靶向藥物分類及機制課件

1、艾必妥（Erbitux)愛必妥是一種IgG1單克隆抗體，能特異性與表皮生長因子受體結合，且親和力遠高于內源性配體，因此能阻斷內源性配體介導的EGFR信號傳導通路。當愛必妥與EGFR結合后阻斷一系列生物學效應，減少酪氨酸激酶的激活，從而抑制腫瘤細胞的增值、低分化、血管生成、細胞遷移和侵襲等重要生理過程。愛必妥還能促進EGFR內化，導致細胞表面受體下調及受體信號的減少。另外，愛必妥能觸發(fā)Fc受體表達的免疫效應細胞直接針對腫瘤的細胞毒免疫機制，從而導致抗體依賴性細胞介導的細胞毒反應(ADCC)和腫瘤崩解。表皮生長因子受體（EGFR）EGFR是一種存在于細胞表面的受體，通過促進腫瘤細胞的增殖、低分化、

2、血管生成、侵襲和轉移以及抑制凋亡等作用，在多種腫瘤的生長與發(fā)展中起關鍵作用。EGFR過度表達的癌癥患者不僅預后差，而且侵襲性強，轉移的風險增加。阻斷EGFR能夠阻斷腫瘤細胞的信號傳導，抑制細胞增殖、轉移、血管生成以及刺激細胞凋亡。而且，這些效應主要針對腫瘤細胞，因此副作用較化療輕微得多。研究顯示，結直腸癌的EGFR表達率高達72%-82%，因此，抗EGFR治療對mCRC具有重要意義。EGFR結構用法用量初次給藥時，建議滴注時間為120分鐘，隨后每周給藥的滴注時間為60分鐘，最大滴注速率不得超過10mg/min。初始劑量400mg/m2，靜脈滴注120分鐘以上，用于第一周。維持劑量250mg/m

3、2，靜脈滴注60分鐘以上，每周一次 。首次使用愛必妥前，患者必須接受抗組胺藥H1受體阻斷劑（如苯海拉明50mgiv）的預處理，以降低輸液反應的風險。在后續(xù)的用藥過程中，推薦使用（但非必須）相同的藥物預處理。 安維汀 (Avastin)安維汀是一種可特異性結合VEGF的人源化單克隆抗體，并可阻斷VEGF受體的激活。安維汀可在胞外抑制VEGF，因此，可以抑制血管生成而不干擾VEGF通路以外的靶點。VEGF血管生成是新血管形成的過程。腫瘤需建立獨立的血供以使其直徑超過1-2mm，因此血管生成是惡性腫瘤生長中的一個重要過程。VEGF為腫瘤血管生成的關鍵調控者，并且是唯一一種表達于整個腫瘤生命周期的血管

4、生成因子。VEGF的持續(xù)表達，以及VEGF和內皮細胞的遺傳學穩(wěn)定性（基于臨床前研究的觀察結果），可使“直接并且持續(xù)靶向于VEGF”成為一種重要的抗腫瘤策略。VEGF結構該圖中的緞帶為X線衍射晶體分析法下顯示的由VEGF和/VEGFR組成的二聚體。兩個VEGF單體（藍色和黃色）與VEGFR-1的兩個結合區(qū)域（綠色）相結合 用法用量應由有相關技術資質的專業(yè)醫(yī)務工作者配制，采用無菌技術稀釋后進行輸注。 抽取所需劑量的安維汀，用0.9% 的氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥容積，安維汀溶液的終濃度應該保持在1.4-16.5 mg/ml 之間。 不能將安維汀輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時或混合給藥。用法用量首次

5、應用阿瓦斯汀應在化療后靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注耐受良好，第二次輸注可為60分種以上, 。如果60分鐘也耐受良好，以后的輸注可控制在30分鐘以上。 推薦劑量為5 mg/kg，第14天給藥1次，靜脈輸注，直到病情進展。在主要手術后28天內不應開始阿瓦斯汀治療。開始阿瓦斯汀治療前，手術切口應完全愈合。多吉美（Sorafinib/Nexavar）索拉非尼是一種多激酶抑制劑。臨床前研究顯示，索拉非尼能同時抑制多種存在于細胞內和細胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）、血管內皮生長因子受體-3（VEGFR-3）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、KIT和F

6、LT-3。由此可見，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長. 用法用量推薦服用索拉非尼的劑量為每次0.4g（20.2g）、每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。 口服，以一杯溫開水吞服。 舒尼替尼（Sunitinib，Sutent） 蘋果酸舒尼替尼是一種能抑制多個受體酪氨酸激酶（ RTK）的小分子，其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉移的過程。通過對舒尼替尼抑制各種激酶（80多種激酶）的活性進行評價，證明舒尼替尼可

7、抑制血小板衍生生長因子受體 （PDGFR和 PDGFR）、血管內皮生長因子受體（ VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干細胞因子受體（KIT）、Fms樣酪氨酸激酶 -3（FLT3）、1型集落刺激因子受體（ CSF-1R）和神經膠質細胞系衍生的神經營養(yǎng)因子受體（ RET）。 用法用量治療胃腸間質瘤和晚期腎細胞癌的推薦劑量是每天4粒，一次頓服4粒，服用4周后需停藥觀察2周后繼續(xù)服用與食物同服或不同服均可。 療程：6周/療程 吉非替尼（Iressa，Gefitinib )吉非替尼，又名易瑞沙，是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療既往接受過化學治療或不適于化療的

8、局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。用法用量推薦劑量為250mg(1片)每日1次，空腹或與食物同服。不需要因患者的年齡，體重，性別或腎功能狀況以及對因腫瘤肝臟轉移引起的中度或重度肝功能不全的患者進行劑量調整。 特羅凱（Taceva,Erlotinib)特羅凱是一種高效、高特異性、可逆的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，是一種進展性及轉移性NSCLC患者化療失敗后可選用的新治療藥物。 用法用量厄洛替尼單藥用于非小細胞肺癌的推薦劑量為150mg/日，至少在進食前1小時或進食后2小時服用。持續(xù)用藥直到疾病進展或出現不能耐受的毒性反應。無證據表明進展后繼續(xù)治療能使患者受益。 美羅華（Ritux

9、imab)利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細胞膜的CD20抗原特異性結合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細胞，但在造血干細胞，后B細胞，正常血漿細胞，或其他正常組織中不存在。該抗原表達于95%以上的B淋巴細胞型的非何杰氏淋巴瘤。在與抗體結合后，CD20不被內在化或從細胞膜上脫落。CD20不以游離抗原形式在血漿中循環(huán)，因此，也就不會與抗體競爭性結合。利妥昔單抗與B淋巴細胞上的CD20結合，并引發(fā)B細胞溶解的免疫反應。細胞溶解的可能機制包括補體依賴性細胞毒性(CDC)和抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)。 用法用量成人作為成年病人的單一治療藥，推薦劑量為每平方米體表面積375 mg，靜脈給入，每周1次，共4次，并適合門診用藥。每次滴注利妥昔單抗前應預先使用止痛劑（例如撲熱息痛）和抗組胺藥（例如苯海拉明）（開始滴注前30到60分鐘）。推薦劑量為375mg/體表面積，每個