抗NMDAR腦炎培訓(xùn)課件-2

1、抗NMDAR腦炎醫(yī)學(xué)課件抗NMDAR腦炎醫(yī)學(xué)課件患者青少年男性，17歲，亞急性起病。代主訴：抽搐3月，精神行為異常2月，意識障礙1月，加重3天入院。現(xiàn)病史：3月前無誘因出現(xiàn)四肢抽搐，無大小便失禁，約45分鐘緩解，期間意識不清，后感頭痛，未診治，在外院按癲癇發(fā)作治療，后出現(xiàn)尿失禁、言語不能、不能行走、反應(yīng)差等癥狀。一般資料：患者青少年男性，17歲，亞急性起病。一般資料：一般資料在我院神經(jīng)重癥科，腦電圖重度異常，行腰穿示：壓力200mmh2o，總蛋白：190mg/l 抗NMDA抗體陽性。予以丙種球蛋白及激素治療，癥狀好轉(zhuǎn)，因肺部重度感染行氣管切開術(shù)?；疾恚杳誀顟B(tài)，神志差，精神差，鼻飼飲食，留置

2、導(dǎo)尿，體重?zé)o明顯變化。既往史：9年前有狗咬傷史，已注射疫苗，3年前因外傷致右下肢骨折，行“切開復(fù)位手術(shù)”。2年前有頭部外傷史。否認(rèn)其他疾病史，對“蟬”過敏。個人史：間斷吸煙3年。一般資料在我院神經(jīng)重癥科，腦電圖重度異常，行腰穿示：壓力20一般資料：婚育史：未婚未育。家族史：父母體健，1哥體健，否認(rèn)家族遺傳病史。一般情況：因患者呈昏迷狀，不能主觀配合檢查，余檢查未見明顯異常。神經(jīng)內(nèi)科查體：1.不合作、神志模糊、呈淺昏迷狀、高級智能不配合、不能言語。2.顱神經(jīng)：對光反射靈敏、余檢查均不能配合，3.頸抵抗陽性一般資料：婚育史：未婚未育。一般情況：4.四肢肌張力稍增高5.四肢肌力不能配合。6.左側(cè)股二

3、頭肌腱反射未引出、股三頭肌腱反射未引出、橈骨膜反射未引出、右側(cè)股二頭肌腱反射未引出、股三頭肌腱反射未引出、橈骨膜反射未引出。7.雙側(cè)膝跳反射、跟腱反射活躍。8.病理反射：未引出9.共濟(jì)、感覺：均不能配合一般情況：輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞 13.30 /L 中性粒細(xì)胞計數(shù)：9.45 /L 腦脊液：壓力200mmh2o，總蛋白：190mg/l 抗NMDAR抗體陽性。腦電圖：持續(xù)性彌漫性為主慢波，雙側(cè)前頭部或枕區(qū)高波幅波或尖形慢波散發(fā)，睡眠期右側(cè)中央、頂、顳區(qū)偶見尖波發(fā)放頭顱MRI：1，輕微腦白質(zhì)脫髓鞘，余未見異常。 輔助檢查：頭顱MRI T I頭顱MRI T ITI像側(cè)腦室旁可見輕微腦白質(zhì)脫髓鞘T

4、I像側(cè)腦室旁可見輕微腦白質(zhì)脫髓鞘MRI T2MRI T DWI 像 DWI 像診斷-定位定位：癥狀、查體 皮層 精神行為異常 驚厥及/或CNS局灶體征 意識障礙 輔助檢查：EEG、MRI錐體外系： 不自主運動，肌張力不全 輔助檢查：MRI 診斷-定位定位：癥狀、查體診斷-定性定性：病程 感染性：病原直接侵犯 自身免疫性 中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)自身抗體/中樞神經(jīng)系統(tǒng)/ 原發(fā)血管炎 全身性疾病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng) 遺傳代謝 可有明顯代謝紊亂表現(xiàn)：嚴(yán)重酸中毒，低血 糖，高氨血癥，高乳酸血癥，酮體增加等診斷-定性定性：病程腦炎的診斷臨床腦病表現(xiàn)： 意識改變24h，伴嗜睡、激惹或人格改變 （腦病定

5、義：是意識改變(如嗜睡或昏睡)或行為改變，且 不能用發(fā)熱、全身性疾病或癲癇發(fā)作后綜合征來解釋） 加下述2條 發(fā)熱 驚厥及/或局灶性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) CSF有單核細(xì)胞數(shù)增加 EEG符合腦炎表現(xiàn)：局灶或全面性背景改變 神經(jīng)影像學(xué)（顱腦MRI）符合腦炎改變：急性期局灶或彌漫性異常腦炎的診斷臨床腦病表現(xiàn)：治療過程輔助檢查：腦脊液抗NMDAR抗體（+）診斷：抗NMDAR腦炎治療：丙種球蛋白+糖皮質(zhì)激素 +抗菌藥物等轉(zhuǎn)歸： IVIG后病情好轉(zhuǎn)，意識清醒，可說話，欠流利，可下地站立，協(xié)調(diào)性可，偶有煩躁，可安撫。 大小便可控制。 治療過程輔助檢查：腦脊液抗NMDAR抗體（+）腦炎的病因分布Granerod et

6、al . Lancet Inf Dis 2010( n203,76 children)Pillai et al .unpubnished data (n163 children)腦炎的病因分布Granerod et al . Lancet抗神經(jīng)抗體抗神經(jīng)抗體病因2007年Dalamau在此類患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了海馬和前額葉神經(jīng)細(xì)胞膜的抗NMDAR抗體，并首次命名了抗NMDAR腦炎該病是一種自身抗體特定作用于NMDAR的NRl亞基，通過免疫介導(dǎo)而產(chǎn)生的炎癥病因2007年Dalamau在此類患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了海馬和前額葉NMDAR概述NMDA受體(N-methyl-D-aspartic acid recep

7、tor)即為N-甲基-D-天冬氨酸受體，是離子型谷氨酸受體的一個亞型在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中發(fā)揮重要的生理作用。而且對神經(jīng)元回路的形成亦起著關(guān)鍵的作用，是學(xué)習(xí)和記憶過程中一類至關(guān)重要的受體。NMDAR概述NMDA受體(N-methyl-D-asparNMDAR結(jié)構(gòu)功能性的NMDA受體必須含有NR1亞單位，多個NR2亞單位與NR1共同形成四聚體（或五聚體）NR1是構(gòu)成離子通道的基本亞單位；NR2是調(diào)節(jié)亞單位，不同NR2組成的NMDA受體表現(xiàn)出不同的腦內(nèi)分布與生理學(xué)特性NMDAR結(jié)構(gòu)功能性的NMDA受體必須含有NR1亞單位，多個NMDA receptor subunits: function and

8、pharmacology.Neuroscience, 2007,7（1）: 3947NMDA receptor subunits: functiNMDAR分布1、NMDAR主要定位于神經(jīng)元膜表面，表達(dá)在邊緣系統(tǒng)，不同腦區(qū)的表達(dá)水平由高到低依次為：海馬、大腦皮質(zhì)、紋狀體、丘腦、腦干、小腦； 2、NMDAR過多表達(dá)介導(dǎo)神經(jīng)元死亡和慢性退行性改變. 相反低表達(dá)會影響精神區(qū)的發(fā)育function and pharmacology.Neurosci, 2007，7（1）: 3947NMDAR分布1、NMDAR主要定位于神經(jīng)元膜表面，表達(dá)在邊外周免疫細(xì)胞與CNS免疫的交通Nature Neuroscien

9、ce15,10961101(2012) (1)跨過與脈絡(luò)叢穿通的室管膜下層；（2）血管周間隙（腦膜血管分支與蛛網(wǎng)膜下腔； (3） 通過毛細(xì)血管靜脈直接進(jìn)入CNS組織 Immune surveillance in the central nervous system。NatNeurosci.2012;15:1096101外周免疫細(xì)胞與CNS免疫的交通 (1)跨過與脈絡(luò)叢穿通的室管發(fā)病機(jī)制抗NMDAR抗體主要在蛛網(wǎng)膜下腔合成，能選擇性、可逆性減少突觸后膜表面NMDAR密度與抗體滴度呈正相關(guān)；能選擇性地降低NMDAR的突觸電流，與NMDAR偶聯(lián)且導(dǎo)致NMDAR的封閉及內(nèi)化。發(fā)病機(jī)制抗NMDAR抗體主

10、要在蛛網(wǎng)膜下腔合成，能選擇性、可逆The Lancet Neurology,2011, 11（1）：63-74綠色 NMDA受體藍(lán)色 AMPA受體抗NMDAR抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)類似于NMDAR拮抗劑（PCP）引起的反應(yīng)The Lancet Neurology,2011, 11發(fā)病機(jī)制Anti-NMDAR autoimmune encephalitisBrain and Development.發(fā)病機(jī)制Anti-NMDAR autoimmune ence腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)平衡的紊亂1.NMDAR減少 GABA（氨基丁酸）能神經(jīng)元失活（富含此受體） 胞外谷氨酸水平增高 額紋狀體綜合征（精神病、緊張癥、緘

11、默、木僵、失張力）及腦干中心模式的產(chǎn)生（口咽部、四肢的不自主及刻板動作）2.影響腦橋延髓呼吸中樞網(wǎng)絡(luò) 低通氣3.影響多巴胺、腎上腺素能及膽堿能系統(tǒng)，出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂相關(guān)表現(xiàn)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)平衡的紊亂1.NMDAR減少 臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為逐漸發(fā)展的多級癥狀早期出現(xiàn)精神改變或驚厥發(fā)作繼之表現(xiàn)為語言、睡眠、運動障礙及頻繁的自主神經(jīng)功能紊亂、通氣障礙等臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為逐漸發(fā)展的多級癥狀精神癥狀兒童多因一些非精神癥狀，如語言減少、單側(cè)肢體運動異?；虬d癇發(fā)作等；對于外界刺激的眼神交流及反應(yīng)減少，對于疼痛刺激無反應(yīng)；煩躁與焦慮狀態(tài)交替精神癥狀運動障礙以口面部運動障礙為著，且具有特征性，表現(xiàn)為流口水、咀嚼、

12、舌前頂、吧唧嘴、扮鬼臉等動作；可伴有復(fù)雜性或刻板性動作(肌張力不全表現(xiàn)）：雙手劃船樣動作、彈鋼琴樣動作、肢體旋轉(zhuǎn)樣動作等運動障礙以口面部運動障礙為著，且具有特征性，表現(xiàn)為流口水、咀語言障礙進(jìn)行性語言障礙，由最初的語言效仿減少(常伴有動作效仿減少)到后來的緘默患者常常被認(rèn)為是失語，卻不符合任何一種類型的失語綜合征語言障礙進(jìn)行性語言障礙，由最初的語言效仿減少(常伴有動作效仿驚厥在兒童表現(xiàn)最突出，常是兒童就診的主訴常成連續(xù)發(fā)作甚至持續(xù)狀態(tài)，亦可出現(xiàn)亞臨床型的癲癇放電驚厥在兒童表現(xiàn)最突出，常是兒童就診的主訴睡眠障礙在使用藥物治療的情況下患者仍可連續(xù)數(shù)日不入睡，或睡眠一覺醒周期紊亂，夜間徹夜不眠睡眠的好

13、轉(zhuǎn)往往提示疾病好轉(zhuǎn)；恢復(fù)期患者可表現(xiàn)為睡眠過度或下丘腦功能障礙的其他癥狀。睡眠障礙在使用藥物治療的情況下患者仍可連續(xù)數(shù)日不入睡，或睡眠自主神經(jīng)功能紊亂及通氣障礙成人多見，可表現(xiàn)為心律失常、心動過速、心動過緩等唾液分泌過多、發(fā)熱、尿失禁在兒童中常見，發(fā)熱有時出現(xiàn)在前驅(qū)期，可貫穿病程通氣障礙，兒童相對較少見自主神經(jīng)功能紊亂及通氣障礙成人多見，可表現(xiàn)為心律失常、心動過臨床分期前驅(qū)期：平均5 d，類感冒癥狀；癲癇發(fā)作期：常以驚厥或驚厥持續(xù)狀態(tài)就診無反應(yīng)期：語言減少運動過多期：口面部不自主運動，可表現(xiàn)出肌張力增高、肌張力不全、手足徐動、舞蹈樣動作等恢復(fù)期：逐級化，與癥狀出現(xiàn)順序相反臨床分期前驅(qū)期：平均5

14、 d，類感冒癥狀；輔助檢查影像學(xué)無特異性多數(shù)兒童患者頭顱MRI檢查無明顯異常 50%病例無異常（33%異常-2013年研究） 部分患者可有T2像或FLAIR像以下區(qū)域的異常高信號：海馬、額葉、基底節(jié)、島葉、小腦、大腦皮層、腦干，極少數(shù)發(fā)生于脊髓抽搐嚴(yán)重而頑固者有報道出現(xiàn)局灶性腦萎縮輔助檢查影像學(xué)無特異性輔助檢查腦電圖 多數(shù)患者存在腦電圖異常，背景表現(xiàn)為非特異性、雜亂的慢波，有時伴有癇樣放電； 約13的患者可表現(xiàn)為特異性的 部分患兒在NREM期出現(xiàn)廣泛性或節(jié)律輔助檢查腦電圖腦電圖特點 extreme delta brush(EDB). Neurology,2012;79;1094-1100. 腦

15、電圖特點 NREM期出現(xiàn)廣泛性或節(jié)律NREM期出現(xiàn)廣泛性或節(jié)律NREM期出現(xiàn)廣泛性或節(jié)律NREM期出現(xiàn)廣泛性或節(jié)律輔助檢查腦脊液 非特異性炎癥反應(yīng)，87%兒童患者細(xì)胞數(shù)增多，絕大多數(shù)200/mm3,單核為主；蛋白輕度升高或正常 60腦脊液蛋白寡克隆帶陽性。 絕大多數(shù)血清和腦脊液中均可檢測到NMDAR抗體（95%），CSF中抗體水平與病情密切相關(guān)；腦脊液中的抗體檢出可能更具臨床意義急性期沒有僅血抗體陽性者輔助檢查腦脊液 鑒別診斷 鑒別診斷治療一線治療 IVIG 、皮質(zhì)激素 、血漿置換；單獨或聯(lián)合 IVIG 0.4g/kg/天5天 每月甲基潑尼松龍沖擊，20mg/kg/天，連用5天 血漿置換 聯(lián)合：最常用甲基潑尼松龍 IVIG（44%一線治療病人需要聯(lián)合治療） 腫瘤切除 治療一線治療治療二線治療 利妥昔單抗（美羅華，Rituximab): 375mg/m2,每周一次，連用4次左右； 環(huán)磷酰胺（CTX）： 750mg/m2，每月治