藥物研制與開發(fā) 作業(yè)講解課件

1、作 業(yè) 講 解和課 程 設(shè) 計第一、二章作業(yè)1、藥物與受體間的鎖鑰關(guān)系主要受那些因素的影響？ 藥物與受體間的相互適應(yīng)性包括兩個方面的含義：一是電荷上的匹配；二是各基團和原子在空間排列和構(gòu)象上的互補，包括：1、原子間距離的影響；2、立體化學(xué)因素的影響（可以寫出幾何異構(gòu)、立體異構(gòu)）2、什么是類型演化和最佳化合物設(shè)計，兩者之間有何關(guān)系？ 類型演化在新藥設(shè)計中有何重要性？ 最佳化合物設(shè)計或稱為系列設(shè)計同系物或類似物中最佳化合物的設(shè)計和獲得。-“me too”類藥物的開發(fā)。 類型演化通過對多種模型化合物的結(jié)構(gòu)剖析，確定顯效化學(xué)結(jié)構(gòu)或藥效基團模型，確定模型化合物或稱為先導(dǎo)化合物，進而獲得全新結(jié)構(gòu)的化合物。

2、 從類型演化可以得到全新結(jié)構(gòu)的新藥，而在再此基礎(chǔ)上的系列設(shè)計，同樣可以獲得新藥，系列設(shè)計是類型演化的繼續(xù)和發(fā)展。3、藥物與受體間的相互作用力有哪些？就下列化合物而言， 它與受體間的作用力有哪些？ 共價鍵、離子鍵、氫鍵、電荷轉(zhuǎn)移、范德華力、疏水性作用； 上述所列化合物與受體間可能的相互作用力包括： 離子鍵作用力：NH2-、NEt2 氫鍵作用力：NH2-、-CONH-、 疏水性作用力：苯環(huán) 范德華力：所有基團 第三章作業(yè)1、什么是前藥和前藥原理？ 藥物經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾得到體外無生物活性的化合物，在機體內(nèi)又轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效時，稱原來的藥物為原藥，結(jié)構(gòu)修飾后的化合物為前藥。 用化學(xué)方法將具有生物活

3、性的原藥轉(zhuǎn)化為體外無生物活性的衍生物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用水解釋放出原藥而發(fā)揮藥效。這種使藥物潛伏化的道理稱為前藥原理。2、將藥物制成前藥的目的何在？ 主要是改變藥物的物理化學(xué)性質(zhì)。由于原藥存在一定的缺點，因此通過前藥即結(jié)構(gòu)修飾以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運與代謝等藥代動力學(xué)過程，提高生物利用度。提高藥物對靶位的選擇性，去除或降低毒副作用，改善藥物的不良反應(yīng)等。3、前藥原理在新藥設(shè)計中的應(yīng)用主要有那些？ 一、改善藥物的體內(nèi)動力學(xué)特性；二、降低藥物的毒副作用；三、掩蔽藥物的不適氣味；四、結(jié)構(gòu)拼合。4、利用前藥原理，在進行結(jié)構(gòu)拼合設(shè)計中應(yīng)注意什么問題？ 用于結(jié)構(gòu)拼合的兩個藥物必須要在臨床使

4、用上能配伍，而且治療疾病的類型應(yīng)相同，但其作用機制不同的。5、靶向藥物為什么能順利地達到指定的目標組織？ 靶向藥物是指對特定的病變組織具有特殊親和力的一種前藥，它利用某些分子作為載體，而這些載體對特定組織的親和力，將藥物引導(dǎo)進入到病變部位，從而形成靶向藥物。第四章作業(yè)什么叫新藥設(shè)計中的電子等排體原理？生物電子等排體在新藥設(shè)計中為什么往往能得到活性與母體相似的藥物？ 電子等排體的理化性質(zhì)是相近的，因而在藥物設(shè)計中，以一個電子等排體代替另一個電子等排體，常得到具有相近或相拮抗的生物活性。利用這一規(guī)律設(shè)計新藥的道理稱為新藥設(shè)計中的生物電子等排體原理。 由于電子等排體的電性、疏水性、立體效應(yīng)等參數(shù)等方

5、面比較接近，因此，往往能得到活性與母體相似的藥物。第五章作業(yè)1、對于核苷類抗病毒藥物生物利用度差的問題，可以采取哪些措施加以提高？ 1）成為酯或酰胺 2）形成磷酸酯或內(nèi)酯2、什么是“雞尾酒療法”，這種療法為什么在治療愛滋病方面具有特殊的用途？ 抗病毒聯(lián)合治療又稱為雞尾酒療法，已顯示出比單一藥物治療效果好的特點，主要包括：藥物的協(xié)同作用和活性提高；藥物在體內(nèi)分布更廣；減少了耐藥株的出現(xiàn)；具有抗病毒復(fù)制多環(huán)節(jié)的靶位作用。 此外，聯(lián)合治療的協(xié)同作用還能減少藥物的劑量，減輕藥物的潛在毒性，增強患者的耐受性和戰(zhàn)勝疾病的信心。第六章作業(yè)在唑類抗真菌藥物研究中，為什么要選擇細胞色素P45014DM作為靶酶，

6、而不選擇環(huán)氧化酶作為靶酶？ 抗真菌藥物作用的靶酶主要有三個：角鯊烯環(huán)氧化酶、24-甲基轉(zhuǎn)移酶和P45014DM。 角鯊烯環(huán)氧化酶在角鯊烯轉(zhuǎn)化為剛性甾體環(huán)的過程中起重要作用，哺乳動物膽固醇合成中存在的類似作用導(dǎo)致此類酶抑制劑毒性通常較大，臨床多應(yīng)用于治療淺表性真菌感染，代表藥物為烯丙胺類和硫代氨基甲酸酯類。 由于哺乳動物體內(nèi)沒有24-甲基轉(zhuǎn)移酶，因而針對此酶的作用具有良好的選擇性，可能的毒副作用較少，是一個很有吸引力的靶酶。對這兩種酶的抑制劑的研究主要集中在設(shè)計高能中間體或轉(zhuǎn)移相類似物上。P45014DM則是唑類藥物抗真菌作用的基本靶酶，而且其基本結(jié)構(gòu)已清楚。其它的思考題：1、近代藥物研究中發(fā)現(xiàn)

7、新藥的手段有哪些？2、藥物的親和力與內(nèi)在活力（或藥效）之間的區(qū)別和相互關(guān)系，什么是激動劑和拮抗劑？3、在靶向藥物設(shè)計中對載體和藥物與載體之間形成的偶聯(lián)物有何要求呢？4、抗HCMV病毒藥物西多福韋的生物利用度僅4%，原因是其水溶性非常大，給藥后，大部分藥物經(jīng)腎排除。從其結(jié)構(gòu)從發(fā)，怎樣進行修飾可提高其生物利用度？5、2-脫氧-5-氟-尿苷等是利用什么原理進行設(shè)計的？6、伐昔洛韋(或萬乃洛韋）的生物利用度為60%，而阿昔洛韋僅20%，比較兩者的結(jié)構(gòu)，兩者間有什么樣的關(guān)系？7、將阿昔洛韋制成單磷酸阿昔洛韋后，雖然其抗HCMV的活性有所提高，抗HSV的生物利用度增加，但毒性增加，請解釋原因？8、阿昔洛韋高效低毒的原因是什么？課程設(shè)計要求1、查閱題中化合物的所有合成路線；2、列出參考文獻；（格式：作者名，文章題名，雜志或書籍，年，卷（期）：起始末尾頁碼）3、寫出化合物CAS號，及CA化學(xué)名。1. 拉帕替尼（lapatinib）2. 伐地那非vardenafi