IVIG在重癥感染中的機(jī)制和應(yīng)用參考課件

1、IVIG支持治療重癥感染的機(jī)制和應(yīng)用孫鶴泳 IVIG支持治療重癥感染的機(jī)制和應(yīng)用孫鶴泳 目錄IVIG在重癥感染中的作用機(jī)制01低免疫球蛋白水平是重癥患者死亡的危險(xiǎn)因素02IVIG越早使用，預(yù)后越好0304靜免聯(lián)合抗生素治療重癥感染22022/10/3目錄IVIG在重癥感染中的作用機(jī)制01低免疫球蛋白水平是重癥目錄IVIG在重癥感染中的作用機(jī)制01低免疫球蛋白水平是重癥患者死亡的危險(xiǎn)因素02IVIG越早使用，預(yù)后越好0304靜免聯(lián)合抗生素治療重癥感染32022/10/3目錄IVIG在重癥感染中的作用機(jī)制01低免疫球蛋白水平是重癥IVIG宿主防御的兩種一般類(lèi)型的作用機(jī)制抗原結(jié)合和效應(yīng)器功能抗原結(jié)合

2、：由Fab部分介導(dǎo)效應(yīng)子功能包括：補(bǔ)體激活、補(bǔ)體結(jié)合以及與各種Fc受體的結(jié)合Allergy 2003: 58: 543552 Printed in UK. All rights reserved42022/10/3IVIG宿主防御的兩種一般類(lèi)型的作用機(jī)制抗原結(jié)合和效應(yīng)器IVIG中的抗病毒、抗細(xì)菌抗體Transfusion Medicine , 2002 , 12 , 133-13952022/10/3IVIG中的抗病毒、抗細(xì)菌抗體Transfusion MeIVIG中的抗內(nèi)毒素抗體Ther Apher, Vol. 5, No. 2, 200162022/10/3IVIG中的抗內(nèi)毒素抗體Ther

3、 Apher, Vol. 5IVIG在自身免疫和炎癥性疾病中作用機(jī)制Available online 14 October 200872022/10/3IVIG在自身免疫和炎癥性疾病中作用機(jī)制Available IVIG的在免疫缺陷中的作用不僅僅是替代治療在等同于“替代劑量”（10mg/ml）的濃度下，IVIG誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞增殖，表明IVIG內(nèi)的抗體與CVD患者的B細(xì)胞積極相互作用同時(shí)，這些患者的B細(xì)胞通過(guò)分泌IgM和IgG對(duì)IVIG有積極的反應(yīng)。有趣的是，IVIG介導(dǎo)的B細(xì)胞刺激與B細(xì)胞效應(yīng)因子干擾素（IFN）-g和轉(zhuǎn)錄因子T-bet的誘導(dǎo)無(wú)關(guān)此外，IVIG抑制由B細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子IL-

4、6糾正有缺陷的信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)細(xì)胞室的最佳功能，重建免疫穩(wěn)態(tài)。IVIG的“替代劑量”可以獨(dú)立于T細(xì)胞激活B細(xì)胞增殖和合成免疫球蛋白，同時(shí)抑制免疫缺陷患者的炎性細(xì)胞因子反應(yīng)Kaveri SV, Maddur MS, Hegde P, Lacroix-Desmazes S, Bayry J. Intravenous immunoglobulins in immunodeficiencies: more than mere replacement therapy. Clin Exp Immunol (2011) 164(Suppl 2):25. doi:10.1111/j.1365-2249. 201

5、1.04387.82022/10/3IVIG的在免疫缺陷中的作用不僅僅是替代治療在等同于“替代劑多形核中性粒細(xì)胞（PMN）在宿主抵御入侵的微生物方面起著關(guān)鍵作用PMN通常是短壽命的免疫細(xì)胞，延長(zhǎng)它們的壽命對(duì)于它們的組織積累和病原體破壞是至關(guān)重要的但過(guò)度或錯(cuò)誤反應(yīng)的情況下也可能增強(qiáng)有害的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷IVIg兩種不同的劑量方案：原發(fā)/繼發(fā)性免疫缺陷： IVIg以400-500mg/kg作為替代劑給藥自身免疫和炎癥條件下：IVIg以1g/kg體重給予在體外研究中，這些劑量相當(dāng)于1-5mg/ml或25mg/ml高濃度IVIg對(duì)抗 LPS誘導(dǎo)的PMN激活和生存（p0.05） 抑制LPS誘

6、導(dǎo)的CD11b脫顆粒和氧化爆發(fā)激發(fā)，并抵消LPS誘導(dǎo)的PMN壽命延長(zhǎng)低濃度IVIg誘導(dǎo)PMN活化（p0.05）PMN表面L-選擇素降低，CD11b表達(dá)增加，氧化爆發(fā)增強(qiáng)，細(xì)胞存活時(shí)間延長(zhǎng)。IVIg對(duì)PMN有差別的、濃度依賴(lài)性的影響，支持IVIg作為抗菌劑或抗炎劑使用Modulation of PMN Functions by IVIg PLoS One. 2011;6(10):e26469低濃度IVIG誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞活化92022/10/3多形核中性粒細(xì)胞（PMN）IVIg兩種不同的劑量方案：高濃度IVIG治療是免疫調(diào)節(jié)而不是免疫抑制Intravenous Immunoglobulin as

7、a Potential Therapy for Refractory Urticaria Inflammation & Allergy - Drug Targets, 2012, Vol. 11, No. 5 379Yin-Yang effects102022/10/3IVIG治療是免疫調(diào)節(jié)而不是免疫抑制Intravenous 膿毒癥的宿主反應(yīng)途徑膿毒癥宿主反應(yīng)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)激活Bench-to-bedside review: Immunoglobulin therapy for sepsis - biological plausibility from a critical car

8、e perspective. Shankar-Hari et al. Critical Care 2012, 16:206 /content/16/2/206 膿毒癥導(dǎo)致對(duì)多種促炎細(xì)胞途徑的持續(xù)過(guò)度刺激，造成宿主組織損傷通過(guò)模式識(shí)別受體途徑進(jìn)一步刺激導(dǎo)致免疫應(yīng)答放大和失調(diào)。這種破壞性的自身免疫應(yīng)答伴隨著血清Ig濃度的下降112022/10/3膿毒癥的宿主反應(yīng)途徑膿毒癥宿主反應(yīng)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)激全世界ICU中，感染是死亡的主要原因全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS) ： 10膿毒癥： 20嚴(yán)重膿毒癥： 20-40感染性休克： 40-60 膿毒癥綜合征各階段死亡率在膿毒癥管理中，除了使用抗生素外

9、，大多數(shù)可用的治療方法僅限于支持性策略J Trop Pediatr.2005 Oct;51(5):271-8. Epub 2005 May 25122022/10/3全世界ICU中，感染是死亡的主要原因全身炎癥反應(yīng)綜合征(SI免疫調(diào)節(jié)為重癥感染防治提供了新的思路132022/10/3免疫調(diào)節(jié)為重癥感染防治提供了新的思路132022/10/1IVIG在膿毒癥中的作用機(jī)制Ther Apher, Vol. 5, No. 2, 2001142022/10/3IVIG在膿毒癥中的作用機(jī)制Ther Apher, Vol.IVIG在嚴(yán)重侵襲性GAS發(fā)病的不同階段相互作用宿主與GAS相互作用模型IVIG在嚴(yán)重

10、侵襲性GAS感染中的作用機(jī)制Scand J Infect Dis 35: 683-689, 2003152022/10/3IVIG在嚴(yán)重侵襲性GAS發(fā)病的不同階段相互作用宿主與GAS目錄IVIG在重癥感染中的作用機(jī)制01低免疫球蛋白水平是重癥患者死亡的危險(xiǎn)因素02IVIG越早使用，預(yù)后越好0304靜免聯(lián)合抗生素治療重癥感染162022/10/3目錄IVIG在重癥感染中的作用機(jī)制01低免疫球蛋白水平是重癥重癥CAP患者入住ICU后免疫球蛋白水平低于非ICU患者，死亡率增加目的：有證據(jù)表明感染的嚴(yán)重程度與免疫系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)有關(guān)探討血清免疫球蛋白水平與社區(qū)獲得性肺炎（CAP）嚴(yán)重程度及臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系

11、。方法：418例大樣本CAP患者，采用觀察和橫斷面研究，比較3組診斷為CAP的患者：門(mén)診患者：n=54；醫(yī)院病房：n=173 ICU患者：n191低血清總IgG、IgG1和IgG2水平與ICU的入院呈正相關(guān)血清總IgG水平低與ICU入院獨(dú)立相關(guān)（OR2.45，95%可信區(qū)間1.44.2，P0.002）低水平的總IgG、IgG1和IgG2與30天死亡率顯著相關(guān)血清免疫球蛋白水平與CAP嚴(yán)重程度相關(guān)在第一次臨床隨訪中測(cè)定血清總IgG（IgG亞類(lèi)IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）、IgA和IgM。正常切割點(diǎn)被定義為對(duì)照組的最低值（分別為680、323、154、10、10、5、30和50 mg/

12、dL），分別為總IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM和IgA。第一個(gè)評(píng)估CAP患者免疫狀態(tài)的研究de la Torre MC, Torn P, Serra-Prat M, et al. BMJ Open Resp Res 2016;3:e000152.172022/10/3重癥CAP患者入住ICU后免疫球蛋白水平低于非ICU患者，目血清免疫球蛋白水平降低與CAP嚴(yán)重程度相關(guān)與門(mén)診或住院的CAP患者相比，需要ICU住院的患者所有IgG亞類(lèi)和IgA值都顯著降低與住院患者相比，在動(dòng)態(tài)CAP中的總IgG更高，住院患者與ICU患者相比也顯示出更高的水平未入住ICU患者IgG2水平與癥狀

13、出現(xiàn)時(shí)間呈顯著正相關(guān)（rs=0.145，p=0.035），入住ICU的患者，既往癥狀天數(shù)與血清總IgG(rs=0.216，p=0.003)、IgG1(rs=0.201，p=0.005)和IgG2(rs=0.175，p=0.016)呈負(fù)相關(guān)de la Torre MC, Torn P, Serra-Prat M, et al. BMJ Open Resp Res 2016;3:e000152.182022/10/3血清免疫球蛋白水平降低與CAP嚴(yán)重程度相關(guān)與門(mén)診或住院的CA低血清總IgG水平與ICU入住獨(dú)立相關(guān)OR=2.45，95%CI 1.4至4.2，p=0.002de la Torre MC

14、, Torn P, Serra-Prat M, et al. BMJ Open Resp Res 2016;3:e000152.192022/10/3低血清總IgG水平與ICU入住獨(dú)立相關(guān)OR=2.45，95%低水平的總IgG、IgG1和IgG2與30天死亡率顯著相關(guān)de la Torre MC, Torn P, Serra-Prat M, et al. BMJ Open Resp Res 2016;3:e000152.202022/10/3低水平的總IgG、IgG1和IgG2與30天死亡率顯著相關(guān)d低免疫球蛋白血癥（IgG6.0g/L）是重癥患者死亡的危險(xiǎn)因素Prague Medical R

15、eport / Vol. 114 (2013) No. 4, p. 246257212022/10/3低免疫球蛋白血癥（IgG6.0g/L）是重癥患者死亡的危險(xiǎn)虛線：幸存者實(shí)線：非幸存者*P0.05*P0.05經(jīng)IVIG治療的患者中，存活者中IgG水平顯著升高，而在非存活者中基本上沒(méi)有改變經(jīng)IVIG治療的患者第+1和+5天的IgG水平顯著高于第0天IVIG顯著提升IgG水平,存活者IgG水平顯著升高Arch Surg-Vol 126,February 1991IVIG在膿毒癥患者中似乎具有快速的周轉(zhuǎn)率，半衰期約5天，+5天時(shí)IgG血漿水平未變化，盡管重復(fù)注射了IVIG劑量和時(shí)間：0天0.4g/

16、kg，1天0.4g/kg，5天0.2g/kg222022/10/3虛線：幸存者*P0.05*P0.05經(jīng)IVIG治療的患者目錄IVIG在重癥感染中的作用機(jī)制01低免疫球蛋白水平是重癥患者死亡的危險(xiǎn)因素02IVIG越早使用，預(yù)后越好0304靜免聯(lián)合抗生素治療重癥感染232022/10/3目錄IVIG在重癥感染中的作用機(jī)制01低免疫球蛋白水平是重癥實(shí)線：死亡預(yù)測(cè)概率在SAPS II中值的擬合logit函數(shù)灰色區(qū)域：95%的置信區(qū)間空心圓圈：預(yù)測(cè)不同延遲時(shí)死亡概率和SAPS II評(píng)分24小時(shí)DL導(dǎo)致ICU住院期間死亡的概率增加約2.8%實(shí)線：多變量模型短劃線：以SAPS為唯一協(xié)變量的單變量模型虛線：

17、參考線DL結(jié)合SAPS II評(píng)分獲得更好的eIg給藥時(shí)機(jī)的相關(guān)性結(jié)果存活者給予eIg的時(shí)間明顯早于非存活者（23小時(shí)對(duì)63小時(shí)，P0.05）幸存者中，24小時(shí)DL幾乎使ICU LOS增加了一倍，獨(dú)立于SAPS II和其他變量( P .001)，由此增加了治療成本。延遲1小時(shí)的概率比，1.007；P .01；從1.001到1.010的99%置信區(qū)間，獨(dú)立于SAPS II評(píng)分和其他變量免疫球蛋白給藥延遲是ICU住院期間死亡概率的顯著預(yù)測(cè)因子Journal of Critical Care (2012) 27, 167171在嚴(yán)重膿毒癥或感染性休克開(kāi)始24小時(shí)內(nèi)接受第一劑量eIg的患者具有更好的結(jié)果

18、242022/10/3實(shí)線：死亡預(yù)測(cè)概率在SAPS II中值的擬合logit函數(shù)2膿毒癥“級(jí)聯(lián)反應(yīng)”: IVIG越早使用，預(yù)后越好J Trop Pediatr.2005 Oct;51(5):271-8. Epub 2005 May 25“膿毒癥階段亞組” 死亡率改善最好，所有患者出院（100%，n=20/20），對(duì)照組（87.5%，n=14/16）“嚴(yán)重膿毒癥階段亞組”其次，出院患者百分比（66.7%，n=12/18）明顯高于對(duì)照組患者（27.2%，n=6/22）“感染性休克階段亞組”優(yōu)于對(duì)照亞組，但無(wú)顯著差異(分別為40%、n=4/10和33%、n=2/6)“MODS階段亞組”和對(duì)照亞組之間

19、無(wú)顯著差異(分別為0%、n=0/2和0%、n=0/6)252022/10/3膿毒癥“級(jí)聯(lián)反應(yīng)”: IVIG越早使用，預(yù)后越好J TropJ Trop Pediatr.2005 Oct;51(5):271-8. Epub 2005 May 25出院膿毒癥患者白細(xì)胞總數(shù)(TLC)A組明顯高于B組出院和死亡膿毒癥患者帶型（來(lái)自嗜中性粒細(xì)胞）百分比A組明顯高于B組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)百分比（L%）B亞組明顯高于A亞組出院患者血紅蛋白水平（Hb）B組與A組相比顯著升高，死亡患者血小板計(jì)數(shù)B組與A組相比顯著降低B組死亡患者和A組出院患者TNF-a濃度與相比，顯著降低與對(duì)照組相比，進(jìn)展為并發(fā)癥的膿毒癥患者的百分比顯

20、著降低（分別為8%和32%，p_0.0027），其中彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）是最顯著的并發(fā)癥（分別為4%和24%）。IVIG治療對(duì)生存率有顯著預(yù)測(cè)作用logistic回歸模型顯示：IVIG治療、LOS、膿毒癥嚴(yán)重程度和入院時(shí)L%對(duì)生存率有顯著的預(yù)測(cè)作用262022/10/3J Trop Pediatr.2005 Oct;51(5):多中心，隨機(jī)，前瞻性，安慰劑對(duì)照，雙盲早期補(bǔ)充IVIG治療心臟手術(shù)后高?；颊呓档退劳雎蔜her Apher, Vol. 5, No. 2, 2001272022/10/3多中心，隨機(jī)，前瞻性，安慰劑對(duì)照，雙盲早期補(bǔ)充IVIG治療心IVIG顯著提高膿毒癥患者血清Ig

21、G水平IVIG顯著膿改善毒癥患者疾病嚴(yán)重程度降低死亡率心臟術(shù)后第一天應(yīng)用IVIG，改善疾病嚴(yán)重程度降低死亡率CHEST / 111 / 2 / FEBRUARY, 1997282022/10/3IVIG顯著提高膿毒癥患者血清IgG水平IVIG顯著膿改善毒目錄IVIG在重癥感染中的作用機(jī)制01低免疫球蛋白水平是重癥患者死亡的危險(xiǎn)因素02IVIG越早使用，預(yù)后越好0304靜免聯(lián)合抗生素治療重癥感染292022/10/3目錄IVIG在重癥感染中的作用機(jī)制01低免疫球蛋白水平是重癥IVIG顯著降低術(shù)后膿毒癥患者死亡率總死亡率顯著降低 (33 vs. 64%; p 0.005) 感染性休克死亡率顯著降低

22、(7 vs. 29%; p 0.01)膿毒癥評(píng)分20-25亞組死亡率顯著降低（p17分（平均：234）的嚴(yán)重膿毒癥手術(shù)患者前瞻性隨機(jī)分成兩組，（IVIG組）和安慰劑（對(duì)照組），以及常規(guī)多模式重癥監(jiān)護(hù)Dig Surg 1996:13:430-434 302022/10/3IVIG顯著降低術(shù)后膿毒癥患者死亡率總死亡率顯著降低 (33IVIG組中和活性顯著高于對(duì)照組IVIG組SOFA評(píng)分在第2、3天顯著降低28天死亡率，安慰劑組是IVIG組的3.6倍IVIG治療鏈球菌中毒性休克綜合征:歐洲多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)；IVIG連續(xù)3天，第1天1g/kg，第2天和第3天0.5g/kg；患者接受克林霉素

23、聯(lián)合青霉素靜脈注射，青霉素不耐受的情況下，提供頭孢呋辛；由于患者招募緩慢，試驗(yàn)過(guò)早終止。IVIG in Streptococcal Toxic Shock CID 2003:37 (1 August)IVIG輔助治療STSS顯著降低SOFA評(píng)分降低死亡率312022/10/3IVIG組中和活性顯著高于對(duì)照組IVIG組SOFA評(píng)分在第2IVIG顯著降低PICU患者死亡率、LOS、并發(fā)癥亞組分析顯著差異：轉(zhuǎn)診PRISM III評(píng)分LOSS嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克出院的百分比IVIG患者出院病例數(shù)顯著高于對(duì)照組(n =36/50 and 22/50, respectively, p=0.0046)10

24、0例124個(gè)月齡PICU膿毒癥綜合征患者前瞻性研究，研究中每個(gè)病例被隨機(jī)分配給I組（使用標(biāo)準(zhǔn)治療+IVIG）或II組（對(duì)照組：?jiǎn)为?dú)使用標(biāo)準(zhǔn)膿毒癥治療），每組50例，IVIG：400mg/kg劑量，3天IVIG輔助治療PICU膿毒血癥療效顯著J Trop Pediatr.2005 Oct;51(5):271-8. Epub 2005 May 25322022/10/3IVIG顯著降低PICU患者死亡率、LOS、并發(fā)癥亞組分析顯IVIG迅速升高膿毒癥患者血小板，改善出血傾向，降低促炎因子水平Chin J Emerg Med , October 2006 , Vol.15 NO.1052例血小板減少

25、的膿毒癥患者：治療組在綜合治療的基礎(chǔ)上加用IVlG400mg/(kg.d)，每天1次，連用5 d332022/10/3IVIG迅速升高膿毒癥患者血小板，改善出血傾向，降低促炎因子IVIG快速、持久、大幅度提升膿毒血癥血小板計(jì)數(shù)Journal of Clinical Immunology, Vol. 11, No. 6, 1991 29名膿毒癥發(fā)作期間出現(xiàn)血小板減少的患者，IVIG每天400mg/kg，連續(xù)3天，進(jìn)行隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。第4天始，P=0.008第5天始，P=0.001按初始血小板計(jì)數(shù)分層0-25000組，P=0.01IVIG組平均血小板計(jì)數(shù)從研究開(kāi)始時(shí)的43K上升到第9天時(shí)的178K（上升411%）。安慰劑組，血小板從51K上升到125K(上升261;P=0.02)，第4天開(kāi)始，P=0.008已經(jīng)證明：在大多數(shù)感染性血小板減少癥患者中，血小板結(jié)合IgG（PAIgG）水平升高皮質(zhì)類(lèi)固醇不適合作為嚴(yán)重感染患者血小板減少癥的治療，因?yàn)樗鼈兛?/p>