生物制劑的免疫原性探討7課件

1、生物制劑的免疫原性探討內(nèi)容什么是免疫原性？免疫原性是指蛋白質(zhì)藥物引發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)的能力所有轉(zhuǎn)基因改造的蛋白質(zhì)分子都有免疫原性的風(fēng)險(xiǎn)可能與治療失敗或不良反應(yīng)相關(guān)Jani M et al. Rheumatology (Oxford). 2014;53(2):213-22.Bendtzen K. Front Immunol. 2015;6:109.各種TNFi分子能引起免疫原性的可能部位英夫利西單抗阿達(dá)木單抗英夫利西單抗，依那西普，阿達(dá)木單抗英夫利西單抗，依那西普，阿達(dá)木單抗英夫利西單抗，依那西普，阿達(dá)木單抗依那西普Bendtzen K. Front Immunol. 2015;6:109.根據(jù)抗藥

2、物抗體結(jié)合部位分為中和性抗體和非中和性抗體與TNFi分子的互補(bǔ)決定區(qū)結(jié)合的抗藥物抗體或者抗藥物抗體與其它區(qū)域結(jié)合后，導(dǎo)致TNFi分子與TNF結(jié)合受干擾的稱為中和性抗體與TNFi分子的互補(bǔ)決定區(qū)以外區(qū)域結(jié)合抗藥物抗體稱為非中和性抗體Kiely PD. Rheumatology (Oxford). 2015. pii: kev356. PMID: 26424837.Bendtzen K. Front Immunol. 2015;6:109.van Schouwenburg PA et al. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(3):164-72.不論中和性還是非中和性抗體均可能會(huì)

3、影響藥物的生物利用度Kiely PD. Rheumatology (Oxford). 2015. pii: kev356. PMID: 26424837.影響免疫原性的因素患者免疫狀態(tài)遺傳易感性疾病狀態(tài)等給藥量及頻率給藥途徑聯(lián)合用藥配方中的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)性特征鼠源成分等檢測類型采樣時(shí)機(jī)治療持續(xù)時(shí)間抗藥物抗體的檢測藥物相關(guān)因素患者個(gè)體特征治療相關(guān)因素Jani M et al. Rheumatology (Oxford). 2014;53(2):213-22.內(nèi)容首先，抗藥物抗體的檢測方法本身特點(diǎn)決定了不同生物制劑的抗藥物抗體陽性率之間無可比性任何檢測方法都存在假陽性和假陰性ELISA法常見的假陽性及假

4、陰性假陽性：其它蛋白分子結(jié)合藥物Fc段假陰性：抗藥物抗體被溶解的藥物截獲、存在單價(jià)抗藥物抗體ADAb：抗藥物抗體；ADAbADAbADAbADAb,Bendtzen K. Front Immunol. 2015;6:109.抗藥物抗體不是“非有即無”任何檢測結(jié)果僅能用作參考采用不同檢測方法，檢出的抗藥物抗體并不相同考慮到難以避免的假陽性和假陰性，以及諸多影響因素的存在，任何檢測結(jié)果僅能用作參考游離抗TNF藥物藥物-抗藥物抗體復(fù)合物游離抗藥物抗體抗藥物抗體生成抗TNF藥物水平 抗藥物抗體檢測方法PK檢測 （TNF捕獲）van Schouwenburg PA et al. Nat Rev Rheu

5、matol. 2013;9(3):164-72.受多種因素影響不同藥物的陽性率無可比性三種生物制劑美國藥品說明書均強(qiáng)調(diào)抗藥物抗體陽性率（ELISA）受多種因素影響，因此與其它藥物數(shù)據(jù)直接比較會(huì)導(dǎo)致誤導(dǎo)性結(jié)論ELISA檢出抗藥物抗體陽性高度依賴于以下因素Humira美國藥品說明書.Remicade美國藥品說明書.Enbrel美國藥品說明書.抗藥物抗體水平與3種TNFi治療療效無相關(guān)性99例長病程RA患者，接受TNFi治療6個(gè)月后，患者疾病活動(dòng)度與特異性抗藥物抗體（IgA和IgM）不相關(guān)依那西普阿達(dá)木單抗英夫利西單抗Benucci M et al. Open Rheumatol J. 2013;7

6、:75-80.那么，聯(lián)合用藥是否有助于降低抗藥物抗體的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)？是阿達(dá)木單抗聯(lián)合MTX治療RA抗藥物抗體發(fā)生率僅1%匯總分析3項(xiàng)RA研究，1062例RA患者接受阿達(dá)木單抗治療1年，58例患者期間檢測出1次抗藥物抗體陽性（ELISA），抗藥物抗體平均發(fā)生率為5%5%聯(lián)合MTX總體1%Humira美國藥品說明書.另外，抗藥物抗體是否會(huì)導(dǎo)致藥物不良事件發(fā)生率升高？英夫利西單抗的免疫原性與輸液反應(yīng)有關(guān)85例RA患者接受英夫利西單抗治療4.42年，28例患者（32.9%）檢出抗藥物抗體9例患者（10.5%）發(fā)生輸液反應(yīng)，均為抗藥物抗體陽性發(fā)生輸液反應(yīng)患者的抗藥物抗體水平，顯著高于其它抗藥物抗體陽性而未發(fā)

7、生輸液反應(yīng)的患者Pascual-Salcedo D et al. Rheumatology (Oxford). 2011;50(8):1445-52.小結(jié)三種TNFi均有一定比例的抗藥物抗體生成，不同藥物之間無可比性抗藥物抗體、低血藥濃度、臨床療效之間存在某種關(guān)系，然而，這些都是復(fù)雜且尚未研究清楚的話題?？顾幬锟贵w（+/-）并不能充分預(yù)測患者是否能夠達(dá)到滿意的臨床療效阿達(dá)木單抗聯(lián)合MTX可顯著降低抗藥物抗體發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)安全性方面，英夫利西單抗的抗藥物抗體與輸液反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)；而對(duì)依那西普和阿達(dá)木單抗，未發(fā)現(xiàn)抗藥物抗體與安全性事件的相關(guān)性PREMIER及DE019研究阿達(dá)木單抗持久緩解疾病長達(dá)10

8、年Keystone EC et al. J Rheumatol. 2014;41(1):5-14.Keystone EC et al. J Rheumatol. 2013;40(9):1487-97.真實(shí)世界DANBIO研究阿達(dá)木單抗強(qiáng)效改善治療反應(yīng)及緩解率DANBIO研究中觀察到的生物制劑臨床優(yōu)勢(shì)比（26周時(shí)）阿達(dá)木單抗 vs. 英夫利西單抗阿達(dá)木單抗 vs. 依那西普ACR70反應(yīng)率ACR50反應(yīng)率EULAR良好反應(yīng)率EULAR中等至良好反應(yīng)率DAS緩解率CDAI緩解率ACR70反應(yīng)率ACR50反應(yīng)率EULAR良好反應(yīng)率EULAR中等至良好反應(yīng)率DAS緩解率CDAI緩解率2.05 (1.5

9、2-2.76)1.92 (1.51-2.44)2.10 (1.66-2.66)2.76 (2.04-3.74)1.78 (1.37-2.31)1.83 (1.32-2.55)1.15 (0.82-1.60)1.28 (0.97-1.69)1.49 (1.13-1.96)1.39 (0.97-2.00)1.36 (1.00-1.84)1.58 (1.07-2.34)OR (95% CI)對(duì)照組生物制劑占優(yōu)勢(shì) 優(yōu)勢(shì)比 阿達(dá)木單抗占優(yōu)勢(shì)ACR70反應(yīng)率ACR50反應(yīng)率EULAR良好反應(yīng)率EULAR中等至良好反應(yīng)率DAS緩解率CDAI緩解率 EULAR良好反應(yīng)率 CDAI緩解率Hetland ML e

10、t al. Arthritis Rheum. 2010;62(1):22-32.真實(shí)世界DREAM研究阿達(dá)木單抗強(qiáng)效改善患者功能水平HAQ-DI至1年HAQ-DI改變：阿達(dá)木單抗顯著優(yōu)于英夫利西單抗時(shí)間（月）036912阿達(dá)木單抗依那西普英夫利西單抗* P0.05：阿達(dá)木單抗 vs. 英夫利西單抗Klevit W et al. Ann Rheum Dis. 2008;67:1229-34.修美樂產(chǎn)品基本信息通用名稱：阿達(dá)木單抗（Adalimumab)商品名稱：修美樂 (Humira ) 上市時(shí)間: 2010年8月中國適應(yīng)癥：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；強(qiáng)直性脊柱炎規(guī) 格：40mg/0.8ml/支, 預(yù)充式注射器包 裝：1支/盒，預(yù)充式針劑 類 別：重組全人源化腫瘤壞死因子單克隆抗體用法用量：推薦劑量為40mg，兩周一次，皮下注射公 司：艾伯維醫(yī)藥貿(mào)易（上海）有限公司 修美樂連續(xù)4年獲得全球銷量第一處方藥稱號(hào)！修美樂是目前國內(nèi)唯一全人源抗TNF-單克隆抗體單克隆抗體的開發(fā)過程完全人源鼠源嵌合人源化510%鼠源100%人源25%鼠源100%鼠源英夫利昔單抗RemicadeHUMIRA（阿達(dá)木單抗）阿非莫單抗 Segard 賽妥珠單抗（人源化Fab片段）修美樂產(chǎn)品特征國內(nèi)唯一全人源抗TNF-單克隆抗體，一支起效，患者依從性