羧酸與胺的縮合酰化反應(yīng)

1、酰胺的合成常見(jiàn)合成酰胺的方法羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)氨或胺與酰鹵的?；磻?yīng)氨或胺與酸酐的酰化反應(yīng)其他縮合方法酯交換為酰胺氰基轉(zhuǎn)化為酰胺第一部分:羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)羧酸和胺的直接縮合反應(yīng)羧酸與胺的反應(yīng)是合成酰胺的重要方法：這一反應(yīng)是一個(gè)平衡反應(yīng)，采用過(guò)量的反應(yīng)物之一 或除去反應(yīng)中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。除去水的方法通常是在反應(yīng)物中 加入苯或甲苯進(jìn)行共沸蒸餾。例如將a-羥基乙酸及芐胺于90C共熱，并蒸出生成的水及過(guò) 量的芐胺，則生成a-羥基乙?；S胺：90oCHOCH2（；0OH +匕a HOCH/：XNHCH2P1混合酸酊法（一）氯甲酸酯法:主要應(yīng)用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應(yīng)生

2、成混合酸酐，而后再與胺反應(yīng)得 到相應(yīng)的酰胺。這一反應(yīng)如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，有時(shí)會(huì)停留在混合酸酐 這一步。但加熱可以促使其反應(yīng)；這一反應(yīng)也可用于無(wú)取代酰胺的合成。NMM, DMFr.t.NMM, DMFr.t.33%混合酸酊法（二）羰基二咪唑:應(yīng)用羰基二咪唑（CDI）與羧酸反應(yīng)得到活性較高的?；溥颍S多?；溥?有一定的穩(wěn)定性，有時(shí)可以分離出來(lái)。但一般來(lái)說(shuō)其不用分離，反應(yīng)液直接與胺一鍋反應(yīng)制 備相應(yīng)的酰胺;文獻(xiàn)報(bào)道羰基二咪唑與三氟甲磺酸甲酯反應(yīng)得到的二甲基化的三氟甲磺酸鹽 （CBMIT ）的縮合性能更好。該類(lèi)反應(yīng)由于CDI或CBMIT會(huì)和過(guò)量的胺反應(yīng)得到脲的副產(chǎn)物，因此其用量

3、一定要嚴(yán)格控制在1當(dāng)量。最近有人發(fā)現(xiàn)應(yīng)用CDI合成Weinreb酰胺是一個(gè)較 好的方法。MeOTf (2 eq.)CH3NO2, 10oCCBMITRCOOH CHCI2, 0C, 30minrtr overnightTBSO,GDI, CHCI2 TBSQrtr overnightTBSO,HN(OlVejMe. HCI93%混合酸酐法（三）minSynthesis 1989,745VsCL(PhCH2Lt3h+CrCOOH CH3CN. 50Cf 15 minreflux, 10 minPh NHMe磺酰氯：另一類(lèi)常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-minSynthesis 1989,745

4、VsCL(PhCH2Lt3h+CrCOOH CH3CN. 50Cf 15 minreflux, 10 minPh NHMeIBdc2OCbzHNCOOH Io oIBdc2OCbzHNCOOH Io oCbzHNAoA0X；性-筮HN項(xiàng)毗BuOHRCOOH. Py +伽。nh4hco3 彳R人NH混合酸酐法（四）Boc酸酐:通過(guò)酸與Boc酸酐反應(yīng)得到的混合酸酐與氨反應(yīng)可得到相應(yīng)的伯酰胺。碳二亞胺類(lèi)縮合劑法(一)縮合劑:利用碳二亞胺類(lèi)縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中應(yīng)用極為廣泛，目前常用的 縮合劑主要有三種：二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙 基)-3-乙

5、基碳二亞胺(EDCI)。EDCEDC使用該類(lèi)的縮合劑一般需要加入酰化催化劑或活化劑，如4-N,N-二甲基毗啶(DMAP)、 1-羥基苯并三氮唑(HOBt)等等，其主要由于在反應(yīng)的第一階段酸對(duì)碳二亞胺的加成中間體其 并不穩(wěn)定，若不用?；呋瘎┺D(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性酯或活性酰胺，其自身會(huì)通過(guò)重排成相應(yīng)的 穩(wěn)定的月尿的副產(chǎn)物(Path b).R.byproductR.byproduct碳二亞胺類(lèi)縮合劑法(二)縮合活化劑:常用的縮合活化劑有以下幾種，目前4-N,N-二甲基毗啶(DMAP)已被廣 泛應(yīng)用于催化各種?；磻?yīng)。有時(shí)在用DMAP催化效果不好時(shí)，可采用4-PPY，據(jù)相關(guān)文 獻(xiàn)報(bào)道其催化能力要比DMAP

6、高千倍左右。4-PPYHOHtDMAP4-PPYHOHtDMAPMHPINHMIPFPOHHOSu三個(gè)常用的縮合劑的比較在三個(gè)常用的縮合劑中，DCC和DIC的價(jià)格較為便宜。一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一個(gè)最大的缺點(diǎn)就是反應(yīng)的另一產(chǎn)物二環(huán)己基脲在一般的有機(jī)相溶解度很小但又 都有一些微溶，因此通過(guò)一些常用的純化方法，重結(jié)晶，柱層析等等很難將其除得很徹底; 由于二環(huán)己基脲在乙醚中的溶解度相對(duì)要比其他溶劑小，因此處理這類(lèi)反應(yīng)一般蒸掉反應(yīng) 溶劑后加入乙醚，濾掉大部分的二環(huán)己基脲后再進(jìn)一步處理DIC由于其產(chǎn)生的二異丙基脲 在有一般的有機(jī)溶劑中溶解度較好，因此一般在組合化學(xué)的固相合成中用的較多。目

7、前在藥物化學(xué)中用的最多的是EDCI，其一個(gè)主要的特點(diǎn)就是其反應(yīng)后的生成的脲是 水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI與HOBt合用（注意：這一反應(yīng)HOBt 一般是缺不了 的，否則有可能導(dǎo)致縮合產(chǎn)率太低）。有時(shí)如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，反應(yīng) 會(huì)停留在活性酯這一步（這一活性酯的質(zhì)譜信號(hào)較強(qiáng)，可通過(guò)MS或LC-MS檢測(cè)到）。由于HOBt也是水溶性的，其使得反應(yīng)的處理和純化相對(duì)要容易。一般在這一縮合中要 加入堿，特別當(dāng)用胺或氨基酸的鹽酸鹽等縮合，常用的是加2-3當(dāng)量的N-甲基嗎啡琳或二 異丙基乙胺（DIEA, Hunig base）,縮合時(shí)以二氯甲烷為溶劑，若底物的溶解度不好，可用 DMF

8、作反應(yīng)溶劑，再使用該方法進(jìn)行。在使用該方法進(jìn)行氨基酸縮合時(shí)，一般投料必須在零下20 在使用該方法進(jìn)行氨基酸縮合時(shí)，一般投料必須在零下20 30C下進(jìn)行，并在此溫度下攪拌近一小時(shí)后再室溫?cái)嚢?，用下攪拌近一小時(shí)后再室溫?cái)嚢?，用DCC縮合法合成酰胺否則其會(huì)引起氨基酸的消旋化。用DIC縮合法合成酰胺用用DIC縮合法合成酰胺用EDC縮合法合成酰胺是活性最高的碳翁鹽類(lèi)縮合劑，但由于它價(jià)是活性最高的碳翁鹽類(lèi)縮合劑，但由于它價(jià)鹽類(lèi)的縮合劑法（一）碳翁鹽類(lèi)的縮合劑：近年來(lái)，許多鹽縮合劑被相繼開(kāi)發(fā)出來(lái)用于酰胺的縮合反應(yīng)，從鹽 的種類(lèi)來(lái)分，主要有兩類(lèi)：一類(lèi)是碳翁鹽，目前常用的為0-（7-氮雜苯并三氮唑-1-基）-二

9、（二甲胺基）碳翁六氟磷 酸鹽（HATU）、0-（苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳翁六氟磷酸鹽 （HBTU）、0-（5- 氯苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳翁六氟磷酸鹽（HCTU）、0-（苯并三氮唑-1-基）-二（二 甲胺基）碳翁四氟硼酸鹽（TBTU）、0-（N-T二酰亞胺基）-二（二甲胺基）碳翁四氟硼酸鹽 （TSTU）、0-（N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亞胺）-二（二甲胺基）碳翁四氟硼酸鹽（TNTU） 等。這些試劑性能及應(yīng)用有一些區(qū)別：HATU格昂貴很少用于工業(yè)化生產(chǎn)，而且經(jīng)常是在其它縮合劑效果不好時(shí)才用到它。HBTU相對(duì) 來(lái)說(shuō)要經(jīng)濟(jì)的多，而且可以用于大多數(shù)縮合反應(yīng)，

10、然而其利較低的收率是限制用于大量生產(chǎn) 的主要原因。HCTU活性較高，可以代替HATU用于工業(yè)化生產(chǎn)，其高活性要?dú)w功于有更 好活性的Cl-HOBt中間體。TSTU和TNTU可以用于含水溶劑的酰胺化反應(yīng)。若將HATU 和HBTU的二甲胺基變?yōu)樗臍渑┗梢缘玫交钚员人鼈兏叩?-（7-氮雜苯并三氮唑-1- 基）-二（四氫毗咯基）碳翁六氟磷酸鹽（HAPyU）、0-（苯并三氮唑-1-基）-二（四氫毗咯基） 碳翁六氟磷酸鹽（HBPyU），但這些試劑的價(jià)格極其昂貴。使用碳翁鹽縮合劑進(jìn)行酰胺縮合，主要是通過(guò)分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移，一步得到相應(yīng)的活性酯， 以下以HATU的縮合反應(yīng)為例，說(shuō)明其反應(yīng)機(jī)理。irtramole

11、cular general base catalysis enhances reactivityHO ALOHF?!NH2irtramolecular general base catalysis enhances reactivityHO ALOHF?!NH2Q頊翁鹽類(lèi)的縮合劑法（二）鱗翁鹽類(lèi)的縮合劑：另一類(lèi)為鱗翁鹽，最早的為苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺基）鱗 翁六氟磷酸鹽（BOP）試劑，該試劑由于產(chǎn)生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副產(chǎn)物，因 而近年來(lái)被活性更好的，不產(chǎn)生致癌的副產(chǎn)物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氫毗咯基）鱗翁 六氟磷酸鹽（PyBOP ）所代替。BOPPyBOPPyAOP

12、BOPPyBOPPyAOP在鱗翁鹽類(lèi)的縮合劑中PyBOP的是一個(gè)較為強(qiáng)的縮合劑，一般其他縮合劑縮合不好時(shí) 常常用PyBOP可以得到更好的結(jié)果。比如PyBOP可用于將氨基酸與氯化銨縮合得到相應(yīng)的 氨基酰胺。最近有報(bào)道PyAOP的縮合劑具有更強(qiáng)的活性。PyBOP, HOBt, NH4C1PyBOP, HOBt, NH4C1用BOP為縮合劑合成酰胺:用PyBOP為縮合劑合成酰胺:PyBOP, HOBt, NH4CIDIEA/DMF rt, 20 min 用PyBOP為縮合劑合成酰胺:PyBOP, HOBt, NH4CIDIEA/DMF rt, 20 min 62%有機(jī)磷類(lèi)縮合劑多種磷酸酯和磷酰胺類(lèi)縮

13、合劑也被廣泛應(yīng)用于酰胺的縮合。如二苯基磷酰氯（DPP-C1）、氰 代磷酸二乙酯（DECP）、疊氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷?；B氮（MPTA）、二 （2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-C1）等。Ph、.O p ClEQ、0PCNPhO、0PhEtOpn3PhOPh、.O p ClEQ、0PCNPhO、0PhEtOpn3PhOS Z-N30NPN0ciDPP-ClDECPDPPAMPTACrystalline, stableBOP-ClSynth. Commmun. 1993,23, 349其收率、消旋等都較好。但其缺點(diǎn)是，當(dāng)胺的反應(yīng)活性低時(shí)，常常得到?；疧 O OON吊N_OCl

14、一在這些磷酸酯和磷酰胺類(lèi)縮合劑中，其收率、消旋等都較好。但其缺點(diǎn)是，當(dāng)胺的反應(yīng)活性低時(shí)，常常得到?；疧 O OON吊N_OCl 一.O，R OHBOP-Cl另外，BOP-C1溶劑。的溶解性較差，導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，有時(shí)會(huì)長(zhǎng)達(dá)四五天，常用另外，BOP-C1溶劑。應(yīng)用DPP-C1為縮合劑合成酰胺：以下反應(yīng)用DCC只有15%的收率，但用DPP-C1可以得到94%收率：Ph2PCl (DPP-Cl) . COOHEt3N, AcOEt, -10oC用DPPA為縮合劑合成酰胺：OOHPhH2+H2NMeO OCOOMeO用BOP-Cl為縮合劑合成酰胺:NH2OONHHONHn_Eh2 aEtPh2PCl

15、(DPP-Cl) . COOHEt3N, AcOEt, -10oC用DPPA為縮合劑合成酰胺：OOHPhH2+H2NMeO OCOOMeO用BOP-Cl為縮合劑合成酰胺:NH2OONHHONHn_Eh2 aEt3N, rt, 12 hDPPA/DMF0OC for 2 hr,then rt. for overnight81%rt., overnightSynthesis,385OO HNO NHiPNEt, ROP-Cl, DCM hpNHMeOPN其它縮合劑三苯基磷-多鹵代甲烷(Synth. Commun. 1990, 1105)三苯基磷-六氯丙酮(Tetrahedron Lett. 1997, 6489)、三苯基磷-NBS (Tetrahedron lett. 1997, 5359)等也可以用于酰胺的縮合。另外， 當(dāng)分子內(nèi)有多個(gè)羧基存在時(shí)，有文獻(xiàn)報(bào)道使用三(2, 6-二甲氧基苯基)鉍作縮合劑可選擇性的將連接到伯碳原子上的羧基縮合為酰胺，而連接在仲碳和叔碳上的羧基則不反應(yīng)。用三苯基磷-多鹵代甲烷合成酰胺CO2H*PPh3, CBr4, NEt3 廣+UNH2r.t., 15 min3839有報(bào)道