科研設(shè)計(jì)(四)-臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)課件

1、醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室曹 陽(yáng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)（clinical trial design）什么是臨床試驗(yàn)任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效和安全性。臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)是以人為試驗(yàn)對(duì)象是對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行前瞻性的追蹤研究易受多個(gè)因素影響，試驗(yàn)結(jié)果有偏倚試驗(yàn)病例需要一點(diǎn)時(shí)間的積累臨床試驗(yàn)的分期I期：在健康自愿者中進(jìn)行，主要考察人對(duì)新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，20-30例。II期：在病人中隨機(jī)對(duì)照進(jìn)行，對(duì)有效性和安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量，試驗(yàn)組不少于100例。一期

2、臨床試驗(yàn)中初始劑量的確定如果已有人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)，由有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員和臨床醫(yī)生共同確定；如果沒(méi)有人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的劑量估計(jì)預(yù)測(cè)劑量，以不超過(guò)預(yù)測(cè)劑量1/10作為人體試驗(yàn)的初始劑量，并以此確定幾個(gè)劑量級(jí)和最大劑量。一期臨床試驗(yàn)終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)如果在劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，終止試驗(yàn)；試驗(yàn)至最大劑量仍無(wú)不良反應(yīng)，可終止試驗(yàn)。多中心臨床試驗(yàn)由一個(gè)或幾個(gè)單位的主要研究者（組長(zhǎng)單位）總體負(fù)責(zé)，多個(gè)單位的研究者合作，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。研究單位（科室）必須是國(guó)家藥品臨床研究基地。多中心臨床試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)收集病例快，試驗(yàn)時(shí)間短適用面廣，可信度大集思廣益，綜合全體專(zhuān)家的智慧多中心臨床

3、試驗(yàn)的注意事項(xiàng)充分合作經(jīng)費(fèi)投入大及時(shí)交換信息嚴(yán)格質(zhì)量控制統(tǒng)一入選和剔除受試者的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一數(shù)據(jù)收集的標(biāo)準(zhǔn)多中心臨床試驗(yàn)的組織申辦者主要研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家數(shù)據(jù)管理員程序員監(jiān)察員多中心臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制方案制定和病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)人員培訓(xùn)病人選擇（知情同意、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)、依從性、有權(quán)退出）藥品管理（定人、定點(diǎn)）數(shù)據(jù)管理（真實(shí)、完整、保密）一致性檢驗(yàn)雙盲試驗(yàn)的實(shí)施隨機(jī)化編碼（分層分段隨機(jī)化，區(qū)組、隨機(jī)種子數(shù)或初始值，重現(xiàn)）試驗(yàn)藥物準(zhǔn)備（編盲，由管理人員或統(tǒng)計(jì)人員完成、補(bǔ)充劑量）應(yīng)急信件的準(zhǔn)備藥物分配雙盲試驗(yàn)的實(shí)施盲底保存（一式兩份密封文件、申辦者和主要研

4、究者保存）揭盲（兩次揭盲和一次揭盲、破盲）雙盲試驗(yàn)終止和失效（破盲超過(guò)20視為試驗(yàn)失?。┪募４骐p盲試驗(yàn)的注意事項(xiàng)合技巧編碼計(jì)劃的補(bǔ)充量分層分段隨機(jī)化雙模擬技術(shù)改變劑型（生物等效）膠囊技巧基礎(chǔ)治療平行組設(shè)計(jì)（parallel group design） 試驗(yàn)中僅考慮1個(gè)處理因素，該因素分為若干個(gè)水平，將受試對(duì)象隨機(jī)地分配到名個(gè)水平組進(jìn)行試驗(yàn)。最簡(jiǎn)單是設(shè)置一個(gè)試驗(yàn)組和一個(gè)對(duì)照組。包括一個(gè)安慰劑對(duì)照和一個(gè)陽(yáng)性對(duì)照的試驗(yàn)稱(chēng)為三臂試驗(yàn)。 研究某新降壓藥效果的臨床試驗(yàn)，可采用隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)，以標(biāo)準(zhǔn)治療高血壓的方法為陽(yáng)性對(duì)照，主要指標(biāo)為治療前后的舒張壓的下降值。1）探討試驗(yàn)組

5、的作用是否優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照組，稱(chēng)為優(yōu)效性試驗(yàn)。采用安慰劑對(duì)照必須是優(yōu)效性試驗(yàn)。H1：XT-XC ( 0), 單側(cè)檢驗(yàn)2）探討試驗(yàn)組的作用是否不比陽(yáng)性對(duì)照組差，稱(chēng)為非劣效試驗(yàn)。H1：XT-XC- ( 0), 單側(cè)檢驗(yàn) 延滯效應(yīng)：不同處理順序間的效應(yīng)指標(biāo)是否存在差異。處理效應(yīng)：不同處理組間的效應(yīng)指標(biāo)是否存在差異。階段效應(yīng)：不同階段的效應(yīng)指標(biāo)間是否存在差異。受試對(duì)象效應(yīng)：不同受試對(duì)象的效應(yīng)指標(biāo)間是否存在差異。成組序貫設(shè)計(jì)（group sequential design）將整個(gè)試驗(yàn)劃分為N個(gè)連貫的時(shí)間段，每個(gè)時(shí)間段安排2n個(gè)受試對(duì)象，隨機(jī)分成兩組，分別接受兩種不同處理。試驗(yàn)每進(jìn)行完一個(gè)時(shí)間段，就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，如果拒絕無(wú)效假設(shè)，就結(jié)束試驗(yàn)；否則繼續(xù)下一段試驗(yàn)。如果N個(gè)時(shí)間段結(jié)束仍不能拒絕無(wú)效假設(shè)，則接受它，結(jié)束試驗(yàn)。調(diào)整原則 1、根據(jù)已完成試驗(yàn)所獲資料確定下階段試驗(yàn)樣本量；2、為了避免受試對(duì)象受到不安全藥物的危害或接受更多有療效的處理而提前中上試驗(yàn)；3、有利于控制偏倚?？荚噧?nèi)容筆試（開(kāi)卷）：占50%1、單項(xiàng)選擇題2、簡(jiǎn)答題3、論述題課外作業(yè)：占50%請(qǐng)結(jié)合自己的專(zhuān)業(yè)研究方向，撰寫(xiě)一