PCI圍手術期抗凝治療參考課件

1、1PCI圍手術期抗凝治療11PCI圍手術期抗凝治療1內容提要抗凝治療在NSTE-ACS患者擇期PCI中的應用（STEEPLE研究）抗凝治療在STEMI患者擇期PCI中的應用（ExTRACT-TIMI25 研究）抗凝治療在STEMI患者直接PCI中的應用（OASIS-6研究）STEMI患者行直接PCI術的抗凝困惑及PCI術后是否需要抗凝（ATOLL 研究）2內容提要抗凝治療在NSTE-ACS患者擇期PCI中的應用（S急性冠脈綜合征的治療ACUTE CORONARY SYNDROMENo ST Elevation-非ST 段抬高ST Elevation-ST 段抬高Unstable Angina不

2、穩(wěn)定性心絞痛NSTEMI非ST段抬高型STEMIST段抬高型保守治療PCI治療CABG治療保守治療PCI治療CABG治療溶栓治療PCI治療CABG治療3急性冠脈綜合征的治療ACUTE CORONARY SYNDRACCF/AHA UA/NSTEMI 指南修訂進行診斷性造影ASA (Class I, A)若ASA無法耐受，予氯吡格雷 (Class I, A)UA/NSTEMI診斷高度可能或確診介入策略初始 阿司匹林+氯吡格雷 (Class I, A)可選擇: 依諾肝素 或 UFH (Class I, A) 比伐盧定 或 磺達肝癸鈉 (Class I, B) 選擇處理策略冠脈造影前開始給予下列藥物

3、至少一種 (Class I, A) 或同時 (Class IIa, B) ：氯吡格雷靜脈GP IIb/IIIa抑制劑支持同時給予氯吡格雷和GP IIb/IIIa抑制劑的因素包括：造影延遲高?；颊咴缙诔霈F(xiàn)復發(fā)缺血癥狀選擇介入治療作為初始治療的UA/NSTEMI患者的處理原則4ACCF/AHA UA/NSTEMI 指南修訂進行診斷性造影抗凝治療的靶標5抗血小板抗凝治療組織因子血漿凝血級聯(lián)反應促凝血酶原凝血酶(IIa)纖維蛋白原纖維蛋白血栓血小板聚集GP IIb/IIIa構象激活膠原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷GP IIb/IIIa抑制劑FactorXaAT直接凝血酶抑制劑比伐盧定HORIZ

4、ONS-AMI普通肝素低分子肝素STEEPLEExTRACT-TIMI 25ATOLL間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉OASIS-65抗凝治療的靶標5抗血小板抗凝治療組織因子血漿凝血級聯(lián)反應促凝高選擇性抗IIA作用會導致抗凝效果不足1個分子的Xa因子會催化產(chǎn)生大量的凝血酶（IIa）。因此，抑制Xa因子比抑制IIa因子具有更強的抗凝作用。凝血酶僅僅是在比較窄的濃度范圍內激活凝血；而Xa因子會在比較寬的濃度范圍內去激活凝血。因此直接凝血酶抑制劑的治療窗窄。6高選擇性抗IIA作用會導致抗凝效果不足1個分子的Xa因子會催高選擇性抗XA作用導致導管內血栓增加抗IIa作用是不可或缺的，IIa因子不僅受到Xa因

5、子的作用，還有Va、IXa、VIIIa均能加速IIa因子的形成。因此，高選擇性的Xa因子抑制劑的抗凝作用存在缺陷。IIa因子是接觸性血栓產(chǎn)生的重要原因，因此沒有抗IIa作用的高選擇性Xa因子抑制劑不適用于如透析、器械治療等，會增加導管內血栓的發(fā)生率。7高選擇性抗XA作用導致導管內血栓增加抗IIa作用是不可或缺的依諾肝素是抗XA活性與抗IIA活性的平衡，兼具療效與安全性對Xa因子的抑制和對IIa因子的抑制在抗凝過程中都是必要的。IXIXaXXaII (凝血酶原)IIa (凝血酶)I (纖維蛋白原)纖維蛋白血栓VIIaXTFPI組織因子內源性通路組織損傷TFPIvWF +VIII直接凝血酶抑制劑比

6、伐盧定依諾肝素間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉8依諾肝素是抗XA活性與抗IIA活性的平衡，兼具療效與安全性對抗凝治療在NSTE-ACS患者擇期PCI中的應用99STEEPLE研究設計i.v. UFH主要終點: 48小時的非CABG出血70100 IU/kg(-GP/IIb/IIIa 拮抗劑)5070 IU/kg (+GP/IIb/IIIa 拮抗劑)ACTi.v. 依諾肝素i.v. 依諾肝素0.75 mg/kg0.50 mg/kg以GP IIb/IIIa拮抗劑的使用作為分層條件N = 3,528PCIACT = 活化凝血時間; CABG = 冠狀動脈旁路移植術; GP = 糖蛋白; UFH = 普通

7、肝素.Montalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-1710STEEPLE研究設計i.v. UFH主要終點: 48小時的主要研究終點：與普通肝素相比, 依諾肝素顯著降低大出血相對風險57%依諾肝素 0.5 mg/kg (n = 1,070)依諾肝素 0.75 mg/kg (n = 1,228)UFH (n = 1,230)p = 0.051p = 0.01意向治療人群 (N = 3,528)5.96.58.5012345678910輕微出血或大出血患者 (%)p = 0.007p = 0.004p = 0.30p = 0.5357%1.24.

8、82.85.31.25.9 大出血 輕微出血Montalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-1711主要研究終點：與普通肝素相比, 依諾肝素顯著降低大出血相對風依諾肝素組抗凝血水平達標的病人比例是普通肝素組的4倍p 0.001p 0.001使用了GP IIb/IIIa 拮抗劑時，ACT的目標 = 200-300秒；未使用 GP IIb/IIIa拮抗劑時, ACT的目標是300-350 秒 抗Xa活性 = 0.5-1.8 IUMontalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-1712依諾肝素組抗凝血

9、水平達標的病人比例是普通肝素組的4倍p STEEPLE研究小結計劃行擇期PCI的患者使用依諾肝素iv，與UFH相比，可顯著減少出血并且療效相似依諾肝素0.5mg/kg在PCI術中使用更安全,抗Xa水平在0.5-0.9IU/ml時安全性/有效性最好與UFH相比,依諾肝素0.5mg/kg 及0.75mg/kg 有效降低大出血相對風險57%與UFH相比，使用依諾肝素所觀察到的臨床利益為使用更輕松 在PCI開始前單次iv沖擊 用或不用GPba抑制劑時，劑量均相似 無須抗凝監(jiān)測13STEEPLE研究小結計劃行擇期PCI的患者使用依諾肝素iv抗凝治療在STEMI患者擇期PCI中的應用14抗凝治療在STEM

10、I患者擇期PCI中的應用14ExTRACT-TIMI25 研究設計STEMI 6 小時符合溶栓指征由醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓藥物普通肝素 60 U/kg 負荷劑量 ， 12 U/kg/h 維持48 小時以上 依諾肝素 75歲：30 mg IV 負荷劑量 皮下 1.0 mg/kg q 12h (最多8天或用至出院) 75歲：無負荷劑量 皮下 0.75 mg/kg q 12h (最多8天或用至出院) 肌酐清除率（CrCl ） 30：1.0 mg/kg q 24 h雙盲雙模擬期30天隨訪 主要有效性終點：死亡或非致命性心梗主要安全性終點：TIMI嚴重出血事件阿司匹林 (ASA)最嚴謹?shù)脑O計：充分考慮不同

11、人群的實際情況，更接近真實世界的應用最嚴格的隨訪：整個研究20,506例患者，僅3例失訪15ExTRACT-TIMI25 研究設計STEMI 6 小PCI-EXTRACT 亞組研究：EXTRACT-TIMI 25研究中共有4676例患者接受了PCI治療 10,256例分入依諾肝素組ExTRACT-TIMI 25研究中共有 20479例患者被隨機分組 30天中共有2,272例患者接受了PCI治療 10,223例分入普通肝素組 30天中共有2,404例患者接受了PCI治療J Am Coll Cardiol 2007;49:22384616PCI-EXTRACT 亞組研究：EXTRACT-TIMI兩

12、組患者在年齡、先前是否接收過ASA治療、接受PCI治療的時間、是否吸煙、從癥狀發(fā)作到溶栓治療的時間、以及接受PCI治療的可能性大小等方面完全一致天051015202530死亡或心梗再發(fā)患者的百分比 ()RR 0.77p=0.00113.8 普通肝素 依諾肝素 10.7 051015J Am Coll Cardiol 2007;49:223846依諾肝素與普通肝素相比，顯著降低PCI患者死亡和再發(fā)心梗的風險達2317兩組患者在年齡、先前是否接收過ASA治療、接受PCI治療的時事件 依諾肝素 普通肝素 比值比Pn=2,236 n=2,375TIMI 嚴重出血1.41.60.87 (0.55-1.3

13、9) 0.561TIMI輕度出血3.32.41.34 (0.95-1.88) 0.093TIMI嚴重出血或輕度出血 4.6 4.0 1.15 (0.88-1.51) 0.310顱內出血 0.20.40.42 (0.13-1.35) 0.182 卒中0.30.90.30 (0.12-0.75) 0.006 J Am Coll Cardiol 2007;49:223846與普通肝素相比，依諾肝素不增加PCI患者的嚴重出血風險，且顯著降低了卒中的發(fā)生率18事件 依諾肝素 普通肝素 比值比PCI-EXTRACT 研究小結在PCI-ExTRACT 研究的4,676例患者中與普通肝素相比，依諾肝素顯著降低

14、30天死亡或心梗再發(fā)風險達23%依諾肝素組需行PCI術的時間延遲，并且需要行PCI的患者明顯少于普通肝素組 在所有患者亞組分析中，臨床的預后結果都有明顯改善依諾肝素的安全性特征與普通肝素相似：在出血事件方面，兩者沒有明顯差異與普通肝素相比，依諾肝素明顯降低了卒中發(fā)生的風險（0.9% vs 0.3%，P=0.006）19PCI-EXTRACT 研究小結在PCI-ExTRACT 研抗凝治療在STEMI患者直接PCI中的應用202021OASIS-6研究設計The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30溶栓治療, 直接PCI 或未實施再灌注隨機化第一層無

15、普通肝素 使用指征第二層有普通肝素使用指征磺達肝癸鈉 s.c. 2.5 mg qd/8天安慰劑8 天普通肝素 i.v. 24-48 h磺達肝癸鈉s.c. 2.5 mg qd/8天12,092 STEMI 患者N=2822N=2835N=3212N=32162121OASIS-6研究設計The OASIS-6 Trial與普通肝素或安慰劑相比，磺達肝癸鈉減少STEMI患者第30天的死亡/再梗塞14%22The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30天數(shù)累積風險0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730

16、普通肝素或安慰劑磺達肝癸鈉P=0.00814%22與普通肝素或安慰劑相比，磺達肝癸鈉減少STEMI患者第30然而，由于導管內血栓及手術并發(fā)癥的增加，磺達肝癸鈉在PCI患者中的應用受到一定限制23磺達肝癸鈉組導管血栓發(fā)生率更高 (0 vs 22; p0.001)血管突然閉塞、新發(fā)血管造影血栓、無復流、或穿孔在磺達肝癸鈉組也更多(225 vs 270；p=0.04)0.50.70.81.01.21.41.62.0普通肝素或安慰劑更優(yōu)Hazard Ratio全部無溶栓直接 PCI=112120922867543637895958613411.215.113.6 4.9 4.318.0 9.712.2

17、10.96.04.614.5起始再灌注治療GRACE 危險評分UFH/安慰劑磺達磺達肝癸鈉更優(yōu) The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-3023然而，由于導管內血栓及手術并發(fā)癥的增加，磺達肝癸鈉在PCI患STEMI患者行直接PCI術的抗凝困惑24STEMI患者接受直接PCI術，其抗凝治療缺乏大規(guī)模的循證證據(jù)依諾肝素Extract-TIMI 25研究的PCI亞組，進行的手術為擇期PCI。OASIS-6研究的直接PCI亞組中，與普通肝素相比，磺達肝癸鈉未能減少死亡與再梗，且增加了手術并發(fā)癥風險（無論是否應用普通肝素）。HORIZONS-AMI研究中，

18、比伐盧定雖能顯著降低30天的大出血與死亡率，但也增加了24h內支架內血栓的風險。Gibson CM, et al. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 223846.Yusuf S, et al. JAMA 2006; 295: 151930.Stone GW, et al. N Engl J Med 2008; 358: 221830.24STEMI患者行直接PCI術的抗凝困惑24STEMI患者接受2525PCI術后是否需要抗凝也一直存有爭議26既往的臨床研究中，均未評估PCI術后的抗凝治療。ACC/AHA指南：“如為簡單病變，PCI術后停用抗凝”，但指南中未對簡單病變作

19、出定義。 ATOLL研究（2011年8月 Lancet）首個在接受直接PCI術的STEMI患者中對兩種肝素進行頭對頭比較的臨床研究，且抗凝治療持續(xù)至PCI術后26PCI術后是否需要抗凝也一直存有爭議26既往的臨床研究中，均ATOLL 研究設計27STEMI Primary PCIn910依諾肝素0.5mg/Kg iv.伴或不伴GP IIb/IIIan450普通肝素 iv.伴GP IIb/IIIa: 50-70IU不伴GP IIb/IIIa: 70-100IU（根據(jù)ACT調節(jié)）n460Primary PCI依諾肝素 40mg sc. qd普通肝素 iv.或sc.30天隨訪直至出院直接PCIGil

20、les Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.27ATOLL 研究設計27STEMI Primary PC基線情況28普通肝素（n=460）依諾肝素（n=450）橈動脈入路6669支架植入9496應用GP IIb/IIIa8377應用阿司匹林9596應用氯吡格雷9393術后繼續(xù)應用抗凝8689平均抗凝時間4.1天4.6天Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.28基線情況28普通肝素（n=460）依諾肝素（n=450）橈動盡早隨機化，反映真實人群情況（包括休克、心臟驟?；颊撸┤虢M

21、前均未用抗凝治療與溶栓治療抗血小板治療與真實相符，多數(shù)患者為雙聯(lián)甚至三聯(lián)抗血小板治療抗凝治療包括術后應用29盡早隨機化，反映真實人群情況（包括休克、心臟驟?；颊撸?9依諾肝素比普通肝素顯著降低三聯(lián)缺血事件（死亡/復發(fā)心梗/ACS急診血運重建術）的相對風險達4130Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.30依諾肝素比普通肝素顯著降低三聯(lián)缺血事件（死亡/復發(fā)心梗/AC術中應用依諾肝素不增加手術并發(fā)癥的發(fā)生，且導管內血栓罕見31依諾肝素 n（）普通肝素 n（）P值ACS復發(fā)10 （2）20 （4）0.07緊急再次灌注5 （1）7 （2

22、）0.5930天的支架內血栓4 （1）2 （1）0.45術后ST段回落5061（16）62（16）術后未達TIMI 3級血流44（12）46（12）導管內血栓1（ 1）1（ 1）Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.31術中應用依諾肝素不增加手術并發(fā)癥的發(fā)生，且導管內血栓罕見31依諾肝素顯著降低死亡心臟驟停復蘇的風險42，且有降低全因死亡風險的趨勢32全因死亡死亡心臟驟停復蘇Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.32依諾肝素顯著降低死亡心臟驟停復蘇的風險42，且有

23、降低全因安全性終點：無論何種出血定義，依諾肝素均不增加出血風險33大出血小出血輸血大出血小出血TIMI大出血GUSTO中重度出血Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.33安全性終點：無論何種出血定義，依諾肝素均不增加出血風險33大依諾肝素的臨床凈獲益顯著優(yōu)于普通肝素34死亡心梗并發(fā)癥大出血Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.34依諾肝素的臨床凈獲益顯著優(yōu)于普通肝素34死亡心梗并發(fā)癥大至6個月時，依諾肝素降低死亡率的趨勢仍存在，死亡率絕對風險下降2.535Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.35至6個月時，依諾肝素降低死亡率的趨勢仍存在，死亡率絕對風險下 ATOLL研究的結論36ATOLL研究為接受直接PCI的STEMI患者術中及術后應用抗凝治療提供了療效與安全性證據(jù)，使得抗凝治療的循證證據(jù)貫穿PCI術的全程。在標準血小板治療基礎上，依諾肝素可進一步顯著降低嚴重缺血事件；安全性良好，且有降低死亡率的趨勢。36