醫(yī)學畢業(yè)設(shè)計論文開題報告

1、醫(yī)學畢業(yè)設(shè)計（論文）開題報告畢業(yè)設(shè)計（論文）開題報告一、選題的目的和意義定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（QuantitativeSt rue ture-Ac ti vi ty Rela tionships，簡稱 QSAR）是 20 世紀60年代發(fā)展起來的一門新興學科，是由結(jié)構(gòu)活性關(guān) 系（Structure-Activity Relationship，簡稱 SAR ）發(fā) 展而來的。QSAR是通過對已知結(jié)構(gòu)且有生物活性系列化 合物（如一系列有相同藥理作用的結(jié)構(gòu)相似的化合物）進 行化學信息學的計算, 選用適當?shù)臄?shù)學模型建立活性與 化合物結(jié)構(gòu)之間定量關(guān)系，解釋由于分子結(jié)構(gòu)的變化影 響化合物生物活性的改變,推測其可能

2、的作用機理。然后 建立有效的QSAR模型，如果有新化合物的出現(xiàn)，且其結(jié) 構(gòu)數(shù)據(jù)已知，可以預(yù)測其生物活性，也可以優(yōu)化結(jié)構(gòu)改 變現(xiàn)有化合物的結(jié)構(gòu)以提高其生物活性。這種方法廣泛 應(yīng)用于藥物、農(nóng)藥、化學毒劑等生物活性分子的合理設(shè) 計。在經(jīng)歷40多年的發(fā)展過程中，定量構(gòu)效活性關(guān)系在 國際上已成為一個相當活躍的研究領(lǐng)域。長期以來，腫瘤一直嚴重威脅著人類的健康與生命。 全世界的科學家在過去的幾十年中付出了巨大努力，從 多個角度來研究腫瘤的致病機制，采用各種手段來進行 預(yù)防、診斷與治療，但腫瘤的發(fā)病率與致死率仍然居高 不下。WHO文件顯示：過去數(shù)十年中，全世界每年有近 700萬人死于惡性腫瘤，估計2020年將

3、升至1000萬。對 腫瘤的治療主要包括外科切除、放射治療和用抗腫瘤藥 物進行的化學治療?？鼓[瘤藥物有“細胞毒”和促進分 化等作用，可以殺死腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞的生長繁 殖和促進腫瘤細胞的分化等，從而可以治療或治愈腫瘤， 而且由于其相對低廉的費用，被大多數(shù)腫瘤患者所接受。盡管腫瘤的化學治療已取得重大進展，新的抗腫瘤 藥物不斷出現(xiàn)，但腫瘤的化學治療仍存在著許多問題， 這主要是因為實體腫瘤占惡性腫瘤的90%但多數(shù)實體瘤 如肺癌、肝癌、結(jié)腸癌及胰腺癌等還缺乏有效的藥物； 現(xiàn)有的抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)太大，缺乏選擇性；腫瘤細 胞對抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性1 。QSAR主要側(cè)重于藥物早期的研究和發(fā)展，為新藥物

4、分子的篩選的和設(shè)計開拓了新的途徑2，在受體結(jié)構(gòu)已 知的情況下，對抗腫瘤藥物進行定量構(gòu)效活性關(guān)系研究， 用生成與受體結(jié)構(gòu)互補的配體的方法來發(fā)現(xiàn)可以針對特 定腫瘤、特定靶點的非細胞毒類藥物，使之更具有選擇 性和針對性。隨著新QSAR模型的建立，極大地縮短了新 藥合成的時間，降低了開發(fā)成本，并能在某種程度上預(yù) 測藥物對特定腫瘤人群的有效性。為腫瘤治療起到了積極地推動作用。二、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀腫瘤的化學治療藥物發(fā)展很快,每年都有大量抗腫瘤 藥物研究文獻發(fā)表，各國對抗腫瘤藥物的開發(fā)也予以高 度重視和大量投資，美國就此專門成立了美國國立癌癥 研究（National Cancer Institute,簡稱 N

5、CI），成為 了世界抗腫瘤的權(quán)威機構(gòu)。國內(nèi)研發(fā)方向主要以含中草藥及其活性成分的抗腫 瘤藥物，可以歸納為以下幾個方面： （1）對現(xiàn)有藥物進 行結(jié)構(gòu)改造以改善其藥理學特性，如增加水溶性、降低 毒副作用等；（2）以新的作用機理或作用靶點為指導(dǎo)尋 找新的活性物質(zhì)作為先導(dǎo)化合物； （3）發(fā)現(xiàn)新的作用靶 點。在當前生物學的后基因時代，科學家們要面對數(shù)千 個潛在的藥物靶點，探討它們與小分了化合物的相互作 用； （4）加強定量構(gòu)效活性構(gòu)關(guān)系研究.近年來隨著分子生物學和計算機技術(shù)的迅速發(fā)展， 使得開發(fā)新藥的技術(shù)路線發(fā)生了重大變革。國際上越來 越多的研究機構(gòu)在新抗腫瘤藥物的開發(fā)中使用計算機輔 助分子設(shè)計,它大大加

6、快了新藥設(shè)計的速度，節(jié)省了創(chuàng)制 新藥工作的人力和物力，使藥物學家能夠以理論作指導(dǎo)， 有目的地開發(fā)新藥。計算機輔助分子設(shè)計主要分兩種情 況:一種是在受體結(jié)構(gòu)已知的情況下,采用生成與受體結(jié) 構(gòu)互補的配體的方法來尋找新藥物；另一種是在受體結(jié) 構(gòu)未知的情況下,采用對一組具有類似活性的化合物建立 定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系,在此模型基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)修飾來預(yù)測 生成新的化合物。QSAR作為抗腫瘤藥物設(shè)計研究中的一個重要計算方 法和常用手段,在新藥的開發(fā)和研制過程中占據(jù)了重要位 置。近半個世紀以來,QSAR研究對有機合成化學、藥物 化學及藥物設(shè)計的發(fā)展起了巨大的推動作用,已經(jīng)成為研 究物質(zhì)理化性質(zhì)與生物活性以尋求分子解

7、釋的一個強有 力工具。下面就定量活性結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究的一些常見 方法作簡要地介紹如下。1、二維定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系方法(2D-QSAR )傳統(tǒng)的二 維定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系方法很多，有Hansch法、基團貢獻 法和分子連接性指數(shù)法等3 。其中最為著名、應(yīng)用最為廣泛的是Hansch法。它假設(shè)同系列化合某些生物活性的變化是和它們某 些可測量的物理化學性質(zhì)(疏水性、電性質(zhì)和空間立體性 質(zhì)等)的變化相聯(lián)系的,并假定這些因子是彼此孤立的,采 用多重自由能相關(guān)法,借助多重線性回歸等統(tǒng)計方法就可 以得到定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系模型。基團貢獻法是Free-Wilson在對有機物亞結(jié)構(gòu)信息 和生物毒性的相關(guān)研究基礎(chǔ)上建立的一種方

8、法。這種模 式認為有機物與受體間的毒性效應(yīng)是該有機物特定位置 上不同取代基團毒性貢獻的加和。Free-Wilson法僅適 用于具有相同母體結(jié)構(gòu)的有機物,常被用來對有機物進行 毒性初評。分子連接性指數(shù)法(Molecular connec tiveindex ,MCI)是由Kier和Hall提出的。它是根據(jù)分子 中各個骨架原子排列或相連接的方式來描述分子的結(jié)構(gòu) 性質(zhì)。MCI是一種拓撲學參數(shù)，有零階項(0Xv )、易階項 (lXv )、二階項(2Xv )等等，可以根據(jù)分子的結(jié)構(gòu)式和 原子的點價()計算得到,與有機物的毒性數(shù)據(jù)有較好 的相關(guān)性。MCI能較強地反映分子的立體結(jié)構(gòu)，但反映子 電子結(jié)構(gòu)的能力

9、較弱,因此缺乏明確的物理意義,但由于 其具有方便、簡單且不依賴于實驗等優(yōu)點,近年來得到廣 泛應(yīng)用和發(fā)展48。2、三維定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系方法(3D-QSAR )隨著結(jié)構(gòu) 活性關(guān)系理論和統(tǒng)計方法的進一步發(fā)展,20 世紀80 年 代,三維結(jié)構(gòu)信息被陸續(xù)引入到定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究中 即3D-QSAR。與2D-QSAR比較,3D-QSAR方法在物理化學 上的意義更為明確,能間接反映藥物分子和靶點之間的非 鍵相互作用特征。因此，近十多年來3D - QSAR方法得到 了迅速的發(fā)展和廣泛的應(yīng)用，研究方法也很多9 ,比如 分子形狀分(molecular shape analysis ,MSA)，距離幾 何方法(

10、distance geometry , DG ,比較分子力場分析 (comparative molecular field analysis ,CoMFA) ,比 較分子相似因子分析( comparative molecular similarityindices analysi CoMSIA) 以及虛擬受體 ( phesudo receptor) 等方法。其中應(yīng)用最為廣泛的 CoMFA 方法。3、隨著技術(shù)的發(fā)展和生產(chǎn)技術(shù)的進步，又出現(xiàn)了一 些先進的方法來構(gòu)建QSAR模型，都具有很好的預(yù)測能力。 其中又以啟發(fā)發(fā)(heuristic method,簡稱HM)，支持向 量機(Support Vector Machine，簡稱 SVM)，基因表達 式編程(Gene Expression Programming,簡稱 GEP)比較 常見。支持向量機(Support Vector Machine)是 Vapnik10等人根據(jù)統(tǒng)計學理論提出的一種新的通用學 習方法，它是建立在統(tǒng)計學理論的VC維理論和結(jié)構(gòu)風險 最小原理基礎(chǔ)上的，能較好地解決小樣本、非線性、高 維數(shù)等實際問題11-12，已成功