糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用課件

1、糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕病中的應(yīng)用高冠民鄭州大學(xué)一附院主 要 內(nèi) 容風(fēng)濕性疾病概述風(fēng)濕病分類治療原則激素應(yīng)用的若干問(wèn)題機(jī)制劑量品種療程副作用什么是風(fēng)濕性疾病 骨內(nèi)科:是一組以內(nèi)科治療為主的肌肉骨骼系統(tǒng)疾病，它包括彌漫性結(jié)締組織病及各種病因引起的關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍軟組織（肌、肌腱、韌帶等）的疾病。風(fēng)濕性疾病的共同病理特點(diǎn) 炎癥反應(yīng) 免疫相關(guān) 血管病變炎癥反應(yīng)發(fā)熱,疲乏,消瘦，關(guān)節(jié)肌肉痛等非特異征白細(xì)胞、血小板升高、貧血血沉快，C反應(yīng)蛋白高、鐵蛋白高、補(bǔ)體高等局部組織病理 關(guān)節(jié)炎、腎炎 肺炎等，炎癥細(xì)胞、炎癥因子侵潤(rùn)尿是腎臟病的一面鏡子， 血沉是風(fēng)濕病的一面鏡子風(fēng)濕病和免疫風(fēng)濕科免疫科風(fēng)濕免疫科臨床免疫科臨床

2、免疫風(fēng)濕科免疫不穩(wěn)是常態(tài)免疫穩(wěn)定是趨勢(shì)機(jī)體有自我平衡自我恢復(fù)的能力醫(yī)生的作用是幫助這個(gè)過(guò)程而不是相反風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)自身抗體# 抗核抗體譜 ANA -IIF 、抗dsDNA抗體、抗ENA抗體# 抗磷脂抗體譜 抗心磷脂抗體、抗2GP1抗體# 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體譜 ANCA-IIF、PR3 MPO# RA早期診斷相關(guān)抗體 RF 、 AKA、抗CCP抗體、RA33血管炎大血管: 充血 淤血 缺血性改變 間歇性跛行,不對(duì)稱血壓,無(wú)脈,雜音中等血管:皮膚丘疹,潰瘍,網(wǎng)狀青班,指端壞疽,神經(jīng)炎,動(dòng)脈瘤小血管:紅斑,風(fēng)團(tuán),紫癜,水泡, 牙齦出血,肉芽腫,甲下出血,眼炎腎炎等臟器損害小靜脈:可觸及的紫癜,

3、蕁麻疹,毛細(xì)血管:淤點(diǎn),淤斑,充血狹義風(fēng)濕病就是系統(tǒng)性自身免疫性炎癥性疾病Spondyloarthritis sacroiliitis, enthesitisRheumatoid arthritis errosive synovitisSystemic sclerosisSmall vessel vasculopathy and fibrosisSjgrens syndrome lymphocytic destruction of exocrine glandsHallmark- Special Target風(fēng)濕性疾病治療藥物控制炎癥抑制免疫非甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素是所有藥物

4、里面最家喻戶曉的藥物，所有有關(guān)用藥的評(píng)價(jià)都發(fā)生過(guò)風(fēng)濕醫(yī)生的“法寶”，風(fēng)濕病人的“鴉片”萬(wàn)金油、藥物之鹽、之調(diào)味酒、之雙刃劍、之雙面人 一個(gè)醫(yī)生感覺(jué)他用激素還可以的時(shí)候，他就成了真正的風(fēng)濕科醫(yī)生或腎科醫(yī)生或*專科醫(yī)生當(dāng)同行也認(rèn)為他用糖皮質(zhì)激素還可以的時(shí)候，他就成了專家好醫(yī)生不會(huì)輕易更改別人的方案好醫(yī)生的方案不會(huì)輕易被人更改當(dāng)你覺(jué)得你很會(huì)用激素的時(shí)候，你已傷人無(wú)數(shù)，用過(guò)的病人總是多于不足的病人，避免過(guò)猶不及中國(guó)醫(yī)生必然是大家和大師營(yíng)養(yǎng)師，康復(fù)師，律師，護(hù)師，會(huì)計(jì)師，心理師，氣功師教育家，科學(xué)家，武術(shù)家，辯論家，談判家，社會(huì)活動(dòng)家唯有醫(yī)學(xué)家難于擔(dān)當(dāng)，所以總是跟在歐美國(guó)家醫(yī)生的后面非靶向藥 糖皮質(zhì)激素

5、是生命不可或缺的重要物質(zhì)，其最大問(wèn)題就是它的作用太多、太廣泛，而我們往往只需要其中1-2個(gè)作用，其他作用則成了副作用 3個(gè)W，Why what when，如果不明白，只有一個(gè)選擇“不用”用藥如用刑沒(méi)有明確指證，不盲目應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，醫(yī)生開(kāi)藥之前應(yīng)明白為什么要用，用后如何觀察療效，何時(shí)減藥和停藥，激素用于風(fēng)濕病治療觀念的演變與更新 在SLE、PM/DM、系統(tǒng)性血管炎首選藥物在RA治療中，經(jīng)歷了戲劇性的變化在DMARDs確立前，GC與NSAIDs一起，被認(rèn)為是王牌藥物隨著DMARDs作用的肯定，GC被認(rèn)為是一種“橋接”（bridge）治療方法新近研究認(rèn)為：同樣具有改善病情的作用如何應(yīng)用“激素”病情

6、較輕，大多不必用 纖維肌痛綜合征、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等療效確切，力爭(zhēng)早期用 狼瘡腎炎、狼瘡腦病、血管炎等模棱兩可，用還是不用？ 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、硬皮病 合并肺動(dòng)脈高壓、肺間質(zhì)纖維化等 一位前輩醫(yī)生的苦惱原河南醫(yī)科大學(xué)一附院某護(hù)士，我院多名職工家屬，50余歲，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)纖維化10年，長(zhǎng)期堅(jiān)持小劑量激素治療 我院知名教授隨診某年（至少十年前），北京協(xié)和醫(yī)院某更知名呼吸科教授會(huì)診，大談激素?zé)o效論，遂減量并停藥三月后呼吸衰竭死亡高素質(zhì)臨床醫(yī)生最佳證據(jù)病人的參與求新尋證就醫(yī)科學(xué)決策最佳診療效果循證醫(yī)學(xué)給每一個(gè)病人目前最好最適合的治療用藥的決策是基于患者的利益, 需要誠(chéng)心誠(chéng)意地(

7、 conscientiously ) 、明確地( explicitly)和明哲地( judiciously)運(yùn)用現(xiàn)有的最佳證據(jù)。 究竟怎樣治療肺間質(zhì)纖維化原發(fā)/繼發(fā) 穩(wěn)定/靜止免疫炎癥纖維化用了激素怎么辦不用激素用什么特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化治療指南中華結(jié)核和呼吸雜志2002 年7 月第25 卷第7 期推薦治療方案為: 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤糖皮質(zhì)激素用法: 潑尼松或其它等效劑量的糖皮質(zhì)激素, 每天0. 5 mg/ kg (理想體重,以下同) 口服4周; 然后每天0. 25 mg/ kg ,口服8 周; 繼之減量至每天0. 125 mg/ kg 或0. 25 mg/ kg 隔天1 次口服。

8、有效沒(méi)效，用了才知道 療程: (1) 一般治療3 個(gè)月后觀察療效,如果患者耐受好,未出現(xiàn)并發(fā)癥和副作用,可繼續(xù)治療至少6 個(gè)月以上。(2) 已治療6 個(gè)月以上者,若病情惡化,應(yīng)停止治療或改用、合用其它藥物;若病情穩(wěn)定或改善,應(yīng)維持原有治療。一般多主張聯(lián)合用藥。(3) 已治療12 個(gè)月以上者若病情惡化,應(yīng)停止治療或改用、合用其它藥物治療;若病情穩(wěn)定或改善,也應(yīng)維持原有治療。(4) 治療滿18 個(gè)月以上的患者,繼續(xù)治療應(yīng)個(gè)體化。用了以后怎么辦Once the diagnosis of CTD is established,the severityAnd activity of the diseas

9、e should be assessed regularly 效 果 副作用繼續(xù)治療還是改弦更張Donato etc.Arthritis & Rhmatology,2002,219-222評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效判定: 癥狀減輕,活動(dòng)能力增強(qiáng)X線胸片或HRCT異常影像減少肺功能表現(xiàn)副作用熟知的副作用： 肥胖、脂紋、乏力、感染、骨質(zhì)疏松和骨壞死、撤退綜合征、消化道潰瘍?nèi)菀缀雎缘母弊饔茫?高血壓、高血脂、高血糖、發(fā)育、動(dòng)脈粥樣硬化判斷是否會(huì)用激素的標(biāo)準(zhǔn)從醫(yī)是一個(gè)人的修煉 心不近佛者不可為醫(yī) 技不如仙者不可為醫(yī)一個(gè)真心為病人著想的醫(yī)生，很少會(huì)得不到理解，一個(gè)社會(huì)不理解醫(yī)生的程度，反映了這個(gè)社會(huì)變態(tài)的程度，罵人和

10、作惡如果超過(guò)了欣賞和行善，這個(gè)社會(huì)就會(huì)被滅亡，因?yàn)槲覀儧](méi)有滅亡，所以要相信善、要積德選用哪一種激素？激素類藥物按其作用時(shí)間的長(zhǎng)短分為：短效激素：可的松、氫化可的松中效激素：強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、甲基強(qiáng)的松龍長(zhǎng)效激素：地塞米松、倍他米松改變劑型的超長(zhǎng)效激素：康寧克通A、得保松等復(fù)方制劑：泰必治藥物治療相關(guān)影響因素有效性安全性具有較短生物半衰期沒(méi)有鹽皮質(zhì)激素作用對(duì)HPA軸抑制作用小具有較強(qiáng)的抗炎活性治療指數(shù)高起效快藥效平穩(wěn)肝功能不全是否適用抗炎效力強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)，但對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較嚴(yán)重，不適宜于長(zhǎng)療程的用藥，只可作為臨時(shí)性用藥。例如抗過(guò)敏長(zhǎng)效激素 地塞米松常用糖皮質(zhì)激素藥動(dòng)學(xué)特性比較*

11、G. Delespesse, Corticotherapy長(zhǎng)效激素地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24 Hour period24 Hour period短效激素可的松、氫化可的松等雖然對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較輕，但其抗炎效力弱，作用時(shí)間短，也不適宜于治療慢性的自身免疫性疾病，臨床上主要用其作為腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療。 科學(xué)地運(yùn)用中效激素，才能既達(dá)到較好的抗炎療效，又減少副作用中效激素強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、甲基強(qiáng)的松龍常用糖皮質(zhì)激素藥動(dòng)學(xué)特性比較*G. Delespesse, Corticotherapy血

12、漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24 Hour DayON period24 Hour DayOFF period中效激素用 多 少潑尼松DOSAGECLINICAL APPLICATIONGENOMIC ACTIONS (RECEPTOR SATURATION)NON GENOMIC ADVERSE EFFECTSLow dose7.5Maintenance therapy + (50% to100acute nd/or potentially life-threate

13、ning + + + (almost 100%)+ +Cannot be administered for ong-term therapy because f dramatic side effectsPulse therapy 250 Particularly severe and/or potentially life-threatening+ + + (100%)+ + + High proportion of cases with relatively low incidence of side effects胞漿中的激素受體（cGR）介導(dǎo) GC-GR復(fù)合物調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄經(jīng)典途徑 GC

14、-GR復(fù)合物介導(dǎo)的非基因作用細(xì)胞膜受體(mGR)介導(dǎo)的生化效應(yīng)大劑量糖皮質(zhì)激素和低親和力受體 糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制基因組效應(yīng) 與胞漿受體結(jié)合30分鐘后出現(xiàn)在潑尼松30mg/日的范圍內(nèi)，基因組效應(yīng)與潑尼松呈顯著的“劑量依賴性”潑尼松介于30mg100mg /日時(shí)，“劑量依賴性”越來(lái)越小 當(dāng)100mg/日時(shí)，“劑量依賴性”接近于零非基因組效應(yīng)在糖皮質(zhì)激素濃度較高時(shí)產(chǎn)生由生物膜介導(dǎo)，其效應(yīng)在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)基因組效應(yīng)最顯著的“劑量依賴性”出現(xiàn)在潑尼松30250mg/日，大于250mg/日后“劑量依賴性”越來(lái)越小當(dāng)1000mg/日時(shí)，“劑量依賴性”接近于零總 效 應(yīng)基因組效應(yīng)與非基因組效應(yīng)的總和在潑

15、尼松7.5mg/日時(shí)，基因組效應(yīng)幾乎等于總效應(yīng)在100mg/日的范圍內(nèi)，總效應(yīng)與潑尼松劑量呈顯著的“劑量依賴性” 當(dāng)潑尼松250mg/日時(shí)即使再增加激素劑量，而總效應(yīng)的增長(zhǎng)非常有限。當(dāng)1000mg/日時(shí)，增加劑量不再增加療效合適的劑量和治療方案建立在充分了解病情的基礎(chǔ)上 Critical Elements of a Treatment Plan 活動(dòng)性評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)既往治療效果及副作用的評(píng)價(jià) 病人主覺(jué)癥狀 活動(dòng)性評(píng)價(jià)各種評(píng)分方法=炎癥=可逆性 查體和檢查治還是不治治 療 時(shí) 機(jī) 的 把 握 受累器官及其嚴(yán)重性決定治療的力度用什么藥？多大劑量？ 疾病的嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià) -損傷指數(shù)評(píng)分同病異

16、治，異病同治個(gè)體化治療的整體觀權(quán)衡效果/風(fēng)險(xiǎn)比 以最小的副作用 發(fā)揮最大療效遵循循證法則既往治療的效果及副作用合并疾病的評(píng)價(jià) Tid-Qd-Qod： 在疾病的急性期，可以每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次不主張?jiān)谥委煶跗趹?yīng)用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采用。與腎上腺皮質(zhì)受抑制的關(guān)系(潑尼松) 用法和用量 持續(xù)用藥時(shí)間長(zhǎng)短 1周 1個(gè)月 半年 1年 5年替代治療30mg（每晨一次） 有 有 有 有 有注：表中“有”“無(wú)”表示對(duì)腎上腺皮質(zhì)有無(wú)抑制常見(jiàn)病例 172歲女性，雙膝關(guān)節(jié)痛10余年，雙手指關(guān)節(jié)腫痛8個(gè)月。膝痛以上樓時(shí)為重，勞累可以誘發(fā)。近8個(gè)月來(lái)雙手近端指間關(guān)節(jié)、遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)

17、疼痛明顯，天氣變化時(shí)加重。晨僵半小時(shí)。查血ESR 24mm/h, RF（）。血常規(guī)正常。Arthritis Arthralgias redness, swelling, warmth & painFunction lossing不用，最多局部應(yīng)用關(guān)節(jié)腔注入劑量以關(guān)節(jié)腔大小而定膝、髖、肩和踝關(guān)節(jié)內(nèi)可用醋酸潑尼松龍2550mg 或丙酮縮去炎松己酸酯2040mg腕、肘關(guān)節(jié)可減半手足小關(guān)節(jié)還要減量注入量以不引起關(guān)節(jié)部位張力增加為度丙酮縮去炎松己酸酯效果最好一次注入可保持療效3個(gè)月以上注射間隔一般為4周，負(fù)重關(guān)節(jié)可延至812周每年不超過(guò)4次為宜注意： “氫化可的松注射液”的溶酶是50的酒精，外觀雖清澈透

18、明，但絕不可關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入常見(jiàn)病例 2 18歲男性，反復(fù)低熱、左膝、右踝關(guān)節(jié)腫、痛4個(gè)月。曾出現(xiàn)腰痛，以夜間為劇，出現(xiàn)夜間痛醒。2個(gè)月前出現(xiàn)交替性雙足跟痛。1個(gè)月前出現(xiàn)腹股溝區(qū)痛及雙臀區(qū)痛，服“布洛芬”治療后疼痛消失。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查ASO1:500，X線檢查膝、踝關(guān)節(jié)未見(jiàn)異常。體格檢查：脊柱活動(dòng)度好。脊柱關(guān)節(jié)病 少關(guān)節(jié)腫痛的附著點(diǎn)炎Dr. J Rogers800 B. C.AS sacroiliitisAS 盡量不用，可以局部應(yīng)用常見(jiàn)病例 340歲女性，多關(guān)節(jié)腫痛2年余。關(guān)節(jié)痛以雙手指關(guān)節(jié)為主，晨僵2小時(shí)。ESR，CRP升高。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以侵蝕性滑膜炎為特點(diǎn)的對(duì)稱性手關(guān)節(jié)的腫痛幾個(gè)誤解RF陽(yáng)性+關(guān)節(jié)

19、痛=RA RF陽(yáng)性可見(jiàn)于5%的正常人 RF陽(yáng)性可見(jiàn)于其他疾病ASO陽(yáng)性+關(guān)節(jié)痛=風(fēng)濕病/熱ESRASORF“風(fēng)濕三項(xiàng)”類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：“不死?的癌癥”From: J Rheumatol 1986;13:841-5Survival(%)Survival(%)Survival(%)Survival(%)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎能停藥嗎無(wú)藥緩解治療的最高境LUMC, Netherlands the Best study：Ann Rheum Dis. 2008 Jul 28. 分 組關(guān)節(jié)破壞程度無(wú)藥緩解率單藥序貫治療51%14上臺(tái)階聯(lián)合法54%12最初聯(lián)合激素38%8聯(lián)合 infliximab31%18%聯(lián)合小劑量

20、激素或生物制劑預(yù)后最好、減藥后仍然很好并且較少需要調(diào)整方案正規(guī)治療的類風(fēng)濕壽命延長(zhǎng)類風(fēng)濕本身的炎癥可以加重骨質(zhì)疏松、易于感染、易于損傷大小血管（動(dòng)脈粥樣硬化、血管栓塞、骨壞死）糖皮質(zhì)激素的副作用：高血壓,高血糖,感染,骨質(zhì)疏松，消化性潰瘍，動(dòng)脈粥樣硬化,其它心腦血管問(wèn)題, 可以用，早期小量應(yīng)用美卓樂(lè)8mg/d，或強(qiáng)的松 10mg/d脊柱關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎男女比例3-5：11：4家族史明顯不明顯發(fā)病年齡10-30歲30-50歲HLA-B27B27(+) DR4(-)B27(-) DR4(+)RF等抗體(-)(+)病理附著點(diǎn)炎 縱向(成骨)滑膜炎 橫向(破骨)骶髂關(guān)節(jié)炎(+)(-)關(guān)節(jié)受累大關(guān)節(jié)、

21、少關(guān)節(jié)不對(duì)稱小關(guān)節(jié)、多關(guān)節(jié)對(duì)稱脊柱全部，上升性頸椎關(guān)節(jié)外表現(xiàn)較少較多X線骨強(qiáng)直，骶髂關(guān)節(jié)炎侵蝕性關(guān)節(jié)炎病情進(jìn)展慢，總致殘率:1520快，總致殘率70-90%NSAIDs 90%有效50-70%有效激素不推薦50%離不了,改善病情DMARDs不確切療效肯定,早用積極用常見(jiàn)病例4(3病人2年后)40歲女性，多關(guān)節(jié)腫痛2年余。關(guān)節(jié)痛以雙手指關(guān)節(jié)為主，晨僵2小時(shí)。ESR，CRP升高。兩年后出現(xiàn)干咳，胸悶盡量用，中大劑量應(yīng)用常見(jiàn)病例 522歲女性，反復(fù)發(fā)熱、脫發(fā)、關(guān)節(jié)痛、下肢水腫3年余。發(fā)熱時(shí)體溫最高達(dá)39 ，多種抗生素治療無(wú)效。關(guān)節(jié)痛以雙手指關(guān)節(jié)為主，晨僵1小時(shí)。疲乏明顯。血常規(guī)檢查WBC、Hb及Plt均下降，尿常規(guī)蛋