COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用培訓(xùn)課件

1、如何獲得理想的術(shù)后鎮(zhèn)痛治療和恢復(fù)術(shù)后疼痛對(duì)機(jī)體的影響肺功能減弱 (SpO2)肌肉功能降低 (5-7%/周) 引起血栓栓塞并發(fā)癥心肌缺血感染鎮(zhèn)痛治療應(yīng)促進(jìn)恢復(fù)、提早復(fù)原，緩解運(yùn)動(dòng)痛是必要條件阿片類藥物只能緩解靜息痛應(yīng)用局麻藥物進(jìn)行的神經(jīng)或神經(jīng)叢阻滯技術(shù)，可以通過(guò)抑制神經(jīng)傳入有效控制疼痛NSAIDs/Coxibs 可以控制運(yùn)動(dòng)痛HarperJ Am Geriat Soc 1988;36:1047KehletBr J Anaesth 1997;78:606COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/20221如何獲得理想的術(shù)后鎮(zhèn)痛治療和恢復(fù)術(shù)后疼痛對(duì)機(jī)體的影響Harp術(shù)后鎮(zhèn)痛需要考慮的問(wèn)題COX抑制劑

2、在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/20222術(shù)后鎮(zhèn)痛需要考慮的問(wèn)題COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/一、手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致COX-2表達(dá)增加,引發(fā)痛覺(jué)超敏 EPPKCPKAPGE2NaV1.8TTx-阻斷鈉離子通道組織損傷COX-2表達(dá)上調(diào)PPLA2/PLCBK受體TRPV1ATP5-HTH+NGFTNF IL-1TrKAPI3Kp75NTRP痛閾 -痛覺(jué)過(guò)敏區(qū)域超過(guò)損傷范圍去除疼痛刺激后疼痛持續(xù)存在COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/20223一、手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致COX-2表達(dá)增加,引發(fā)痛覺(jué)超敏 EPPKC抑制中間神經(jīng)元活動(dòng)依賴性過(guò)程中間神經(jīng)元功能 興奮性釋放神經(jīng)遞質(zhì)背角神經(jīng)元生理改變活動(dòng)性閾值

3、反應(yīng)性背角神經(jīng)元C纖維AMPANMDACa+SP谷氨酸鹽GABA甘氨酸PKCP(+)(+)(+)PGE2()PGE2Na+PPGE2() 甘氨酸門(mén)控氯離子通道C-Fos,NO,誘導(dǎo)COX-2中樞(脊髓)痛覺(jué)敏化COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/20224抑制中間神經(jīng)元活動(dòng)依賴性過(guò)程背角神經(jīng)元C纖維AMPANMDACOX-2表達(dá)上調(diào)用完全弗氏佐劑(CFA)誘發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物后爪炎癥:COX-2 mRNA增加呈時(shí)間依賴性同側(cè)誘導(dǎo)第6h最強(qiáng)烈對(duì)側(cè)在第6h較少，但在12&24h與同側(cè)相近實(shí)驗(yàn)動(dòng)物炎癥手爪部位mRNA增加最多腰及頸部脊髓mRNA表達(dá)相當(dāng)丘腦在第6h持續(xù)增加(12倍)Samad et a

4、l (2001) Nature, 410; 471-475 COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/20225COX-2表達(dá)上調(diào)用完全弗氏佐劑(CFA)誘發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物后爪炎二、阿片類藥物可導(dǎo)致痛覺(jué)超敏 可見(jiàn)于：術(shù)中阿片類藥物如瑞芬太尼用量過(guò)多術(shù)后短期阿片類藥物鎮(zhèn)痛阿片類藥物治療慢性疼痛COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/20226二、阿片類藥物可導(dǎo)致痛覺(jué)超敏 可見(jiàn)于：COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛神經(jīng)元能鑒別并傳導(dǎo)傷害性疼痛，證實(shí)了其“可塑性” 改變功能或化學(xué)結(jié)構(gòu) 提高對(duì)反復(fù)疼痛刺激的反應(yīng)度 提高對(duì)傷害性感受的靈敏度疼痛強(qiáng)度10 8 6 4 2 0正常疼痛感受曲線刺激強(qiáng)度痛覺(jué)過(guò)敏 痛覺(jué)過(guò)敏：對(duì)傷

5、害性性刺激的敏感性增強(qiáng)痛覺(jué)異常：非疼痛性刺激誘發(fā)疼痛感受痛覺(jué)異常三、神經(jīng)可塑性損傷COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/20227神經(jīng)元能鑒別并傳導(dǎo)傷害性疼痛，證實(shí)了其“可塑性”疼痛強(qiáng)度10四、神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛可能帶來(lái)的神經(jīng)損傷五、非選擇性NSAIDs的副作用COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/20228四、神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛可能帶來(lái)的神經(jīng)損傷五、非選擇性NSAIDsCOX-2抑制劑如何發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用？有何特點(diǎn)？COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/20229COX-2抑制劑如何發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用？有何特點(diǎn)？COX抑制劑在超前鎮(zhèn)痛的定義為阻止外周損傷沖動(dòng)向中樞的傳遞及傳導(dǎo)的一種鎮(zhèn)痛治療方法。并不特

6、指在“切皮前”所給予的鎮(zhèn)痛，而應(yīng)指在圍術(shù)期通過(guò)減少有害刺激傳入所導(dǎo)致的外周和中樞敏感化，以抑制神經(jīng)可塑性變化,從而達(dá)到創(chuàng)傷后鎮(zhèn)痛和減少鎮(zhèn)痛藥用量的目的。普通意義上的鎮(zhèn)痛與超前鎮(zhèn)痛的效應(yīng)不同表現(xiàn)在鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間上有差異,一般認(rèn)為鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間須明顯超過(guò)其藥理作用時(shí)間,才能說(shuō)明其超前鎮(zhèn)痛的效果。 COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202210超前鎮(zhèn)痛的定義COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/1/20生理刺激結(jié)構(gòu)型COX-1TXA2PGI2PGE2內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定炎癥刺激誘導(dǎo)型COX-2PGI2PGE2炎癥 小腸血小板胃腎巨噬細(xì)胞白細(xì)胞成纖維細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞COX-1與COX-2的生理與病理作用血凝塊胃

7、保護(hù)腎功能疼痛、發(fā)熱、腫脹COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202211生理刺激結(jié)構(gòu)型COX-1TXA2PGI2PGE2內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定炎EPPKCPKAPGE2NaV1.8TTx-阻斷鈉離子通道組織損傷COX-2表達(dá)上調(diào)PPLA2/PLCBK受體TRPV1ATP5-HTH+NGFTNF IL-1TrKAPI3Kp75NTRP痛閾 -痛覺(jué)過(guò)敏區(qū)域超過(guò)損傷范圍去除疼痛刺激后疼痛持續(xù)存在COX-2抑制劑阻斷/削弱外周痛覺(jué)超敏COX-2抑制劑COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202212EPPKCPGE2NaV1.8組織損傷COX-2表達(dá)上調(diào)P抑制中間神經(jīng)元活動(dòng)依賴性過(guò)程中間神經(jīng)元功能 興

8、奮性釋放神經(jīng)遞質(zhì)背角神經(jīng)元生理改變活動(dòng)性閾值反應(yīng)性背角神經(jīng)元C纖維AMPANMDACa+SP谷氨酸鹽GABA甘氨酸PKCP(+)(+)(+)PGE2()PGE2Na+PPGE2() 甘氨酸門(mén)控氯離子通道C-Fos,NO,誘導(dǎo)COX-2COX-2抑制劑阻斷/削弱中樞(脊髓)痛覺(jué)敏化COX-2抑制劑COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202213抑制中間神經(jīng)元活動(dòng)依賴性過(guò)程背角神經(jīng)元C纖維AMPANMDACOX-2抑制劑在圍手術(shù)期的鎮(zhèn)痛效應(yīng) COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202214COX-2抑制劑在圍手術(shù)期的鎮(zhèn)痛效應(yīng) COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛選擇性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布COX-

9、2選擇性-375Cmax-2.8hT -11.8h無(wú)活性代謝產(chǎn)物200mg持續(xù)鎮(zhèn)痛時(shí)間(3-4h)鎮(zhèn)痛療效與阿司匹林650mg相當(dāng), 弱于布洛芬400mg (口腔外科)200mg tid優(yōu)于氫可酮10mg/對(duì)乙酰氨基酚1000mg(骨科手術(shù))帕瑞昔布鈉生物利用度100%活性代謝產(chǎn)物伐地昔布起效迅速：7-13分鐘T 帕瑞昔布=2-3hT 伐地昔布=9-11h持續(xù)有效時(shí)間12-24hCOX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202215選擇性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布帕瑞昔布鈉COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)帕瑞昔布鈉，注射用伐地昔布前體ONSO2NCH 3COCH 2 C H 3Na+ONSO2NH2CH3活

10、性羥基化代謝產(chǎn)物伐地昔布(活性成份)磺胺葡萄糖醇水解帕瑞昔布 (前體藥物)磺胺葡萄糖醛酸肝臟酶磺胺葡萄糖醛酸化CYP 3A4 CYP 2C9COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202216帕瑞昔布鈉，注射用伐地昔布前體ONSO2NCH 3COCH COX-2抑制藥的超前鎮(zhèn)痛效應(yīng) 早期研究：口服塞來(lái)昔布和羅非昔布作為術(shù)前用藥的超前鎮(zhèn)痛效應(yīng)進(jìn)行了評(píng)估 。膝關(guān)節(jié)鏡半月板切除術(shù)病人：術(shù)前1h口服羅非昔布50mg的術(shù)后鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間（803536min），比術(shù)畢給予同樣劑量（461344min）或安慰劑（318108min）者明顯較長(zhǎng)，術(shù)前組在整個(gè)術(shù)后期間的運(yùn)動(dòng)疼痛評(píng)分比較低，減少了術(shù)后24h阿片類

11、藥的使用 COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202217COX-2抑制藥的超前鎮(zhèn)痛效應(yīng) 早期研究：口服塞來(lái)昔布和羅非COX-2抑制劑的中樞鎮(zhèn)痛作用COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202218COX-2抑制劑的中樞鎮(zhèn)痛作用COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)33例接受下肢血管成形術(shù)的患者：帕瑞昔布40 mg或酮咯酸30 mg 或生理鹽水,所有患者術(shù)后均可應(yīng)用芬太尼進(jìn)行補(bǔ)充鎮(zhèn)痛,測(cè)定患者給藥后腦脊液中PGE2的濃度變化,并評(píng)估其鎮(zhèn)痛療效。結(jié)果：與非選擇性NSAID酮咯酸相比,帕瑞昔布可顯著降低腦脊液PGE2 濃度,完善術(shù)后鎮(zhèn)痛。 COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/2022193

12、3例接受下肢血管成形術(shù)的患者：COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床手術(shù)開(kāi)始后時(shí)間(min)腦脊液PGE2水平(pg/mL)Rueben S. et al, Anesthesiology 2006注射給藥安慰劑酮硌酸帕瑞昔布術(shù)后1小時(shí)COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202220手術(shù)開(kāi)始后時(shí)間(min)腦脊液PGE2水平(pg/mL)RuCox-2抑制劑用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202221Cox-2抑制劑用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨口外科術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)帕瑞昔布20mg IM(n=51)帕瑞昔布40 mg IV(n=51)帕瑞昔布20mg IV(n

13、=50)帕瑞昔布40mg IM(n=50)2時(shí)間(小時(shí))疼痛強(qiáng)度差別平均值02468101214162224-0.501安慰劑(n=51)酮咯酸60mg IM(n=51)COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202222口外科術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)帕瑞昔布20mg IM(n=51)帕瑞昔布子宮切除術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)嗎啡4mg IV(n=42)疼痛強(qiáng)度差別平均值024681012141622240123安慰劑(n=42)帕瑞昔布20 mgIV(n=39)帕瑞昔布40 mgIV(n=38)酮咯酸30mg IV(n=41)時(shí)間(小時(shí))COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202223子宮切除術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)嗎啡

14、4mg IV(n=42)疼痛強(qiáng)度差別婦產(chǎn)科剖腹術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)1.Snabes MC et al. ACOG. 2005.2.Data on file. Clinical Study 068, January 15, 2004. Pfizer Inc., New York, NY. 安慰劑+阿片類藥物PRN(n=200/194,第2/3天)帕瑞昔布20mg IV bid+阿片類藥物PRN(n=211/204, 第2/3天)總疼痛強(qiáng)度平均值01020304050第2天第3天P0.001P0.001COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202224婦產(chǎn)科剖腹術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)1.Snabes MC et

15、 al. 婦科剖腹術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)Barton SF, et al. Anesthesiology. 2002;97:310*P0.05 vs 嗎啡4mg IV帕瑞昔布40mg IV(n=38)酮咯酸30mg IV(n=41)嗎啡4mg IV(n=42)安慰劑(n=42)給藥后時(shí)間(hs)-0.4-0.20.00.20.40.60.81.01.21.40.50.7511.52345678101216240*總疼痛強(qiáng)度差別平均值COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202225婦科剖腹術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)Barton SF, et al. An *P0.05 治療組vs安慰劑 P0.05 特耐/丙帕他莫

16、vs單用丙帕他莫 IIP0.05 特耐vs丙帕他莫手術(shù)后時(shí)間(hs)Camu et al, ESA 2006全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)鎮(zhèn)痛效應(yīng)(靜息痛)疼痛強(qiáng)度平均值(VAS)(mm)0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48*II*II*II*IIIIIIII*403020100帕瑞昔布(n=72) 帕瑞昔布+丙帕他莫(n=72)丙帕他莫(n=71)安慰劑(n=38)COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202226 *P0.05 治療組vs安慰劑 手術(shù)后時(shí)間(hs)Ca 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)鎮(zhèn)痛效應(yīng)(運(yùn)動(dòng)痛)*P=0.02帕瑞昔布vs安慰劑 #P0.001帕瑞昔布+丙帕他莫v

17、s安慰劑 P=0.002帕瑞昔布+丙帕他莫vs丙帕他莫Delvaux et al, 2004#*丙帕他莫組(n=71)帕瑞昔布+丙帕他莫組(n=70)安慰劑組(n=38)0510152025303540455055疼痛強(qiáng)度VAS評(píng)分(mm)帕瑞昔布組(n=71)COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202227 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)鎮(zhèn)痛效應(yīng)(運(yùn)動(dòng)痛)*P=0.02帕瑞昔布全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)48h累計(jì)嗎啡消耗量Delvaux et al, 2004*P0.001(帕瑞昔布vs安慰劑,帕瑞昔布+丙帕他莫vs安慰劑,帕瑞昔布+丙帕他莫vs丙帕他莫)*P0.02 (丙帕他莫vs安慰劑)01020304050

18、60嗎啡消耗量(mg)丙帕他莫組(n=71)帕瑞昔布+丙帕他莫組(n=70)安慰劑組(n=38)帕瑞昔布組(n=71)44%*30%*59%*-COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202228全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)48h累計(jì)嗎啡消耗量Delvaux et al帕瑞昔布(40mg IV bid)減少阿片類藥物用量手術(shù)類型24h內(nèi)減少嗎啡用量(%)*全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)35%全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)39%剖腹子宮切除術(shù)31%*與未應(yīng)用帕瑞昔布組對(duì)照COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202229帕瑞昔布(40mg IV bid)減少阿片類藥物用量手術(shù)類降低阿片類藥物用量的臨床益處 胃腸道：減少術(shù)后惡心/嘔吐發(fā)

19、生率，盡早恢復(fù)胃腸道功能（減少腸梗阻） 神經(jīng)系統(tǒng): 降低過(guò)度鎮(zhèn)靜發(fā)生率，提高睡眠質(zhì)量（REM），降低疲勞感 呼吸系統(tǒng): 縮短低氧飽和度時(shí)間（血氧濃度更高），無(wú)呼吸抑制COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202230降低阿片類藥物用量的臨床益處 胃腸道：減少術(shù)后惡心/嘔吐發(fā)生選擇性COX-2抑制劑安全性 胃腸道安全性對(duì)血小板的影響心血管安全性COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202231選擇性COX-2抑制劑安全性胃腸道安全性COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)帕瑞昔布上消化道安全性顯著優(yōu)于非選擇性NSAIDs1Stoltz RR et al. Am J Gastroenterol. 2002;9

20、7:65-7.2Harris SI et al. J Clin Gastroenterol. 2004;38:575580.3Data on file. DYNASTAT Integrated Summary of Safety Information. August 26, 2000. Pfizer Inc., New York, NY. 三項(xiàng)7天研究薈萃分析數(shù)據(jù)1-3P.05 vs placebo.IIP.05 vs Parecoxib 40 mg bid.P.05 vs Parecoxib 20 mg bid.內(nèi)鏡下潰瘍發(fā)生率 (%)40 200安慰劑 帕瑞昔布 帕瑞昔布 酮硌酸 酮硌酸

21、 萘普生 20 mg IV 40 mg IV 15 mg qid 30 mg qid 500 mg PO bid0/1151/427/312%0%23%33%17%27/817/410/700%COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202232帕瑞昔布上消化道安全性顯著優(yōu)于非選擇性NSAIDs三項(xiàng)7天研膠囊內(nèi)窺鏡應(yīng)用COX-2抑制劑較非選擇性NSAIDs檢測(cè)到的小腸損傷或潰瘍更少Given 膠囊侵蝕粘膜中斷COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202233膠囊內(nèi)窺鏡應(yīng)用COX-2抑制劑較非選擇性NSAIDs檢測(cè)到的PPI無(wú)法保護(hù)NSAIDs小腸危害 * *P 0.001萘普生+奧美拉唑

22、 vs 安慰劑萘普生500mg bid奧美拉唑20mg(n=111) *P 0.001塞來(lái)昔布vs萘普生+奧美拉唑P = 0.042塞來(lái)昔布 vs 安慰劑塞來(lái)昔布200mg bid(n=115)安慰劑(n=113)0123小腸粘膜損傷患者平均數(shù) 0.32*0.112.97*Goldstein J.L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2005健康受試者, 治療時(shí)間2周COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202234PPI無(wú)法保護(hù)NSAIDs小腸危害 * *P 0.00帕瑞昔布不影響血小板聚集功能1Noveck RJ et al. Clin Drug I

23、nvest. 2001;21:465-476. 2Data on file. Clinical Study 027. February 25, 2000. Pfizer Inc., New York, NY. *P.001 for ketorolac vs placebo.Platelet Aggregation Percentage (Mean)Parecoxib 40 mg bid IV (n=15)ketorolac 30 mg qid IV (n=15)placebo (n=15)020406080100BaselinePredose2 Hr4 Hr6 Hr*Day 8IIIIIIII

24、COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用10/2/202235帕瑞昔布不影響血小板聚集功能*P.001 for keto非心血管手術(shù)應(yīng)用帕瑞昔布/伐地昔布(2-14天) 心血管不良事件發(fā)生率不良事件(WHOART)帕瑞昔布20-80mg TDD(n=2966)安慰劑 (n=1915)所有心血管血栓栓塞事件13 (0.44)7 (0.37)心肌梗塞4 (0.13)2 (0.10) 腦血管事件3 (0.10)1 (0.05)血栓形成3 (0.10)3 (0.16) 肺動(dòng)脈栓塞4 (0.13)1 (0.05)無(wú)心血管危險(xiǎn)因素N=3457(P/V)N=2144所有心血管血栓栓塞事件7(0.20)2(0.09)有1個(gè)心血管危險(xiǎn)因素N=1173(P/V)N=708所有心血管血栓栓塞事件6(0.51)7(0.99)有2個(gè)或2個(gè)以上心血管危險(xiǎn)因素N=655(P/V)N=374所有心血管血栓栓塞事件4(0.61)3(0.80)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)力: 雙倍于基線水平1%的檢驗(yàn)力為95%; 雙倍于基線水平0.5%的