的后果早相胰島素分泌模式受損餐后高血脂癥延遲的胰島素高分泌餐后高血糖血脂代謝異常細(xì)胞耗竭血管受損代謝綜合癥早相胰島素分泌的缺失對(duì)代謝綜合癥的影響 2型糖尿病患者的胰島素分泌 早期分泌時(shí)相缺失的后果 諾和龍的胰島素分泌模式和療效討論內(nèi)容GlucoseInsulinBG Monitor鉗夾試驗(yàn)是什么？目的檢測(cè)胰島素敏感性方法輸入一定濃度胰島素，同時(shí)輸入葡萄糖， 以維持血糖在正常范圍測(cè)定指標(biāo)葡萄糖輸注率（GIR）高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)?zāi)康模簷z測(cè)B細(xì)胞分泌功能方法：滴注葡萄糖使血糖維持在基礎(chǔ)血糖98 mg/dl或更高正常人在10分鐘內(nèi)

9、出現(xiàn)快速胰島素釋放 (AIR)AIR過后，血胰島素下降在維持高血糖狀態(tài)下，可見到第2時(shí)相分泌測(cè)定指標(biāo)胰島素量: 總量AUC（area under the curve)/峰值分泌速率ISR （insulin secretion rate)高糖鉗夾試驗(yàn)2型糖尿病患者瑞格列奈和二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用可增加早期及晚期時(shí)相胰島素分泌和胰島素敏感性N.N. Rudovich, M.G. Leyck Dieken, H. Rochlita, A.F.H. PfeifferExp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400評(píng)價(jià)瑞格列奈在2型糖尿病患者的胰島素分泌模式 評(píng)估瑞

10、格列奈與二甲雙胍合用對(duì)胰島素敏感性的作用Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.研究目的11位2型糖尿病患者，曾經(jīng)過飲食和口服降糖藥物治療 性別（男/女）1/10年齡（年）57.91 (42-66)體重（公斤）96.7 (63-135.2)體重指數(shù)（kg/m2)32.19 (23.4-45)糖尿病病程（年）8.2 (0.2-15)HbA1c (%)7.6 (6.1-10)Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.病

11、人基線特征固定劑量，安慰劑對(duì)照，交叉研究瑞格列奈1mg tid+ 二甲雙胍850mg tid安慰劑二甲雙胍850mg tid安慰劑二甲雙胍850mg tid瑞格列奈1mg tid+ 二甲雙胍850mg tid（1周）（1周）于第一周末及第二周末進(jìn)行高葡萄糖和高胰島素血癥,正常葡萄糖鉗夾Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.研究方法靜脈葡萄糖注射進(jìn)行3小時(shí)高葡萄糖鉗夾血葡萄糖濃度鉗夾在11.1mmol/L 輸注胰島素前30分鐘及開始鉗夾后60分鐘給予1mg瑞格列奈或1mg安慰劑Rudovich NN e

12、t al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.高葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)胰島素早期時(shí)相分泌（AUC 010分）胰島素晚期時(shí)相分泌（AUC 25180分）服藥服藥Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.瑞格列奈刺激胰島素早期和晚期時(shí)相分泌調(diào)整輸注葡萄糖，將血糖濃度維持在4.5mmol/L左右3小時(shí)開始輸注胰島素前30分鐘及開始鉗夾后60分鐘給予1mg瑞格列奈或1mg安慰劑口服Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Di

13、abetes 2004, 112:395-400.高胰島素血癥，正常血糖鉗夾瑞格列奈與二甲雙胍合用使胰島素敏感性 (ISI) 提高35Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.瑞格列奈與二甲雙胍合用改善胰島素敏感性諾和龍組的給藥后血清C肽濃度服藥服藥Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.瑞格列奈在空腹高血糖下刺激細(xì)胞分泌服藥服藥Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diab

14、etes 2004, 112:395-400.瑞格列奈的親細(xì)胞作用依賴于實(shí)際血葡萄糖濃度C肽濃度進(jìn)行性下降，諾和龍的親細(xì)胞作用依賴于實(shí)際血葡萄糖濃度瑞格列奈可以刺激胰島素早期和晚期時(shí)相分泌 瑞格列奈的親細(xì)胞作用是依賴于實(shí)際血葡萄糖濃度瑞格列奈與二甲雙胍合用提高胰島素敏感性Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.小結(jié)2型糖尿病患者胰島素分泌及餐后血糖控制瑞格列奈 VS 格列美脲MR Rizzo, M Barbieri, R Grella, N Passariello, M Barone, G Paolis

15、so Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.目的：比較瑞格列奈與格列美脲對(duì)葡萄糖和進(jìn)餐誘發(fā)的胰島素分泌和餐后血糖波動(dòng)的影響14名2型糖尿病患者進(jìn)行的開放、隨機(jī)交叉研究瑞格列奈1mg bid格列美脲 2mg/d（4周）（4周）于每個(gè)治療期末進(jìn)行進(jìn)餐試驗(yàn)和高葡萄糖鉗夾試驗(yàn)瑞格列奈1mg bid格列美脲 2mg/d2周低熱量飲食入選期2周清洗期MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.研究目的與設(shè)計(jì) 瑞格列奈 P 格列美脲第一相胰島素 (pmol/L) 129.1123.6 0.010 106.8418.6第二相胰島素 (pm

16、ol/L) 189.4234.4 0.003 144.2137.3穩(wěn)態(tài)胰島素 (pmol/L) 177.9433.7 0.002 131.6837.3第一相C肽 (nmol/L) 2.80.5 0.21 2.50.5第二相C肽 (nmol/L) 4.10.5 0.021 3.50.5穩(wěn)態(tài)C肽 (nmol/L) 4.00.4 0.006 3.40.5SI鉗夾mgKg60/U/mL 41.1 0.046 3.20.9MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.研究結(jié)果黑圈：瑞格列奈組白圈：格列美脲組高糖鉗夾試驗(yàn)MR Rizzoet al. Diabe

17、tes Metab 2004; 30: 81-89.瑞格列奈更加有效恢復(fù)一相胰島素分泌黑圈：瑞格列奈組白圈：格列美脲組瑞格列奈治療的患者1相及2相胰島素分泌均顯著優(yōu)于格列美脲MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.高糖鉗夾試驗(yàn) - 血漿C肽水平瑞格列奈的早相胰島素分泌達(dá)峰更快, 餐后血糖控制顯著優(yōu)于格列美脲MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89. 進(jìn)餐試驗(yàn)結(jié)果在高糖鉗夾研究中，瑞格列奈治療的患者1相及2相胰島素分泌均顯著優(yōu)于格列美脲在進(jìn)餐試驗(yàn)中，瑞格列奈組對(duì)于餐后血糖的控制顯著優(yōu)于格列美脲M

18、R Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.小結(jié)諾和龍有效全面控制血糖7654321與安慰劑比較的改變0Van Gaal L et al. Diab Res Clin Pract 2001; 53: 141Goldberg RB et al. Diabetes Care 1998; 21: 1897HbA1c(%)FPG(mmol/L)PPG(mmol/L)Jovanovic L et al. J Clin Pharmacol 2000; 40: 49平均HbA1c(%)77.588.599.510基線治療期0136912格列本脲-以前接受過治療諾和龍 -以前接受過治療格列本脲-新患者諾和龍 -新患者劑量調(diào)整 維持期月瑞格列奈與格列本脲長(zhǎng)期降低HbA1c的療效相當(dāng)Diabetes Resea