藥物代謝動力學(xué)

1、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運（passive transport）主動轉(zhuǎn)運（active transport）特殊轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運（passive transport）特點：從濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運向濃度低的一側(cè)，順著濃度梯度差通過生物膜。轉(zhuǎn)運過程不消耗能量，不需要載體，各藥物之間沒有競爭抑制現(xiàn)象，沒有飽和性。當(dāng)生物膜兩側(cè)藥物濃度達到平衡狀態(tài)時，轉(zhuǎn)運即停止。簡單擴散：屬于脂溶性擴散影響簡單擴散的因素非解離型、分子量小、極性小、脂溶性高的藥物易于通過生物膜。Handerson-hasselbalch公式：弱酸性藥物：HA=H+A-10PH-Pka = A-/HA = 解離型/非解離型弱堿性藥物：BH+=H+B1

2、0Pka-PH = BH+/B = 解離型/非解離型舉例：某藥pKa=3.4按 10PH-Pka = A-/HA = 解離型/非解離型胃液 血液堿性尿液pH1.4 7.4 8.4A-0.01 10000 100000HA1 1 1A- +HA 1.01 10001 100001結(jié)論：酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，容易跨膜轉(zhuǎn)運。達到擴散平衡時，主要分布在堿側(cè)。堿性藥物在堿性環(huán)境中解離少，容易跨膜轉(zhuǎn)運。達到擴散平衡時，主要分布在酸側(cè)。水溶擴散 主動轉(zhuǎn)運逆差轉(zhuǎn)運，需要載體，消耗能量，與膜兩側(cè)的濃度差無關(guān)。有飽和性，在兩個由相同載體進行主動轉(zhuǎn)運的藥物之間存在著競爭性抑制。有特異的選擇性。易化擴散特點：順

3、差需載體，耗能快速特殊轉(zhuǎn)運吸收（absorption）藥物從用藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運的過程。多數(shù)藥物的吸收屬于被動轉(zhuǎn)運。影響藥物吸收的因素給藥途徑藥物性質(zhì)和機體狀態(tài)生物利用度(bioavailability)給藥途徑經(jīng)腸給藥：口服、舌下、直腸非經(jīng)腸給藥：肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈注射吸入、皮膚口服給藥吸收途徑：腸道內(nèi)吸收-通過毛細(xì)血管-肝門靜脈-體循環(huán)。影響因素：藥物性質(zhì)，胃內(nèi)容物，胃腸蠕動速度，首關(guān)效應(yīng)等。首關(guān)效應(yīng)（first pass effect）：首過效應(yīng)，第一關(guān)卡效應(yīng)藥物在腸粘膜上皮細(xì)胞內(nèi)、肝臟內(nèi)通過時，被某些酶滅活代謝，進入體內(nèi)循環(huán)的藥物量減少，這一過程稱為首關(guān)效應(yīng)或首過消除。舌下含

4、服或直腸給藥時，直接吸收入體循環(huán)，不經(jīng)過肝門靜脈，因此無首過消除效應(yīng)。其他注射給藥：吸收途徑：注射局部血管-體循環(huán)吸入給藥：吸收途徑：肺泡-肺部毛細(xì)血管-體循環(huán)皮膚給藥分布 (distribution)藥物隨血液循環(huán)進入各器官、組織甚至細(xì)胞內(nèi)的過程。影響因素藥物與血漿蛋白的結(jié)合藥物理化性質(zhì)及體液pH值器官血流量與組織親和力體內(nèi)屏障藥物性質(zhì)和藥物的理化性質(zhì)機體狀態(tài)吸收環(huán)境pH值、血流量、胃內(nèi)容物、胃腸蠕動速度等生物利用度(bioavailability)血管外給藥, 藥物被機體吸收利用的程度絕對生物利用度=吸收藥量 / 給藥量相對生物利用度=待檢樣品AUC / 標(biāo)準(zhǔn)品AUC藥物與血漿蛋白的結(jié)合結(jié)

5、合性藥物分子量變大不易透過生物膜可逆性飽和性競爭性器官血流量與組織親和力體內(nèi)屏障血腦屏障血液-腦脊液血液-腦組織腦脊液-腦組織特點：致密，通透性差胎盤屏障生物轉(zhuǎn)化（metabolism）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化分兩個步驟：第一步，在酶的催化下進行氧化、還原或水解等。藥物經(jīng)過轉(zhuǎn)化后，藥理活性可能出現(xiàn)、增加、減弱或被滅活。失活占大部分。因此，藥物的生物轉(zhuǎn)化也是藥物自機體內(nèi)消除的方式這一。第二步，藥物或其代謝產(chǎn)物與體內(nèi)的某些物質(zhì)，如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等結(jié)合，或發(fā)生甲基化或乙?；＝Y(jié)合以上基團后，藥物極性增加，水溶性增加，活性減弱或消失，同時也有利于排出體外。 催化轉(zhuǎn)化的酶專一性酶： 特點：具有專

6、一性（選擇性），如乙酰膽堿酶、單胺氧化酶等；非專一性酶，即肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)。 存在于肝臟的微粒內(nèi)，參與多種化合物的轉(zhuǎn)化，與藥物的代謝密切相關(guān)，因此又稱為肝藥酶。其中主要的酶為P450（細(xì)胞色素P450）。肝藥酶的特點個體差異大：先天，年齡，營養(yǎng)狀態(tài)，機體功能狀態(tài)，疾病等均可影響其含量及活性； 數(shù)量有限，對藥物的代謝轉(zhuǎn)化有飽和性。經(jīng)相同途徑代謝的藥物相互競爭，相互抑制代謝。可被藥物誘導(dǎo)或抑制：肝藥酶誘導(dǎo)劑，使藥酶的數(shù)量增加，或活性提高。如：苯妥英鈉，巴比妥類；肝藥酶抑制劑，使藥酶的數(shù)量減少，或活性降低。如：氯霉素，異煙肼。排泄（excretion）藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌

7、器官排出體外的轉(zhuǎn)運過程。排泄器官：腎、肺、膽汁及腺體（乳腺，汗腺，唾液腺）。排泄方式：被動轉(zhuǎn)運，少數(shù)為主動轉(zhuǎn)運。腎臟排泄及影響因素藥物脂溶性脂溶性高，極性低，非解離型藥物易于被再吸收，自尿中排泄少而慢。尿液pH與藥物解離度酸性藥物在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄減少。堿化尿液增加酸性尿液排泄。競爭分泌通道膽汁排泄途徑：肝臟-膽汁-小腸-糞便肝-腸循環(huán)（hepatoenteral circulation）其他排泄途徑乳汁排泄乳汁呈弱酸性唾液、淚液、汗液藥代動力學(xué)的基本概念和參數(shù)時量曲線（time-concentration curve）時量曲線的繪制：健康志愿者 給藥 于給藥后不同時間分別取血

8、，測量血藥濃度。曲線的繪制：以血藥濃度為縱座標(biāo)，時間為橫座標(biāo)。時量曲線的意義反映了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、消除規(guī)律：上升相（上升肢）：表示以吸收、分布為主的體內(nèi)過程；下降相（上降肢）：表示以代謝、排泄為主的體內(nèi)過程。反映藥物起效快慢，作用的強度（峰濃度高或低），以及維持時間的長短。藥物消除（elimination）動力學(xué)研究藥物從血漿中消除的規(guī)律，即研究藥物的分布、代謝、排泄過程的規(guī)律。兩種消除類型：一級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)一級消除動力學(xué)（first-order kinetics of elimination）又稱定比消除，恒比消除，線性消除。其特點如下：消除速率與血藥濃度成正比：dc/d

9、t=-kc消除t1/2（即血漿半衰期）= 0.693/K，是一個恒定值；臨床上絕大多數(shù)藥物都按照一級動力學(xué)規(guī)律進行消除。零級消除動力學(xué)（zero-order kinetics of elimination）又稱定量消除，恒速消除。其特點如下：消除速率是一個恒定值，與血藥濃度無關(guān)。dc/dt=-k這個恒定的速率就是最大消除速率；消除t1/2=0.5C0/K，是一個隨時在變化的值；臨床上只有少數(shù)藥物按照零級消除動力學(xué)進行消除。血漿（消除）半衰期（half life-time, t1/2）血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。t1/2短的藥物消除迅速，如青霉素（t1/2=0.5-1.0h）t1/2長的藥物消除緩慢，如地高辛（ t1/2 =33-36h）；洋地黃毒甙，因腸肝循環(huán)（27%），t1/2長達5-7天。經(jīng)過5個t1/2，藥物可消除95%以上血中存留的藥量（%）（一次給藥）1個t1/2后50%2個t1/2后25%3個t1/2后12.5%4個t1/2后6.25%5個t1/2后3.125%6個t1/2后1.5