多重管理-多重管理,直擊核心課件

1、多重管理，直擊核心艾塞那肽的機(jī)制療效GLP-1的治療意義和作用機(jī)制艾塞那肽的藥理學(xué)特性艾塞那肽的臨床療效艾塞那肽的安全性綱要傳統(tǒng)降糖藥物難以滿足治療需求未滿足治療的需求難以長(zhǎng)期控制血糖細(xì)胞功能進(jìn)行性減退體重增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)傳統(tǒng)降糖藥物不足以全面覆蓋T2DM病理生理機(jī)制DeFronzo教授“高血糖致病八重奏”神經(jīng)遞質(zhì)功能異常胰島素分泌減少胰島細(xì)胞胰高血糖素增加肝糖輸出增加葡萄糖攝取降低高血糖腸促胰素作用降低葡萄糖重吸收增加脂質(zhì)溶解增加SU/格列奈類/胰島素二甲雙胍/TZDTZD*注：胃排空及碳水化合物吸收也是調(diào)節(jié)血糖的一個(gè)重要途徑，糖苷酶抑制劑即通過(guò)延緩碳水化合物的吸收而降低血糖DeFronzo,

2、 Diabetes. 2009 Apr; 58(4): 773795 .TZD2型糖尿病降糖新靶點(diǎn)GLP-1-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解，增強(qiáng)胰島素敏感性磺脲類刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類 (二甲雙胍)增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖輸出，改善胰島素敏感性Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213226.格列奈刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加（胰島素胰島素類、預(yù)混胰島素、胰島素類似物）胰島素替代胰高血糖素樣多肽（GLP）-1類似物和DPP-4抑制劑改善葡萄糖刺激后胰島細(xì)胞分泌胰島素的能力，抑制胰島

3、細(xì)胞分泌胰高血糖素，減緩胃排空GLP-1的治療意義和作用機(jī)制艾塞那肽的藥理學(xué)特性艾塞那肽的臨床療效艾塞那肽的安全性綱要艾塞那肽的研發(fā)John Eng, et al.The Journal of Biological Chemistry. 1992;267(11):7402-7406.1992年，約翰.恩利用一種新的化學(xué)標(biāo)記方法分析希拉毒蜥唾液樣本，發(fā)現(xiàn)一個(gè)峰值含有一種新的肽類激素，稱為exendin-4它的結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的GLP-1約有50的同源性可以與人的GLP-1受體相結(jié)合，并有調(diào)節(jié)血糖的能力，但是不容易被DPP-IV切斷艾塞那肽不被DPP-4降解艾塞那肽在循環(huán)中滯留的時(shí)間長(zhǎng)于天然GLP-1

4、 Log Mean (SE)Plasma GLP-1 (pM)50 nmol5 nmol0.5 nmol一次性皮下注射后的時(shí)間 (小時(shí))Log Mean (SE)Plasma Exendin-4 (pM)Exendin-4GLP-101234560101001000100001000000123456010100100010000100000Adapted from Parkes D, et al. Drg Dev Res. 2001;53:260-267.一次性皮下注射后的時(shí)間 (小時(shí))p0.05Time (h)4A8Anoon4P8P12A4A注射艾塞那肽 bid 10 mcg100806

5、040200血漿艾塞那肽 (pM)*注射Blase E, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:570-577艾塞那肽，一天兩次注射First exenatide twice daily injection; Second exenatide twice daily injection艾塞那肽藥代動(dòng)力學(xué)代謝、消除代謝、消除平均終末半衰期2.4小時(shí)平均表觀清除率9.1L/h葡萄糖調(diào)節(jié)效應(yīng)持續(xù)6小時(shí)給藥后可測(cè)到艾塞那肽濃度時(shí)間持續(xù)10小時(shí)主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)及隨后的蛋白水解而消除給藥后10小時(shí)艾塞那肽濃度仍可測(cè)艾塞那肽注射液說(shuō)明書(shū). Fineman,et al,Clin P

6、harmacokinet. 2011 Jan;50(1):65-74Kolterman,et al,Am J Health-Syst Pharm. 2005;62(2):173-181GLP-1的治療意義和作用機(jī)制艾塞那肽的藥理學(xué)特性艾塞那肽的臨床療效艾塞那肽的安全性綱要艾塞那肽顯著降低三餐后血糖一項(xiàng)納入30名研究對(duì)象的隨機(jī)試驗(yàn)，30名予以二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮降糖治療的患者被隨機(jī)分為兩組，加用艾塞那肽（n=17）和安慰劑（n=13），治療兩周后對(duì)比24小時(shí)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果。Schwartz SL, et al. Clin Ther 2008;30:858-67.艾塞那肽 10g來(lái)自三個(gè)AMIGO

7、研究的患者進(jìn)入開(kāi)放延伸試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)5g艾塞那肽BID4周的治療后，劑量調(diào)整為10g艾塞那肽BID，試驗(yàn)周期3年?；颊呔S持先前的二甲雙胍和/或磺脲治療方案。Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.AMIGO研究開(kāi)放延伸試驗(yàn)中患者基線HbA1c為8.2%，在二甲雙胍和（或）磺脲類基礎(chǔ)上聯(lián)合艾塞那肽治療，HbA1c在治療3年后顯著降低1.0%。.10 9876 0 26 52 78 104 130 156 治療時(shí)間(周)平均HbA1c（%）3年HbA1c降低1.0%*12周時(shí)HbA1c降低1.1%54艾塞那肽長(zhǎng)期治療降糖效力保持不變來(lái)自

8、三個(gè)AMIGO研究的患者進(jìn)入開(kāi)放延伸試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)5g艾塞那肽BID 4周的治療后，劑量調(diào)整為10g艾塞那肽BID，試驗(yàn)周期3年?；颊呔S持先前的二甲雙胍和/或磺脲治療方案。Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.100%80%60%40%20%0%84%患者體重減輕50%患者體重減輕至少5%AMIGO研究開(kāi)放延伸試驗(yàn)中患者基線體重為99.31.2kg，次要終點(diǎn)時(shí)84%患者體重減輕，50%患者體重減輕至少5%。n=217,*p0.0001艾塞那肽治療長(zhǎng)期持續(xù)減輕患者體重-1 -2 -3 -4 -5 0 26 52 78 104 130

9、 156 治療時(shí)間（周）體重變化（kg）3年減重5.3kg*12周時(shí)減重1.6kgNauck MA,et al.Diabetologia.2007;50(2):259-267; 2.Heine RJ,et al.Ann Intern Med.2005;143(8):559-569;Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29(11):2333-2348; 4.Bunck MC,et al.Diabetes Care.2009;32(5):762-768.門(mén)冬胰島素30/70 BID 劑量按降糖所需艾塞那肽10g BID甘精胰島素 起始劑量10IU QD 按需上調(diào)劑量0-

10、0.5-1-1.5HbA1c變化(%)-1.0-1.1-1.4-0.8-0.9-1.1-1.4-0.7二甲雙胍+磺脲類152周n=253 n=248基線=8.6% 基線=8.6%二甲雙胍+磺脲類226周n=275 n=260基線=8.2% 基線=8.3%二甲雙胍/磺脲類332周n=138 交叉試驗(yàn)基線=8.9% 基線=9.0%二甲雙胍452周n=36 n=33基線=7.6% 基線=7.4%口服降糖藥控糖不佳時(shí)，加用艾塞那肽：降糖療效與胰島素相當(dāng) 6420-2-4-6體重變化（kg）+2.9-2.5-2.3-1.6-3.6+1.0+0.6+1.8P0.001P0.001P0.0001P0.000

11、1Nauck MA,et al.Diabetologia.2007;50(2):259-267; 2.Heine RJ,et al.Ann Intern Med.2005;143(8):559-569;Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29(11):2333-2348; 4.Bunck MC,et al.Diabetes Care.2009;32(5):762-768.門(mén)冬胰島素30/70 BID 劑量按降糖所需艾塞那肽10g BID甘精胰島素 起始劑量10IU QD 按需上調(diào)劑量5kg4kg2kg5kg二甲雙胍+磺脲類152周n=253 n=248基線=86kg

12、 基線=83kg二甲雙胍+磺脲類226周n=275 n=260基線=88kg 基線=88kg二甲雙胍/磺脲類332周n=138 交叉試驗(yàn)基線=86kg 基線=84kg二甲雙胍452周n=36 n=33基線=91kg 基線=92kg口服降糖藥控糖不佳時(shí)，加用艾塞那肽：與胰島素比較，明顯體重改變Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. 艾塞那肽：恢復(fù)細(xì)胞正常的胰島素分泌方式2型糖尿病患者13名，健康受試者12名。分別接受艾塞那肽或生理鹽水輸注300分鐘，在180分鐘時(shí)使葡萄糖濃度達(dá)到峰值，然后觀察胰島素分泌情況。GLP-

13、1的治療意義和作用機(jī)制艾塞那肽的藥理學(xué)特性艾塞那肽的臨床療效艾塞那肽的安全性綱要GLP-1在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依賴的胰高糖素 (pmol/L)300 200 100 0 胰島素 (pmol/L)時(shí)間 (min)-30060120180240*葡萄糖 (mg/dL)270180900-30060120180240 * * * * * *時(shí)間 (min)-3006012018024020100時(shí)間 (min)*安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744. N=10; Mean

14、SEM; *p0-214-1628-30時(shí)間（周）艾塞那肽10g一天兩次，治療30周，n=268惡心副作用的發(fā)生率隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而減少Fineman,et al.Diabetes Metab Res Rev 2004;20(5):411-417;Ellero C,et al.Diabetic Med.2010;27:1168-1173.如何減少惡心、嘔吐副作用？治療初期逐漸增加劑量第一個(gè)月為5g bid，然后再增加至10g bid1清淡飲食，減少進(jìn)餐食物份量，防止過(guò)飽可調(diào)整注射至飯前15分鐘不應(yīng)在餐后注射本品有研究證明短期服用抗嘔吐藥物可預(yù)防惡心發(fā)生2艾塞那肽治療T2DM3.5年未發(fā)現(xiàn)對(duì)心血

15、管危險(xiǎn)因素的不利影響平均變化 (%)n=151 甘油三酯低密度脂蛋白P=0.0003+24%-5%-6%-12%-20-15-10-5051015202530收縮壓舒張壓- 4%-2%P=0.0007P0.0001P0.0001P0.0001P=0.0063高密度脂蛋白總膽固醇來(lái)自三個(gè)AMIGO研究的患者進(jìn)入開(kāi)放延伸試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)5g艾塞那肽BID 4周的治療后，劑量調(diào)整為10g艾塞那肽BID，試驗(yàn)周期3年。患者維持先前的二甲雙胍和/或磺脲治療方案Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.艾塞那肽vs. 胰島素心血管風(fēng)險(xiǎn)更低Paul

16、 et al. Cardiovascular Diabetology (2015) 14:10 一項(xiàng)回顧性研究，納入39,225 例T2DM患者，中位隨訪3.5年，評(píng)估艾塞那肽BID或胰島素長(zhǎng)期治療的心衰，心梗和卒中風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，艾塞那肽組心血管風(fēng)險(xiǎn)較胰島素組更低艾塞那肽組相對(duì)胰島素組心血管風(fēng)險(xiǎn)情況P0.01vs. 胰島素華法林Tmax約延遲了2小時(shí)，未觀察到華法林S-和R-對(duì)映體Cmax或AUC的臨床相關(guān)作用。本品不改變?nèi)A法林的藥效學(xué)（根據(jù)INR反應(yīng)評(píng)估）特性藥物相互作用對(duì)乙酰氨基酚AUC分別減少21%、23%、24%和14%，Cmax分別下降了37%、56%、54%和41%；Tmax從單

17、獨(dú)使用的0.6小時(shí)的分別延長(zhǎng)至0.9、4.2、3.3h和1.6小時(shí)可降低洛伐丁AUC和cmax分別約40%和28%， Tmax延遲4h, 已服用HMG-CoA再加用艾塞那肽時(shí)血脂與基線比無(wú)變化洛伐他丁賴諾普利不改變AUC和cmax，Tmax延遲2h，患者24h平均收縮壓和舒張壓沒(méi)改變可降低地高辛的cmax17%, Tmax延遲2.5h,AUC無(wú)變化地高辛華法林對(duì)乙酰氨基酚艾塞那肽減少他汀AUC但不影響降脂效果Kothare PA. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007 Feb;45(2):114-20. LS GMean LS Gmean Ratio參數(shù)(單位)洛伐他

18、汀+艾塞那肽(n=17)洛伐他汀 (n=21)洛伐他汀+艾塞那肽洛伐他汀90%CI(低,高)AUC0- (ng*h/ml)25.3242.220.60(0.50,0.71)Cmax(ng/ml)3.915.420.72(0.57,0.91)樣本量(n)和LS Mean(mg/dl)不同治療間95% CI mg/dl 他汀類分類安慰劑BID艾塞那肽10 g BID洛伐他汀n811LDL-4.3-7.6(-38.7,32.0)HDL5.73.9(-9.6,6.1)甘油三酯-40.829.1(-13.1,152.9)總膽固醇-2.55.0(-32.6,47.6)比較單獨(dú)給予洛伐他?。ǖ谝惶欤┘奥?lián)合艾

19、塞那肽（第四天）時(shí)的AUC0- 和 Cmax洛伐他汀聯(lián)合安慰劑或艾塞那肽（10g，bid）治療患者，基線至30周時(shí)的血脂變化。LS Gmean=最小二乘法幾何平均數(shù),CI=可信區(qū)間在兩個(gè)研究中探索艾塞那肽與他汀類潛在的相互作用。在健康受試者中，艾塞那肽降低洛伐他汀的AUC0-達(dá)40%，降低Cmax達(dá)28%，且Tmax延遲約4h。在為期30周的他汀類+艾塞那肽或他汀類+安慰劑的研究中，兩組降血脂的療效無(wú)顯著差異。艾塞那肽在腎功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)Linnebjerg H, et al. Br J Clin Pharmacol ,64(3):317327.在輕、中度腎功能不全（肌酐清除率3080

20、mL/min）患者中，艾塞那肽的清除率僅有輕微下降，因此不需要調(diào)整艾塞那肽劑量。但在需要透析治療的終末期腎病患者中，艾塞那肽平均清除率下降至0.9L/h，因此，需要透析治療的終末期腎病患者不宜使用艾塞那肽。數(shù)值表示為均數(shù)（極差）或中位數(shù)（極差）AUC0-：至無(wú)窮大時(shí)間的AUC；CLP/F：表現(xiàn)全身血漿清除率；VZ/F：表現(xiàn)穩(wěn)態(tài)分布容積參數(shù)平均值（%）健康人輕度腎功能不全中度腎功能不全終末期腎病n88518劑量（ug）10105105峰濃度（pg/ml）821（61.0）470（24.6）202（19.9）353601（69.4）AUC0-（pg h/ml）2930（31.4）2080（17.4）1150（15.2）20905380（42.2）CLP/F（/h）3.4（31.4）4.8（17.4）4.4（14.2）0.9（42.2）VZ/F7.1（40.2）14.7（21.9）20.2（45.1）8（43.9）半衰期（h）1.5（0.9-2.0）2.1（1.6-3.4）3.2（1.8-7.0）6（4.3-7.6）達(dá)峰時(shí)間（h）2.0（1.