房顫的抗心律失常藥物治療

1、房顫的抗心律失常藥物治療 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院 湯日波 一、概述 房顫為最常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常。研究顯示，房顫患病率逐年增加，房顫可增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn) 2-7 倍，增加死亡率 2 倍。如 ppt3 圖表所示房顫患者生活質(zhì)量降低與心梗后患者、心衰患者相似。 二、房顫的治療策略 如 ppt3 圖表所示為房顫的治療策略示意圖。 房顫的治療策略分為節(jié)律控制和心室率控制，抗拴治療為房顫治療的基石?？筛鶕?jù)患者的治療反應(yīng)而采取心室率控制和節(jié)律控制交叉的策略。 如 ppt5 圖表所示根據(jù) AFFIRM 研究，節(jié)律控制不優(yōu)于心室率控制。 如 ppt6 圖表所示多項(xiàng)研究顯示， 轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇律患者生活質(zhì)量和活動(dòng)

2、耐量明顯提高。 如 ppt7 圖表所示 AFFIRM 研究顯示，節(jié)律控制減少栓塞事件。該研究同時(shí)顯示節(jié)律控制和心室率控制的隨訪第 5 年和第 8 年，節(jié)律控制略優(yōu)于室率控制?？梢?jiàn)節(jié)律控制長(zhǎng)期的預(yù)后優(yōu)于心室率控制。 三、抗心律失常藥物 （一） Vaughan-William 分類 1.Na 離子阻斷劑：奎尼丁、利多卡因、普羅帕酮。 2. 受體阻斷劑：倍他樂(lè)克。 3.K 離子阻斷劑：胺碘酮。 4.Ca 離子阻斷劑：異搏定。 如 ppt10 圖表所示 奎尼丁是最早應(yīng)用于房顫轉(zhuǎn)復(fù)的藥物，早在 1914 年就開始應(yīng)用于臨床。 如 ppt11 圖表所示 奎尼丁轉(zhuǎn)復(fù)的效率不高，且薈萃研究顯示，奎尼丁增加死亡

3、危險(xiǎn) 3 倍。 （二）陣發(fā)性 AF 藥物復(fù)律的選擇 陣發(fā)性 AF 藥物復(fù)律已被證明有效的藥物為：多菲利特、氟卡尼、伊布利特、普羅帕酮、胺碘酮。伊布利特、普羅帕酮為國(guó)內(nèi)臨床上可應(yīng)用藥物，屬一類適應(yīng)證，證據(jù)級(jí)別 A 。療效差或未被深入研究的藥物為：雙異丙吡胺、普魯卡因酰胺、奎尼丁。地高辛和索他洛爾不具有藥物轉(zhuǎn)率的功能，不能用于陣發(fā)房顫藥物復(fù)律。 （三）持續(xù)性 AF 藥物復(fù)律的選擇 持續(xù)性房顫的復(fù)律已被證明有效的藥物包括多菲利特、伊布利特和胺碘酮。普羅帕酮用于持續(xù)性房顫藥物復(fù)律療效較差，為 2b 類的適應(yīng)證。療效差或未被深入研究的藥物為：雙異丙吡胺、普魯卡因酰胺、奎尼丁、氟卡尼、普羅帕酮。地高辛和索

4、他洛爾不推薦用于持續(xù)性房顫的藥物復(fù)律治療。 （四） AADs 轉(zhuǎn)復(fù) AF 用法及不良反應(yīng) 如 ppt14 圖表所示為 常用的抗心律失常藥物轉(zhuǎn)復(fù)房顫的用法和不良反應(yīng)。胺碘酮靜脈負(fù)荷量為 5 毫克每公斤，追加計(jì)量為 50 毫克每小時(shí)靜脈滴注，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括靜脈炎、低血壓、減慢房室傳導(dǎo)。 伊布利特靜脈負(fù)荷量為 1 毫克，推注 10 分鐘以上，若轉(zhuǎn)復(fù)失敗， 10 分鐘后追加 1 毫克，不良反應(yīng)為延長(zhǎng) QT 間期導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室速。普羅帕酮靜脈負(fù)荷量為 2 毫克每公斤，或者口服 450 至 600 毫克。不良反應(yīng)為延長(zhǎng) QRS 時(shí)間，導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩。維納卡蘭為新批準(zhǔn)用于房顫轉(zhuǎn)復(fù)藥物，靜脈負(fù)荷量為 3

5、毫克每公斤，若 15 分鐘后未轉(zhuǎn)復(fù)成功，可再次應(yīng)用。 （五） 2012ESC 指南 ESC 房顫指南中，房顫藥物轉(zhuǎn)復(fù)的流程如 ppt15 圖表所示： 1. 對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的房顫，可急診電復(fù)律。 2. 對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者，根據(jù)患者和醫(yī)生的選擇，可采取電復(fù)律或者藥物治療。 3. 藥物治療應(yīng)根據(jù)患者有無(wú)器質(zhì)性心臟病選擇用藥。若患有嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病，可采取靜脈注射胺碘酮。對(duì)有中度器質(zhì)性心臟病患者可靜脈注射伊布利特和維納卡蘭，若上述藥物無(wú)效，可以采取靜脈注射胺碘酮。 4. 對(duì)無(wú)器質(zhì)性心臟病患者，可靜脈注射氟卡尼、伊布利特、普羅帕酮和維納卡蘭，若無(wú)效，可靜脈注射胺碘酮。對(duì)于無(wú)器質(zhì)性心臟病的患者

6、，也可頓服氟卡尼和普羅帕酮。如 ppt16 圖表所示為 Pill-in-the-pocket 方案，對(duì)于發(fā)作不頻繁但癥狀嚴(yán)重卻無(wú)明顯的器質(zhì)性心臟病的患者可普羅帕酮 450-600mg 或氟卡尼 200-300mg 頓服。 （六）相關(guān)研究 1. 伊布利特 如 ppt17 圖表所示為伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房顫研究，結(jié)果顯示 伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房顫和房撲，明顯優(yōu)于安慰劑治療。如 ppt18 圖表所示 伊布利特具有較高的轉(zhuǎn)復(fù)房撲成功率。伊布利特和胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)房顫的成功率無(wú)顯著差異，但伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房撲有效率達(dá) 87% ，胺碘酮為 29% 。 2. 胺碘酮 如 ppt19 圖表所示，美國(guó)超過(guò) 70% 的 AAD 處方為胺碘

7、酮和索他洛爾。 如 ppt20 圖表所示，胺碘酮維持竇律有效性優(yōu)于 I 類 AAD 。 如 ppt21 圖表所示，胺碘酮較索他洛爾更有效，安全性相當(dāng)。 如 ppt22 圖表所示，胺碘酮不良反應(yīng)較多，如 心動(dòng)過(guò)緩、甲狀腺毒性、肺毒性、胃腸道和皮膚眼毒性等。 如 ppt23 圖表所示， 胺碘酮顯著增加了肺浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)并對(duì)竇房節(jié)功能具有嚴(yán)重的影響。 如 ppt24 圖表所示， 胺碘酮對(duì)房顫患者死亡率無(wú)顯著性的影響，胺碘酮可增加心衰患者死亡率。 3. 決奈達(dá)隆 決奈達(dá)隆結(jié)構(gòu)與胺碘酮類似，不含碘，可拮抗 、 b 受體，延長(zhǎng) QT ，不發(fā)生 TdP ，具有多通道阻滯 (Ikr 、 Iks 、 Ito 、 Ik

8、.Ach 、 ICa-L 、 INa) 性，無(wú)肺毒性、不影響甲狀腺功能，無(wú)促心律失常作用，推薦劑量為 800mg/d 。 如 ppt26 圖表所示多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照研究顯示，決奈達(dá)隆節(jié)律控制作用優(yōu)于安慰劑。 如 ppt27 圖表所示，決奈達(dá)隆較安全，胺碘酮更有效。 ESC2012AF 指南更新 : 決奈達(dá)隆可用于發(fā)作性 AF （ I ， A ）。 如 ppt28 圖表所示 ATHENA 研究，結(jié)果顯示決奈達(dá)隆改善 AF 患者預(yù)后。 如 ppt29 圖表所示 ANDROMEDA 研究，結(jié)果顯示決奈達(dá)龍可增加心衰死亡率。 決奈達(dá)隆不適合應(yīng)用于嚴(yán)重心衰患者。 如 ppt30 圖表所示 決奈達(dá)隆可增加

9、永久性房顫患者卒中、外周栓塞、心肌梗死，心血管住院和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。 如 ppt31 圖表所示， 2011 年 ACCF 房顫指南指出陣發(fā)或持續(xù) AF 復(fù)律后使用決奈達(dá)隆減少心血管事件入院是合理的，可門診開始用藥（ a,B ）。決奈達(dá)隆不應(yīng)用于心功能級(jí)或過(guò)去 4 周有失代償心衰發(fā)作，特別是 LVEF 35% 患者（ ,B ）。 2012ESC 指南指出，決奈達(dá)隆推薦應(yīng)用于房顫發(fā)作頻繁時(shí)維持竇律（ I,A ），電復(fù)律后在特定患者可考慮短期（ 4 周）應(yīng)用（如治療相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高的患者）（ a,B ），決奈達(dá)隆不推薦應(yīng)用于持續(xù)性房顫患者（ ,B ）。 四、不同 AADs 竇律維持療效 如 ppt32

10、 圖表所示， 抗心律失常藥物主要用于房顫轉(zhuǎn)率和維持竇性心律。竇性心律維持最有效藥物為胺碘酮，其次為多菲利特、氟卡尼、普羅帕酮、索他洛爾、奎尼丁、維納卡蘭、決奈達(dá)隆和受體阻滯劑。地高辛不用于 竇律維持 。 如 ppt33 圖表所示為 維持竇性心律的抗心藥物的選擇示意圖。根據(jù)患者臨床診斷及合并癥決定用藥選擇。不患有或輕微心臟病患者，首選決奈達(dá)隆、氟卡尼、和普羅帕酮和索他洛爾。合并冠心病的患者，首選多菲利特、決奈達(dá)隆、索他洛爾。心衰患者首選胺碘酮和多菲利特治療，若藥物治療無(wú)效，選擇導(dǎo)管消融治療。 如 ppt34 圖表所示 房顫轉(zhuǎn)復(fù)后服用抗心律失常藥物維持竇性心律研究顯示，短期治療不優(yōu)于長(zhǎng)期治療，但可

11、達(dá)到長(zhǎng)期治療 80% 的效果。 五、 新型抗心律失常藥物 （一）分類 1. 胺碘酮類似物：決奈達(dá)隆， celivarone 2. 心房選擇性 K 通道阻滯劑：維納卡蘭 3. 多通道阻滯劑： Tedisamil 4. 縫隙連接調(diào)節(jié)因子： rotigaptide 5. 晚 Na 通道阻滯劑： ranolazine 6. 腺苷受體阻滯劑（心率控制）： Tecadenoson 7.IKAch 通道阻滯劑： NIP-151 8.5-HT4 受體拮抗劑： piboserod 9. “上游治療”：他汀、 ACE-I,ARBs,omega3PUFA （二） 維納卡蘭 維納卡蘭 為 心房選擇性的環(huán)氧乙醚，延遲除

12、極的多通道阻滯劑?？呻S心率增快活性增強(qiáng)，延長(zhǎng) APD/ERP, 快速轉(zhuǎn)復(fù)房顫，無(wú)血流動(dòng)力學(xué)不良效應(yīng)。 如 ppt37 、 38 、 39 圖表所示 維納卡蘭三期隨機(jī)安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示，維納卡蘭轉(zhuǎn)復(fù) AF 優(yōu)于安慰劑。高劑量組納卡蘭 500 毫克維持竇性心律比例為 49% ，略優(yōu)于安慰劑組。 如 ppt40 、 41 、 42 圖表 AVRO 研究 所示，對(duì)于新發(fā)房顫患者， 維納卡蘭的轉(zhuǎn)復(fù)的成功率顯著的高于胺碘酮。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，維納卡蘭和胺碘酮的安全性相當(dāng)，維納卡蘭不良反應(yīng)主要為味覺(jué)異常、噴嚏、惡心、感覺(jué)異常、咳嗽和低血壓等。兩組均未發(fā)生尖端性扭轉(zhuǎn)室速、室顫、持續(xù)性室速等嚴(yán)重的心律失常。 如

13、ppt43 圖表所示， 歐洲房顫治療指南更新后指出： 1. 無(wú)或有輕微器質(zhì)性心臟病患者，推薦應(yīng)用氟卡尼、普羅帕酮、伊布利特、維納卡蘭復(fù)律。 2.AF 發(fā)作 7 天，伴中度結(jié)構(gòu)性心臟?。ǖ珶o(wú)低血壓 100mmHg ， NYHAIIIIV 級(jí) HF ，近期 30 天 ACS 或嚴(yán)重主動(dòng)脈狹窄等），可考慮靜脈應(yīng)用維納卡蘭。 3.NYHAIII 級(jí) HF 患者應(yīng)用維納卡蘭需謹(jǐn)慎。 4. 心臟外科術(shù)后房顫發(fā)作 3 天，可考慮靜脈應(yīng)用維納卡蘭。 六、 抗心律失常藥物安全性 如 ppt44 圖表所示，研究顯示 相對(duì)于心室率控制，胺碘酮和索他洛爾可增加心血管死亡和住院的風(fēng)險(xiǎn)，胺碘酮可增加心血管死亡和 ICU 住院的風(fēng)險(xiǎn)。 如 ppt45 圖表所示， III 類 AAD 目前被認(rèn)為是安全的，事實(shí)并非如此， III 類 AAD 可增加 AF 死亡率和住院率。 如 ppt46 圖表所示， 隨導(dǎo)管消融等治療興起，美國(guó)房顫患者抗心率失常藥物應(yīng)用的比例顯著下降。 如 ppt47 圖表所示，抗心律失常藥物應(yīng)用存在不規(guī)范現(xiàn)象， 45% 的 HF 患者和 31% 的 CAD 患者未應(yīng)用指南推薦的一線或二線 AAD 。 七、總結(jié) （一）抗心律失常藥物應(yīng)用原則 1. 治療的目的在于減輕房顫相關(guān)癥狀。 2.AAD 維持竇性心律的效果有限。 3. 抗心律失常治療有效主要表現(xiàn)為減少房顫發(fā)作（而不是消