醫(yī)學免疫學第六版8 主要組織相容性復合體課件

1、遼 寧 醫(yī) 學 院 免疫學教研室主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex, MHC) 內(nèi) 容概述人MHC結構及其遺傳特性人MHC產(chǎn)物-HLA分子HLA與臨床醫(yī)學Jean Dausset (1916-2009)1954年發(fā)現(xiàn)HLANobel Prize 1980 概 述20世紀30年代George Snell 發(fā)現(xiàn)H-2 概 述 概 述組織相容性（移植）抗原 決定排斥反應的抗原。主要組織相容性抗原（MHC分子） -引起強而迅速排斥反應同種異型抗原,在排斥反應中最為重要的組織相容性抗原H-2抗原小鼠MHC編碼產(chǎn)物HLA抗原人MHC編碼產(chǎn)物 概 述種屬

2、MHC名稱小鼠人猩猩恒河猴狗豬兔豚鼠大鼠H-2 histocompatibility-2HLA human leukocyte antigenChLA Chimpanzee leukocyte antigenRhla Rhesus leukocyte antigenDLA Dog leukocyte antigenSLA Swine leukocyte antigenRLA Rabbit leukocyte antigenGPLA Guinea pig leukocyte antigenRT-1 Rat transplantation-1HLA Human Leukocyte Antigen

3、Complex人MHC稱為HLA？MHC基因群（基因）HLA人類白細胞抗原 （蛋白）人MHC=HLA的基因或基因群HLA基因產(chǎn)物為HLA分子或HLA抗原 AgDCMo/MoNK固有免疫細胞APCT cellB cellCTL（Tc）ThAFCAb?細胞免疫體液免疫MHC的重要作用第一節(jié) 人類MHC結構及其遺傳特性MHC多基因性和多態(tài)性 MHC多基因性：是指復合體由多個緊密相鄰的基因座位組成 HLA：3600Kb，224基因座位，128個功能基因，96個假基因MHC基因傳統(tǒng)分為類、類、類 RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B

4、2 A2 B3 B1 A1 B* A Class II Class III Class Ichromosome 6 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H MHC的基因構成HLA復合體 6p21.31 MHC的基因構成一、經(jīng)典的I類和II類基因（抗原提呈） I類基因：包括經(jīng)典的HLA-B、C、A三個座位。其編碼的產(chǎn)物為HLA-I類分子的重鏈（鏈）。輕鏈：2m II類基因：包括經(jīng)典的HLA-DP、DQ、DR三個座位。每一個亞區(qū)又包括A和B兩種功能基因座位分別編碼、鏈，形成異二聚體（DP/D

5、P）每個MHC基因座包含多個外顯子，分別編碼MHC分子的胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)。 位于HLA復合體的I類、II類和III類基因區(qū) 不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性， 除了非經(jīng)典的I類分子和MIC分子外，基因產(chǎn)物一般不和抗原肽結合。 主要參與調(diào)控固有免疫應答，抗原加工二、免疫功能相關基因1、血清補體成分編碼基因 即為經(jīng)典的類基因，主要編碼C4、C2、B因子等。2、抗原加工相關基因(II類基因區(qū)內(nèi))（1）蛋白酶體亞單位基因(proteasome subunit beta type, PSMB)包括PSMB8和PSMB9兩個座位，低分子量多肽基因low molecular-weight polypepti

6、de,LMP2和LMP7，編碼胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體相關成分。蛋白酶體在抗原提呈細胞中參與對內(nèi)原性抗原的降解。（2）抗原加工相關轉運體基因 抗原加工轉運體（transporter associated with antigen processing,TAP）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一個異二聚體分子，雙鏈分別由TAP1和TAP2兩個基因座位的基因編碼。TAP參與對內(nèi)源性抗原肽的轉運，使其從胞質(zhì)溶膠中進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，并與MHCI類分子結合。（3）HLA-DM基因 包括DMA和DMB座位，其產(chǎn)物參與APC對外源性抗原的加工提呈，幫助溶酶體中的抗原肽片斷進入MHC-II類分子的抗原結合槽。（4）HLA-DO基因 對D

7、M分子功能的負調(diào)節(jié)（5）TAP相關蛋白基因 其產(chǎn)物為tapasin,參與內(nèi)源性抗原的加工處理3、非經(jīng)典類基因（HLAb） 非經(jīng)典HLA類基因也稱為b型類基因，包括E、F、G等基因座。 經(jīng)典的類基因也稱為a型類基因（ HLAa）。（1）HLA-E 產(chǎn)物由鏈和2m組成，11種等位基因。表達于各種組織細胞，在羊膜和滋養(yǎng)層細胞表面高表達?？乖Y合槽具有高度疏水性，能結合來自HLAa和HLA-G分子信號肽的肽段。 HLA-E分子是NK細胞表面C型凝集素受體家族（CD94/NKG2）的專一配體。抑制NK細胞對自身細胞的殺傷作用。4、炎癥相關基因（1）腫瘤壞死因子基因家族 包括TNF、LTA、LTB。（2）

8、轉錄調(diào)節(jié)基因或類轉錄因子基因家族 包括調(diào)節(jié)NFkB活性的類IkB基因等。（3）MHC I類鏈相關分子(MIC)基因家族 包括MICA和MICB基因。MIC是NK細胞活化受體(NKG2D)的配體。（4）熱休克蛋白基因家族 包括HSP70基因，其產(chǎn)物參與炎癥和應激反應，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工提呈中發(fā)揮作用。HLA-IIHLA-IIIHLA-I1 MHC的多態(tài)性多態(tài)性：一個基因座上有多個等位基因MHC多態(tài)性：是群體概念，指群體中不同個體在等位基因的擁有狀態(tài)上存在差別 現(xiàn)知，HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)。截至2012年的統(tǒng)計，整個HLA復合體等位基因總數(shù)已達到8712個，其中等位基因數(shù)

9、量最多的座位是HLA-B（2798個）。HLA-A(2132個)，HLA-C(1672個)，HLA-DRB1（1196個）。HLA的遺傳特征 HLA的遺傳特征 （1）等位基因 位于同源染色體對應位置的一對基因稱為等位基因。 HLA復合體的每一個座位都有為數(shù)眾多的復等位基因，這是HLA高度多態(tài)性的最主要的原因。復等位基因（multiple allele） 位于一對同源染色體上對應位置的一對基因稱為 等位基因 （allele）；在群體中位于同一基因座位上的許多不同的等位基因就構成了一組復等位基因。HLA復合體的每一座位都有為數(shù)眾多的復等位基因，而且各個座位基因可隨機組合，故人群中的基因型可達108

10、1010之多。A5A10B40B16A1A2B8B35甲 （6#）乙 （6#）HLA的遺傳特征 HLA的遺傳特征 A*0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402-2410 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401 8001 E*0101-0104 B*0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3

11、501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 4801-4802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201 Cw*0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-14

12、03 1502-1505 1601-1602 1701-1702 G*0101-0104座位復等位基因 HLA-I 類基因 C B E A G HLA的遺傳特征（2）共顯性表達 一對等位基因同為顯性，稱為共顯性。 HLA復合體中每一對等位基因均能表達出相應的產(chǎn)物，稱為共顯性表達，進而增加了人群中HLA抗原系統(tǒng)的復雜性。 一個個體的經(jīng)典I類和II類等位基因產(chǎn)物有12種。 HLA基因分型從大量HLA等位基因中找出屬于該個體的12種I類和II類分子編碼基因。器官移植供體篩選分析疾病易感基因親子鑒定2 單體型遺傳 （單元型） 單體型 (haplotype) 是指染色體上的MHC不同座位等位基因的特定組

13、合。 在遺傳過程中，單元型作為一個完整的遺傳單位由親代傳給子代。單體型遺傳A1A2B8B35A2A10B40B16父親 母親 a b c dA2B35A2B40A1B8A2B40A1B8A2B35A10B16A10B16a d b d c b c a1 2 3 4 HLA的遺傳特征等位基因的非隨機性表達群體中各等位基因出現(xiàn)的頻率不同HLA-DRB1 等位基因1196，DRB1*0901，0.1%。 北方漢族人群 實際15.6%HLA-DQB1 等位基因179，DQB1*0701，0.56%。 北方漢族人群 實際21.9% HLA的遺傳特征3 連鎖不平衡基因連鎖：許多基因位于同一染色體上生殖細胞

14、形成過程中，位于同一染色體上的基因是連鎖在一起，作為一個單位進行傳遞，稱為連鎖律。在生殖細胞形成時，一對同源染色體上的不同對等位基因之間可以發(fā)生交換，稱為交換律或互換律。 連鎖不平衡:HLA 不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的頻率出現(xiàn)。在某一群體中，不同座位上某兩個等位基因出現(xiàn)在同一條染色體上的頻率與預期的隨機頻率之間存在明顯差異的現(xiàn)象，稱連鎖不平衡 (linkage disequilibrium) .A B 等位基因同時在一條染色體上幾率 10/萬 實際 30/萬連鎖不平衡現(xiàn)象等位基因的非隨機表達和連鎖不平衡的意義人種種群基因結構的一個特征，追溯和分析人種的遷徙和進化。疾病的診斷與防治

15、-高頻率表達的等位基因。有利于尋找HLA相匹配的移植物供體。第二節(jié)、人類MHC產(chǎn)物-HLA分子分布 類分子： 廣泛分布于各組織有核細胞表面，包括血小板和網(wǎng)織紅細胞。 類分子： 主要分布于抗原提呈細胞（APC）、活化的T細胞和胸腺上皮細胞表面。 一、HLA分子的分布HLA抗原類別分子結構肽結合結構域組織分布功能I類（A B C)鏈45kD (2-m 12kD) 1+ 2所有有核細胞表面識別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與輔助受體CD8結合，對CTL的識別起限制作用II 類 （DR DQ DP)鏈35kD 鏈28kD 1+ 1APC，活化的T細胞識別和提呈外源性抗原肽，與輔助受體CD4結合，對Th的識別起限

16、制作用HLA I類和II類抗原的結構 組織分布和功能特點 HLA分子分布 二、HLA分子結構 MHC分子結構HLA-I類分子重鏈（鏈）三個結構域：1、 2、3輕鏈（2m） 1和2 共同構成抗原結合槽（兩端封閉），可容納8-10個氨基酸長短的抗原肽片段;決定HLA-I類分子的多態(tài)性。 3 是T細胞CD8分子的識別部位。 2m 第15號染色體基因編碼的產(chǎn)物， 穩(wěn)定HLA-I類分子結構和表達。類分子類分子CD8結合部位CD4結合部位鏈細胞膜肽結合區(qū)胞外區(qū)穿膜區(qū)胞漿區(qū)抗原結合槽抗原結合槽多態(tài)區(qū)肽結合區(qū)非多態(tài)區(qū)Ig樣區(qū)HLA-II類分子鏈（兩個結構域：1、2）鏈（兩個結構域：1、2）1和1 共同構成抗原

17、結合槽（兩端開放）?？扇菁{13-17個氨基酸殘基甚至更多的抗原肽片段。2區(qū) 是T細胞CD4分子的識別部位。 MHC分子的結構類分子CD8結合部位CD4結合部位鏈抗原結合槽多態(tài)區(qū)肽結合區(qū)非多態(tài)區(qū)Ig樣區(qū) 三、HLA和抗原肽的相互作用抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎 分析從HLA分子抗原結合槽中洗脫下來的各種天然抗原肽的一級結構，發(fā)現(xiàn)這些抗原肽往往帶有兩個或兩個以上和MHC分子凹槽相結合的特定部位，稱錨定位，該位置的氨基酸殘基稱為錨定殘基(anchor residue)。 Anchor sites: Two or more sites on antigenic peptide bind to

18、“groove” or “pocket”of MHC molecules.Anchor residues: The amino acid residues on anchor sites of antigenic peptide.YIMHC moleculeMHC molecules can bind peptides of different lengthPSASIKSYIMHC moleculePSAIKSArchedpeptideMHC分子和抗原肽的相互作用特點包容性（低特異性，相對專一性） 不同MHC分子可選擇性地結合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，故不同MHC基因產(chǎn)物有可能提呈同一抗

19、原分子的不同表位，造成不同個體(帶有相異的MHC等位基因)對同一抗原的應答在強度上出現(xiàn)差異。這實際上是MHC以其多態(tài)性參與和調(diào)控免疫應答的一種重要機制。MHC分子和抗原肽的相互作用四、HLA分子的功能作為抗原提呈分子參與適應性免疫應答作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應答MHC的生物學功能（一）作為抗原提呈分子參與適應性免疫應答1.MHC限制性2.參與T細胞在胸腺中的選擇和分化 3.決定疾病易感性的個體差異-某些HLA等位基因及其基因產(chǎn)物與疾病相關聯(lián)。4.參與構成種群基因結構的異質(zhì)性-不同MHC分子提呈抗原肽不同，不同個體抗病能力差異。MHC的生物學功能MHC限制性 在免疫應答過程中，各種免疫細胞之間及

20、免疫細胞與靶細胞之間相互作用，除識別特異性抗原外，還必須識別特定類別的自身MHC分子。(雙重識別)具有同一MHC表型的免疫細胞才能相互作用。CD4+Th細胞與APC間的相互作用受MHC-II類分子約束 CD8+Tc細胞與APC或靶細胞間相互作用受MHC-I類分子約束 抗原識別模式 MHC-I類分子 MHC-II類分子 參與內(nèi)源性抗原的提呈 參與外源性抗原的提呈 抗原肽- MHC-I類分子復合物 抗原肽- MHC-II類分子復合物CD8+Tc細胞識別（第一信號） CD4+Th細胞識別（第一信號）APC抗原提呈作用（二）、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應答1. 經(jīng)典的III類基因為補體成分編碼，參與炎癥反應、對病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生2. 非經(jīng)典I類基因產(chǎn)物可作為配體分子，以不同的親和力結合激活性和抑制性受體，調(diào)節(jié)NK細胞和部分殺傷細胞的活性3. 炎癥相關基因參與啟動和調(diào)控炎癥反