乙肝病毒自然史與治療課件

1、乙肝病毒自然史與治療貴陽治療肝病醫(yī)院乙肝病毒自然史與治療貴陽治療肝病醫(yī)院乙肝病毒自然史與治療貴陽治療肝病醫(yī)院全球HBV流行的影響WHO and CDC fact sheets, available at and 幾乎全球一半的人口生活在HBV高流行區(qū)世界人口60億20 億人具有HBV感染的證據(jù)34 億人慢性HBV感染2540% 死于肝硬化和肝癌每年100萬人死于肝衰竭、肝硬化和肝癌 2021/11/142乙肝病毒自然史與治療貴陽治療肝病醫(yī)院乙肝病毒自然史與治療貴陽全球HBV流行的影響幾乎全球一半的人口生活在HBV高流行區(qū)世界人口60億20 億人具有HBV感染的證據(jù)

2、34 億人慢性HBV感染2540% 死于肝硬化和肝癌每年100萬人死于肝衰竭、肝硬化和肝癌 2021/11/142全球HBV流行的影響幾乎全球一半的人口生活在HBV高流行區(qū)世HBV 流行分布的歷史回憶慢性感染的流行率 8% High 27% Intermediate 2% Low感染發(fā)生的主要年齡兒童圍產(chǎn)期和兒童成人既往感染的流行率40 90% 16 55% 4 15%CDC, 1991資料陳舊HBeAg-HBV 流行增多高流行區(qū)人口遷移影響增大2021/11/143HBV 流行分布的歷史回憶慢性感染的流行率 8% H2021/11/1442021/11/1442002年和1992-1995年

3、HBsAg流行率分地區(qū)和人群的比較(%)地區(qū)城市農(nóng)村合計人群疫苗接種未接種疫苗2002年*1992-1995年下降幅度* 3 歲人群梁曉峰,等. 中華流行病學雜志, 2005,26:655-6582021/11/1452002年和1992-1995年HBsAg流行率分地區(qū)和人群我國乙型肝炎的流行情況乙型肝炎患病率約 1000/10萬與HBV感染有關(guān)的死亡率23/10萬 其中肝癌13/10萬根據(jù)傳染病報告和疾病檢測網(wǎng)統(tǒng)計 急性肝炎年發(fā)病約270萬 其中乙型肝炎占1030 乙型肝炎年發(fā)病率約萬萬2021/11/146我國乙型肝炎的流行情況乙型肝炎患病率約 1000/10萬20母嬰傳播：圍生 (產(chǎn))

4、 期傳播是母嬰傳播的主要方式 分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播() 經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播： 未嚴格消毒的醫(yī)療器械、注射器(-2) 侵入性診療操作和手術(shù)(-2) 靜脈內(nèi)濫用毒品() 修足、紋身、扎耳環(huán)孔() 醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露() 共用剃須刀和牙刷等()性接觸傳播：多個性伴侶者，HBV感染危險性增高()血和血制品：對獻血員篩查HBsAg后顯著降低HBV感染的傳播EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25. 2021/11/147母嬰傳播：圍生 (

5、產(chǎn)) 期傳播是母嬰傳播的主要方式HBV感染年齡組 感染途徑 新生兒 母嬰傳播 (圍產(chǎn)期) 家庭傳播 (皮膚不完整)兒童期青春期/成人性接觸注射吸毒的器具職業(yè)暴露乙型肝炎病毒傳播途徑 所有年齡危險注射其他與衛(wèi)生保健相關(guān)的因素 2021/11/148年齡組 感染途徑 新生兒 母嬰傳播 (圍產(chǎn)期) 家庭傳播 (每年全球不平安注射對HBV等感染的影響不平安注射所致感染人數(shù)21,700,000 2,000,000 96,000占所有新感染%3342 2疾病HBVHCVHIV16,000,000,000 注射/年 33% 開展中國家不平安注射 2021/11/149每年全球不平安注射對HBV等感染的影響不

6、平安注射所致感染人數(shù)我國西部5省2000年平安注射情況調(diào)查人數(shù)894847一次性注射器玻璃注射器兩者兼用預防接種臨床治療一人一針一管33.3%54.5%50.0%29.0%43.5%一人一針43.8%67.8%50.9%多人一針6.2%3.2%5.6%煮沸消毒18.8%19.4%19.2%城市農(nóng)村1層農(nóng)村2層農(nóng)村3層合計高壓消毒78.1%77.4%78.5%李慧, 等. 中國方案免疫, 2001,7:218-220李藝星, 等. 中國方案免疫, 2002,8:341-3432021/11/1410我國西部5省2000年平安注射情況調(diào)查人數(shù)一次性注射器玻璃注不平安注射危害的實驗證據(jù)注射后留在針尖

7、上的第一滴液體，在39次中有17次發(fā)現(xiàn)紅細胞，紅細胞由針尖處轉(zhuǎn)移到注射器內(nèi)的液體中只要45秒。注射10-7ml 1:10補體結(jié)合滴度的HBsAg血漿，可引起隱性感染，并可能成為攜帶者；注射10-4ml 可引起顯性感染。對靜脈吸毒人群HBV感染研究結(jié)果顯示：HBV感染標志陽性率為88.24%；HBsAg攜帶率為40.81%。2021/11/1411不平安注射危害的實驗證據(jù)注射后留在針尖上的第一滴液體，在39 日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲(蚊、臭蟲等) 傳播未被證實。

8、2021/11/1412 日常工作或生活接觸，如同一辦公室2021/1有病癥感染慢性感染感染年齡出生1-6月7-12月1-4歲其它年齡兒童及成人100806040200不同年齡HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸100806040200慢性化率病癥性感染2021/11/1413有病癥感染慢性感染感染年齡出生1-6月7-12月1-4歲其它感染時年齡是影響慢性化的主要因素()圍生(產(chǎn))期感染的慢性化率 90%嬰幼兒時期感染的慢性化率 25-30%5歲以上兒童，成人 2%-5%Lai, et al. Lancet 2003; 362:20892021/11/1414感染時年齡是影響慢性化的主要因素()圍生(產(chǎn))期感

9、染的慢性急性自限性HBV感染急性感染HBV在經(jīng)過4-10周的潛伏期之后，血液中易發(fā)現(xiàn)HBsAg感染早期抗體IgM型 抗HBc急性感染時病毒滴度非常高時常到達109-1010/ml流行病學研究同樣說明，在急性HBV感染中，垂直傳播及水平傳播均常見。非細胞毒性去除機制是成人急性感染病毒去除的主要機制1%左右會出現(xiàn)爆發(fā)性肝炎，預后嚴重，生存率僅30左右2021/11/1415急性自限性HBV感染急性感染HBV在經(jīng)過4-10周的潛伏期 國人感染HBV起始于幼齡期 幼齡感染 成年感染90%慢性化 10%去除病毒 急性肝炎 1%爆發(fā)肝炎非活動性攜帶 慢性肝炎 HBeAg HBeAg +/ 40%肝硬化 9

10、5%去除病毒 5%慢性感染非活動性攜帶 慢性肝炎 HBeAg HBeAg +/ 1520%肝硬化 Gow pj et al. BMJ 2001; 323:11642021/11/1416 國人感染HBV起始于幼齡期 幼齡感染 急性自限性HBV感染慢性自限性HBV感染感染HBV后的時間（周） 感染HBV后的時間（年）感染HBV后的時間（周） 感染HBV后的時間（年）急性自限性及慢性HBV感染中不同血清學和分子標記物的變化過程2021/11/1417急性自限性HBV感染慢性自限性HBV感染感染HBV后的時間（HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 肝組織無明顯異常 肝組織壞死炎癥表現(xiàn) 肝

11、組織無明顯異常 肝組織壞死炎癥慢性HBV感染的自然病程 免疫耐受 免疫去除 非活動或低復制期 再活動活動性慢性乙型肝炎肝硬化HBsAg 活動性慢性乙型肝炎肝硬化Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S1812021/11/1418HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 幼齡感染者多維持長時間免疫耐受 高水平病毒血癥 高水平 HBeAg ALT/AST 持續(xù)正常肝組織學正?；蜉p微改變 至今不能改變免疫耐受狀態(tài) 對當前的抗病毒治療無應(yīng)答 免 疫 耐 受 期 的 特

12、點2021/11/1419幼齡感染者多維持長時間免疫耐受 高水平病毒血癥 高水平 H指血清HBsAg陽性一年連續(xù)隨訪3次以上血清ALT均在正常范圍HBeAg陽性或陰性HBV DNA陽性 HBV 攜帶者中華醫(yī)學會肝病學分會.感染病分會慢性乙型肝炎防治指南2021/11/1420指血清HBsAg陽性 HBV 攜帶者中華醫(yī)學會肝病學分會免疫去除期的特點出現(xiàn)乙肝急性發(fā)作往往預示進入免疫去除期，患者處于較活潑的免疫應(yīng)答狀態(tài)肝炎急性發(fā)作的臨床表現(xiàn)譜廣，橫跨無病癥的急性發(fā)作，僅表現(xiàn)為ALT升高，直至出現(xiàn)失代償或肝衰竭等重癥表現(xiàn)在慢性乙肝急性發(fā)作的病例中，肝臟活檢常提示為小葉性壞死炎癥改變，在肝內(nèi)呈不均一分布

13、，嚴重者可見橋樣壞死 2021/11/1421免疫去除期的特點出現(xiàn)乙肝急性發(fā)作往往預示進入免疫去除期，患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換：免疫去除期最有價值的事件自發(fā)性血清轉(zhuǎn)換的比例極低一般5ULN的患者中，出現(xiàn)自發(fā)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的比率要遠高于2ULN的患者AFP升高超過100ng與出現(xiàn)橋樣壞死也是患者出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的預測因素2021/11/1423炎癥水平與抗病毒治療時機ALT升高的水平可以反響免疫應(yīng)答的強HBeAg血清轉(zhuǎn)換者仍存在病毒血癥至少70-85%的有抗HBe抗體的人群其血液循環(huán)中有可被檢測到的病毒DNA，以103-105/ml這一范圍較具代表性，基于HBV病毒體較短的半衰期大致為一

14、天，這樣的水平只有當存在持續(xù)不斷的病毒復制時才能維持；基于這一原因，任何HBsAg檢測陽性結(jié)果者都應(yīng)該推測其有某種水平的持續(xù)性病毒血癥。2021/11/1424HBeAg血清轉(zhuǎn)換者仍存在病毒血癥至少70-85%的有抗HB低非復制期的特點 無論是圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動或低 (非) 復制期的HBV感染者中，局部患者又可再活動，出現(xiàn)HBeAg陽轉(zhuǎn)；或發(fā)生前C或C區(qū)啟動子變異，HBV再度活動，但HBeAg陰性，兩者均表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎HBeAg陰性攜帶者是與眾不同的一組病例。此類攜帶者的病毒DNA水平較低，ALT水平相對正常，預后也較好。ALT

15、水平持續(xù)異常與病毒DNA水平升高的HBeAg陰性攜帶者被稱之為HBeAg陰性的慢性乙肝，是當前廣泛收到重視，應(yīng)該予以治療的一個亞組2021/11/1425低非復制期的特點 無論是圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時期，或 非活動性HBsAg攜帶血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，抗-HBe陽性HBV DNA陰性或低于檢測低限一年連續(xù)隨訪3次以上血清ALT均在正常范圍如進展病理檢查，肝臟炎癥壞死程度Knodell計分或其他的半定量計分系統(tǒng)應(yīng)小于4分或輕微。 相對穩(wěn)定，約25%病情重新激活REF：中華醫(yī)學會肝病學分會.感染病分會慢性乙型肝炎防治指南2021/11/1426 非活動性HBsAg攜帶血清HBsA

16、g陽性，HBeAg陰慢性HBV感染慢性乙型肝炎2.1%/年代償性肝硬化失代償性肝硬化非活動攜帶狀態(tài)肝癌死亡 1.0%2 - 3%7 - 8%70 - 86%/5年20 - 50% 0.2%3 - 5%/年3 16%/5年()Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181中華醫(yī)學會肝病學分會.感染病分會慢性乙型肝炎防治指南50%/5年(-3)70%/10年(-2)0 - 2%/5年14 - 20%/5年 慢性乙肝的結(jié)局2021/11/1427慢性HBV感染慢性乙型肝炎2.1%/年代償性肝硬化失代償性肝影響肝硬化發(fā)生的因素()人口特征 男：女，2.218

17、倍臨床特征 5年后肝硬化的發(fā)生，F(xiàn)1，0 F2，6 F3，17HBVDNA負荷病毒載量高HBeAg持續(xù)陽性ALT水平高或反復波動嗜酒使肝硬化危險性增加6倍合并HDV、HCV、HIV感染 合并HDV感染，急性肝炎至肝硬化9年(中位數(shù)) 合并HIV感染，肝硬化危險性增加倍Ikeda K, et al. J Hepatol, 1998,28:930-938 Rosina F, et al. Gastroenterology, 1999,117:161-166Colin JF, et al. et al. Hepatology, 1999,29:1306-1310 BrunettoMR, et al.

18、 J Hepatol, 2002,36:263-270Mazzella G, et al. J Hepatol, 1996,24:141-147 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-4262021/11/1428影響肝硬化發(fā)生的因素()人口特征Ikeda K, et a影響肝癌發(fā)生的因素(I)男：女，36倍年齡肝臟炎癥和纖維化 未治療亞洲代償肝硬化，3 8HBeAg陽性HBVDNA持續(xù)陽性和負荷持續(xù)的肝臟炎癥，ALT增高、波動合并HDV、HCV、HIV感染 合并HDV感染，肝癌發(fā)生危險性增加3倍嗜酒黃曲霉素Ikeda K, et al. J Hepatol

19、, 1998,28:930-938 Benvegnu L, et al. Cancer, 1994,74:2442-2448 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-426 Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-28952021/11/1429影響肝癌發(fā)生的因素(I)男：女，36倍Ikeda K, e影響肝硬化失代償?shù)囊蛩?-2)年齡肝功能 白蛋白 膽紅素門靜脈高壓 血小板 脾腫大HBV感染狀態(tài) 5年存活率，HBeAg陽性， 79 HBeAg陰性/HBVDNA陽性，86 HBeAg陰性/HBV

20、DNA陰性，97HBVDNA陽性：HBVDNA陰性 失代償發(fā)生率， 4倍 死亡發(fā)生率， 倍Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-666Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895Evans AA, et al. J Infect Dis, 1997,176:845-8502021/11/1430影響肝硬化失代償?shù)囊蛩?-2)年齡Realdi G, etHBV 負荷在預測肝臟疾病中的作用Chen G, et al. AASLD 2004. Abstract 996.2021/11/14

21、31HBV 負荷在預測肝臟疾病中的作用Chen G, et alHBV DNA高負荷促進了肝硬化的發(fā)生 Chen CJ et al JAMA 2006;295:65Iloeje U et al Gastroenterology 2006 (In Press)2021/11/1432HBV DNA高負荷促進了肝硬化的發(fā)生 Chen CJ e隨著HBV載量升高，肝硬化發(fā)生率增加 050010001500200025003000HBV DNA (拷貝/mL)發(fā)生率/100 000 人-年300104104105105106 106300HBeAg陽性者 p=004 趨勢檢驗HBeAg陰性者 p000

22、1 趨勢檢驗2021/11/1433隨著HBV載量升高，肝硬化發(fā)生率增加 0500100015HBV病毒載量與慢性肝病死亡高度相關(guān)無HCCHBV DNA 105cps/mLRR=1.5 (0.211.8)HBV DNA (-)HBV DNA 105cps/mLRR=13.4 (1.997.1)Chen G et al. 55th AASLD Boston, Nov 2004; Poster 13620123456789101112存活時間 (年)存活率2021/11/1434HBV病毒載量與慢性肝病死亡高度相關(guān)無HCCHBV DN標志物陰性(按血庫篩查標準)HBsAg -, 抗-HBc +HB

23、sAg +, HBeAg -, ALT 正常HBsAg +, HBe-血清轉(zhuǎn)換 (自然或治療后轉(zhuǎn)換)HBsAg +, HBeAg +, ALT HBsAg +, HBeAg -, ALT 10110210310410510610710810910101011HBV DNA (copies/mL)10%疾病譜與血清HBV DNA 水平2021/11/1435標志物陰性(按血庫篩查標準)101102103104105慢性HBV感染肝癌的發(fā)病率 (-2)HBsAgHBeAgALTRelative Risk- - 正常 1 (23/71,105 person-yr)- - 升高 + -正常 + -升高

24、 + +正常 + +升高 109Yang et al NEJM, 2002; 347:168-742021/11/1436慢性HBV感染肝癌的發(fā)病率 (-2)HBsAgHBeAgHBV 病毒載量決定了肝癌的發(fā)生Chen, et al. EASL 2005 Paris2021/11/1437HBV 病毒載量決定了肝癌的發(fā)生Chen, et al. EChen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362HBV負荷決定了肝癌的死亡率DNA Low 105 cps/mLRR=1.8 (0.5-5.8)HBV DNA 105 cp

25、s/mLRR=9.9 (3.2-31.0)HBV DNA 103 cps/mL生存分布函數(shù)生存時間 (年)基于基線HBV病毒載量的HCC死亡率2021/11/1438Chen G et al, 55th AASLD, Nove總親屬數(shù)總死亡人數(shù) HCC 其他腫瘤 其他肝臟 其他疾病無肝炎病毒感染8662(56.2%) 151(1.7%) 19(12.6%) 48(31.8%) 4(2.6%) 80(53.0%)HBV感染組5830(37.0%) 196(3.4%) 95(48.7%)* 32(16.2%) 27(13.7%)* 42(21.3%)肝癌的發(fā)生中，HBV感染比家族史更重要(-3)臺

26、灣地區(qū)：歷時8年對肝癌患者三代直系親屬的調(diào)查，15410人* 與無肝炎病毒感染組相比，pTai DI, et al. J Gastroenterol Hepatol 2002,17:682-6892021/11/1439無肝炎病毒感染HBV感染組肝癌的發(fā)生中，HBV感染比家族史更84Niederau et al. N Eng J Med 1996病人生存率無并發(fā)癥患者的比例月月24364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg 去除IFN治療未獲得HBeAg去除P=0.004*P=0.018*According to the proportional hazards

27、modelIFN治療后取得HBeAg 血清轉(zhuǎn)換對臨床結(jié)局的影響2021/11/144084Niederau et al. N Eng J Med IFN 對HBeAg-慢性乙肝患者獲得持續(xù)應(yīng)答后的遠期益處Adapted from Papatheodoridis et al 2001年年4681012142IFN治療，持續(xù)應(yīng)答 (SR) 未治療 IFN治療，非持續(xù)應(yīng)答 SR與未SR相比，P=0.027SR者與未SR者相比，P SR與未SR相比，P=0.048SR者比未治療者相比，P4681012142存活患者的比例無并發(fā)癥患者的比例2021/11/1441IFN 對HBeAg-慢性乙肝患者Adapted frIFN降低了乙型肝炎肝硬化患者肝癌的發(fā)生Camma C, et al. J Hepatol. 2001;34:593.對照組有效治療組有效危險性差異, 95% 可信限02021/11/1442IFN降低了乙型肝炎肝硬化患者肝癌的發(fā)生Camma C, e拉米夫定延緩了肝硬化患者的疾病進展(I)疾病進展患者的比例 月?lián)嵛縿?(n=215)ITT 人群拉米夫定(n=436)拉米夫定撫慰劑21%9%Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531. 2021/