抗艾滋病藥物研究進(jìn)展課件

1、1985 年中國(guó)發(fā)現(xiàn)首例 病人。1995 年每年感染 急劇增加，現(xiàn)有 100 多萬(wàn)人感染上 。10% 的感染人群進(jìn)入發(fā)病期。中國(guó) 感染人數(shù)排在世界第十四位，每年增加人數(shù)排世界第一位。中國(guó)的概況1985 年中國(guó)發(fā)現(xiàn)首例 病人。中國(guó)的概況病毒的結(jié)構(gòu)和復(fù)制 是 病毒，分為1，2 兩種。 2個(gè)單鏈 表面為雙脂膜 酶（，） 結(jié)構(gòu)蛋白（p24，p17，p7） 糖蛋白120，41病毒的結(jié)構(gòu)和復(fù)制 體外不能繁殖，借助人體細(xì)胞復(fù)制再生。 在血液中的半衰期小于6h，但進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)每天產(chǎn)生約 1010 病毒顆粒，每年大約可繁殖 140 代。 體外不能繁殖，借助人體細(xì)胞復(fù)制再生。復(fù)制過(guò)程大致可分為七個(gè)步驟：病毒進(jìn)攻細(xì)胞

2、（）：病毒表面糖蛋白120、41與4受體結(jié)合融合（）：病毒表面糖蛋白構(gòu)象變化后與細(xì)胞膜進(jìn)行融合。逆轉(zhuǎn)錄（ ）：進(jìn)入細(xì)胞的單鏈病毒在作用下合成雙鏈病毒。復(fù)制過(guò)程大致可分為七個(gè)步驟：整合（）：雙鏈病毒在整合酶作用下進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。轉(zhuǎn)錄（）：病毒借助細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄大量病毒。轉(zhuǎn)譯（）：病毒合成長(zhǎng)鏈蛋白。組合并溢出 ( & )：病毒、酶、結(jié)構(gòu)蛋白在細(xì)胞內(nèi)組合成大量新病毒，溢出細(xì)胞，進(jìn)攻其他細(xì)胞。整合（）：雙鏈病毒在整合酶作用下進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)?；趶?fù)制過(guò)程，藥物化學(xué)家采用不同策略阻斷病毒復(fù)制。已有17種抗的化學(xué)藥 (20種劑型) 被批準(zhǔn)。按作用機(jī)制分為四類： A：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（） B：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制

3、劑（） C：蛋白水解抑制劑（） D：融合抑制劑（）抗藥物基于復(fù)制過(guò)程，藥物化學(xué)家采用不同策略阻斷病毒復(fù)制?？顾幬锬孓D(zhuǎn)錄酶抑制劑進(jìn)入淋巴細(xì)胞開始復(fù)制時(shí)需要一種逆轉(zhuǎn)錄酶，就是阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶的活力，從而阻斷早期的生命周期，降低病毒的復(fù)制。能競(jìng)爭(zhēng)性地?fù)饺胄潞铣珊塑真?，并終止鏈的繼續(xù)合成，不能逆轉(zhuǎn)錄成前病毒。與逆轉(zhuǎn)錄酶催化活性部位的鄰近區(qū)域結(jié)合而抑制酶的活性；其特點(diǎn)是半哀期長(zhǎng)。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑進(jìn)入淋巴細(xì)胞開始復(fù)制時(shí)需要一種逆轉(zhuǎn)錄酶，就是阻核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（）通用名 中文名 (或) 齊多夫定 () 去羥肌苷 () 扎西他濱 (D4T) 司他夫定 (3) 拉米夫定 () 阿巴卡韋 (3) 雙汰芝（商品名）

4、(3) 三協(xié)維（商品名) 核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（）通用名 非核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（） 通用名 中文名 () 奈韋拉平 () 依非韋倫 () 地拉韋定 非核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（） 蛋白酶抑制劑進(jìn)入淋巴細(xì)胞的染色體內(nèi)形成前病毒，經(jīng)蛋白酶作用而成為完整的病毒。阻斷復(fù)制過(guò)程中所需蛋白酶活性而抑制病毒復(fù)制?？蛇M(jìn)入包括外周血在內(nèi)的多種組織器官而發(fā)揮抗病毒作用，因而療效持久而深入。蛋白酶抑制劑進(jìn)入淋巴細(xì)胞的染色體內(nèi)形成前病毒，經(jīng)蛋白酶作用而蛋白酶抑制劑（ ） ） 通用名 中文名 (或) 沙奎那韋 （軟膠囊或硬膠囊） () 印地那韋 () 利托那韋 () 奈非那韋 () 安普那韋 洛匹那韋/利托那韋蛋白酶抑制

5、劑（ ） ） 通用名 融合抑制劑第一個(gè)治療的融合酶抑制劑T20 T20是一個(gè)合成的36個(gè)的多肽，其來(lái)源于41中的一段多肽結(jié)構(gòu)（643-678）。作用機(jī)理：T20對(duì)41有很強(qiáng)的親和力，二者結(jié)合干擾了41六聚體的生成，阻止了病毒膜與細(xì)胞膜之間的融合。不足：口服生物利用度差，只能皮下或靜脈注射，2次/天。融合抑制劑第一個(gè)治療的融合酶抑制劑T20正在研發(fā)的融合抑制劑T1249 T1249 是含 39 個(gè)的多肽，體外活性比 T20 高10倍，正在期臨床試驗(yàn)，是41抑制劑。正在研發(fā)的融合抑制劑T124941抑制劑103611，312103611 和 312 都是三萜類化合物，它們有效地抑制 1 對(duì) T 細(xì)

6、胞的感染，有效濃度在 10 左右，確切的機(jī)理尚在研究中。41抑制劑103611，312103611 和 312 都120抑制劑當(dāng)表面的120與細(xì)胞接觸時(shí)，要有4和協(xié)同受體的結(jié)合。因此三個(gè)靶點(diǎn)的任何一個(gè)抑制劑都可阻斷這一過(guò)程。120抑制劑120抑制劑當(dāng)表面的120與細(xì)胞接觸時(shí)，要有4和協(xié)同受體的結(jié)分子中有多個(gè)負(fù)電荷，作用于 120 的V3彎曲部分的一些精氨酸和賴氨酸 (帶有正電荷區(qū)域)， 通過(guò)屏蔽 120 表面正電荷阻止病毒與T細(xì)胞表面接觸。另外從海藻中提取的硫酸化多糖，也含有負(fù)電荷，也是 120 抑制劑。分子中有多個(gè)負(fù)電荷，作用于 120 的V3彎曲部分的一些精氨協(xié)同受體抑制劑淋巴細(xì)胞 (T細(xì)

7、胞) 表面存在著4協(xié)同受體，巨噬細(xì)胞的表面有5協(xié)同受體。兩種協(xié)同受體均屬G蛋白家族，含有7個(gè)橫跨細(xì)胞的區(qū)域。4抑制劑有：40-4C、T22 和 3100 40-4C 是一個(gè)含有9個(gè)精氨酸的多肽。 T22 是含有18個(gè)的合成肽。 3100 是個(gè)雙環(huán)胺類化合物。協(xié)同受體抑制劑淋巴細(xì)胞 (T細(xì)胞) 表面存在著4協(xié)同受體，巨4 抑制劑4 受體的抑制劑是 542，它是 4 免疫血球蛋白，能有效地消除游離于細(xì)胞的1，現(xiàn)已進(jìn)入臨床/期。542 與 T20 在較寬的濃度范圍內(nèi)有協(xié)同作用，它們的合用可使病毒一細(xì)胞的融合作用有明顯的抑制，并可使每個(gè)藥物的有效濃度至少降低 1 個(gè)數(shù)量級(jí)。4 抑制劑4 受體的抑制劑是

8、 542，它是 4 免疫血球蛋白40-4C和T22作用機(jī)理： 它們分子中都含有多個(gè)正電荷，它們與受體4 在細(xì)胞膜外含負(fù)電荷的部位相互作用，阻止負(fù)電荷區(qū)域與120正電荷部位相互作用。3100 在體外有強(qiáng)的抗 活性，且毒性較小 (50500M) ，治療指數(shù)（T1）大于100000 ，但期臨床發(fā)現(xiàn)該藥在體內(nèi)沒有作用于它的生物靶點(diǎn) ，病毒在體內(nèi)數(shù)量沒有明顯降低，因此 2001 年終止了研究。40-4C和T22作用機(jī)理：5抑制劑有利于抑制病毒對(duì)巨噬細(xì)胞的感染，而該細(xì)胞是病毒在體內(nèi)的貯藏池。5的抑制劑779 和 779是個(gè)季胺鹽，也是第一個(gè)被報(bào)道的非肽類5受體抑制劑，它選擇性地抑制5，有效濃度為 10。

9、是最新報(bào)道的5抑制劑，它在體內(nèi)外試驗(yàn)中都有很好的抑制活性，且口服生物利用度好。5抑制劑有利于抑制病毒對(duì)巨噬細(xì)胞的感染，而該細(xì)胞是病毒在體內(nèi)抗的天然產(chǎn)物及其衍生物以天然產(chǎn)物作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化是開發(fā)新藥的一個(gè)重要和有效的途徑。從天然產(chǎn)物中得到了一些具有明顯抗 活性的化合物，它們可能抑制 復(fù)制過(guò)程中的某一或多個(gè)環(huán)節(jié)。如黃連、紫草、丹參、五味子、黃芩、天花粉、甘草和姜黃等有抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性的作用；烏梅、石榴皮、鴉膽子、黃芩、槐花、蒲公英、射干、知母、黃連、淫羊藿、白花蛇舌草、黃柏、桔梗和牡丹皮等可抑制蛋白酶活性；還有一些中藥能夠提高機(jī)體免疫?？沟奶烊划a(chǎn)物及其衍生物以天然產(chǎn)物作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和抗新藥研究的前景借助于許多與生命相關(guān)的學(xué)科，如基因?qū)W、蛋白質(zhì)化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、計(jì)算機(jī)化學(xué)等的研究成果，對(duì)酶和受體的分子結(jié)構(gòu)、空間構(gòu)象、生理功能的深入理解，藥物化學(xué)家越來(lái)越有針對(duì)性設(shè)計(jì)抗的