2-氯煙酸的生產(chǎn)工藝

1、第一章 緒 論近年來隨著農(nóng)藥和醫(yī)藥科學(xué)的發(fā)展 ,煙酸系列化學(xué)品越來 越受到廣泛地關(guān)注和應(yīng)用。其中 2-氯煙酸作為農(nóng)用和醫(yī)用中 間體被用于制備新型高效除草劑煙嘧磺隆(Nicosulfuron)、非 甾體抗炎癥藥物高效消炎鎮(zhèn)痛藥尼氟滅酸(Niflumicacid)、普 拉洛芬(Pranoprofen)和HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平 (Nevirapine)等，這些產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外供不應(yīng)求。因此，對(duì)2-氯煙 酸制備的研究具有重要的意義。第二章 2-氯煙酸簡(jiǎn)介中文名2-氯煙酸；2-氯-3-吡啶羧酸；2-氯尼酸；2-氯-3-吡啶甲酸；2-氯吡啶-3-甲酸英文名2-chloro-3-pyridinecarbo

2、xylic acid ； 2-chloronicotinic acid ； 2-Chloro nicotinic acid ； 2-Chloropyridine-3-carboxylic acid 分子式(Formula) : C6H4CINO2 分 子量(Molecular Weight) :157.56 CAS No. :2942-59-8理化性質(zhì)熔點(diǎn)176-180 C。白色潔凈粉末、不溶于冷水、稍溶于熱水。儲(chǔ)運(yùn)(Storeage)密閉保存，儲(chǔ)存于陰涼通風(fēng)處。遠(yuǎn)離火源、氧化劑、酸類、堿類。用途(Useage)醫(yī)藥中間體。農(nóng)藥中間體。它可應(yīng)用于高效低毒農(nóng)藥煙嘧磺隆(Nicosulfuron)

3、和吡氟草 胺(Diflufenican)的制備，其衍生物2-氯煙酸甲酯、2-氯-N, N-二甲基煙酰胺和2-巰基煙酸是 重要的醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體。由它們出發(fā)，可合成許多醫(yī)用抗菌素、治療心血管病的藥物以及 農(nóng)用殺菌劑、殺蟲劑和除草劑等。第三章 2-氯煙酸合成工藝研究2.12-氯煙酸合成方法以2氯一3甲基吡啶為原料，通過高錳酸鉀的氧化來制備2氯煙酸，對(duì) 影響產(chǎn)率的高錳酸鉀和水用量，反應(yīng)時(shí)間，相轉(zhuǎn)移催化劑等作了探討。通過輪換變量法調(diào) 優(yōu)實(shí)驗(yàn)，找到了最佳工藝條件，使產(chǎn)率由文獻(xiàn)報(bào)道的5 0%提高到6 5%。關(guān)鍵詞 2氯一3甲基吡啶；氯煙酸；2高錳酸鉀.2氯煙酸又名2氯尼古丁 酸，化學(xué)名稱為2氯一3吡啶甲酸

4、，分子式為C6H4C1NO2，白色針狀 結(jié)晶，熔點(diǎn)為190 191 C1。2氯煙酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，可以 用來合成2烷氧基吡啶等，也可以用來合成一些抗生素。因其廣泛的生物化學(xué)作用， 已經(jīng)引起人們的廣泛興趣。方法其主要合成路線有4種：1以煙酸為原料經(jīng)煙（酸一N氧化物合成， 當(dāng)吡啶N氧化物的3位 有一個(gè)吸電子基團(tuán)時(shí)，其與POC13反應(yīng)能夠較高選擇性的生成2位氯代 物。例 如，煙酸一N氧化物在C2H5）N HC1存在下被POC13 （ 3氯化，然 后蒸出未反應(yīng)的POC13,反應(yīng)混合物水溶后（不溶物用pH=8 9氨水溶解）， 用鹽酸調(diào)pH=5. 2 5. 4將所得副產(chǎn)物過濾除去，繼續(xù)用鹽酸調(diào)pH

5、=1 2過濾得2氯煙酸。該方法的產(chǎn)率可達(dá)8 0%，而且產(chǎn)品的純度較高2 一、以2氯一3氰基吡啶為原料合成.5. 5 g 2氯一3氰基吡啶，g Ba（OH）2，30 mL水，回流反應(yīng)4 h,冷卻，然后用鹽酸酸析，可得到產(chǎn)率 為1260%的2氯煙酸。、以2氯一3甲基吡啶為原料合成。由于吡啶環(huán)難以氧化，當(dāng)有側(cè)鏈烷基 時(shí)，側(cè)9鏈烷基氧化得到相應(yīng)的羧酸，所以用氧化劑氧化2氯一3 甲基吡啶能夠 得到較純的2氯煙酸。、2氯新煙堿，2羥基煙酸為原料合成2氯煙酸的方法。2.2工業(yè)生產(chǎn)2気煙酸方法的選擇通過文獻(xiàn)比較，其他幾種路線或成本較高，或?qū)?設(shè)備要求較高，或工藝復(fù)雜而不利 于小型化工廠間歇 式生產(chǎn)，唯有高錳酸

6、鉀氧化法可以降低成本、簡(jiǎn)化工 藝路線。故選擇 了此路線來作為研究對(duì)象，通過輪換 變量法調(diào)優(yōu)實(shí)驗(yàn)，對(duì)合成中高錳酸鉀和水的用量，反 應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了探索，找到了最佳工藝條件。并且就相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)該反應(yīng)的影響作了初步 探討。實(shí)驗(yàn)部分2.2.1原理將2氯一3甲基吡啶用高錳酸鉀氧化，吡啶環(huán)側(cè)鏈的烷基 化被氧化成羧酸鉀，用濃鹽酸酸化到等電點(diǎn)，pH=l 2，調(diào) 有白色2 -氯煙酸 析出。試劑與儀器 2氯一3甲基吡啶 工業(yè)級(jí)，(含量9 8.5%),高錳酸 鉀 工業(yè)級(jí))濃鹽酸 工業(yè)級(jí))2-氯煙酸的含量用日本島津LClO A型高效液相色譜儀測(cè)定，熔點(diǎn)用雙浴 式熔點(diǎn)測(cè)定裝置測(cè)定。實(shí)驗(yàn)操作 向帶有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器的四口

7、圓底燒瓶中，一次性加入2 5. 2 g (0.198 mol) 2 一氯一3 甲基吡啶，g (0.519 m ol)高錳酸鉀 和8 0 0 mL水，于攪拌下用電加熱套加熱到8 0 C,撤去電加熱套，反應(yīng)物自 動(dòng)經(jīng)飛溫過程到達(dá)9 9 C左右，出現(xiàn)明顯回流，等 回流減慢，溫度開始下降時(shí)，繼續(xù) 加熱保持穩(wěn)定回流反應(yīng)5. 5 h，然后向反應(yīng)混合物中加入少許用水調(diào)成。攪拌下蒸出 未反應(yīng)的2氯一3甲基吡啶和約10 0 mL水后，將反應(yīng)液冷卻到7 0 7 5 C，抽濾，除去MnO2和活性炭。濾液冷卻至2 0 2 5 C，用約45 m L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3 0%的鹽酸調(diào)pH=1 2,抽濾，烘 干，得很純的白色針狀2

8、-氯 煙酸。實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論反應(yīng)條件選擇影響本實(shí)驗(yàn)結(jié)果的主要因素是高錳酸鉀和水的用量及反應(yīng)時(shí)間，通過輪換變量法調(diào)優(yōu)實(shí)驗(yàn)找到最佳配比。先將影響產(chǎn)率的主要因素如本實(shí)驗(yàn)中的高錳（酸鉀和水的用量）中的某一變量X固定如水量先固（定）調(diào)換另一變量Y （如 高錳酸鉀量）找到最優(yōu)反應(yīng)，點(diǎn)時(shí)Y的量。然后以此點(diǎn)為基礎(chǔ)固定Y的量, 換X的量，又可以找到另外一個(gè)最優(yōu)點(diǎn)，再次以此點(diǎn)為基礎(chǔ)，固定X的量而調(diào)換 的量找最優(yōu)點(diǎn)，如此循環(huán)直到找到對(duì)于兩個(gè)變量都適用的最佳配比。調(diào)換水量水的用量對(duì)產(chǎn)率有一定影響，水量太大則高錳酸鉀濃度太小，不利于氧化進(jìn)行,率太低,驗(yàn)時(shí)以4.4g，改變水量,得以下幾種結(jié)果。見表而水量小高錳酸鉀濃度大則可

9、能引起深度氧化出現(xiàn)較多副產(chǎn)品使產(chǎn)率下降, 25.2 g 2氯一3甲基吡啶作為基準(zhǔn)，固定高錳酸鉀投料量為7表一調(diào)換水量對(duì)產(chǎn)率的影響加水量/m6507007508008502-氯煙酸產(chǎn)率/%51.458.4 59.552.1491調(diào)換咼錳酸鉀調(diào)換高錳酸鉀量通過以上調(diào)換,可以看出以25.2 g 2 氯一3甲基吡啶為基準(zhǔn)，固定咼錳酸鉀量7 4.4 g,水量為8 0 0 mL時(shí)產(chǎn)率最高?，F(xiàn)固定水量8 0 0 mL還是以2 5.2 g2氯一3甲基吡啶為基準(zhǔn)，換高錳酸鉀的量，果見表調(diào)結(jié)2。表二高錳酸鉀對(duì)產(chǎn)率的影響高錳酸鉀用量g74482.286.990.02-氯煙酸產(chǎn)率/%59.469.264.463.6從

10、實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看,隨著高錳酸鉀用量增加，產(chǎn)率增加，用量太多產(chǎn)率反而下降，考慮可能引起了深化氧化，對(duì)水再次調(diào)換從成本角度這是不允許的所以選著了高猛酸鉀822克。通過以上分析為了選擇工業(yè)化生產(chǎn)的最佳方式我們選擇固定高錳酸鉀82,2克。并再次調(diào)換水量。結(jié)果見表三表三調(diào)換水量對(duì)產(chǎn)率影響水的用量/ml70080090010002-氯煙酸產(chǎn)率/%5964.469.363實(shí)驗(yàn)顯示，水量對(duì)高錳酸鉀濃度的影響造成2 -氯煙酸產(chǎn)率的不同，當(dāng)水量為高錳酸 鉀量的10.9倍時(shí)產(chǎn)率最高。然后固定水量9 0 0 mL,再分別調(diào)試幾個(gè)高錳酸 鉀量，對(duì)結(jié)果影響不大，另外當(dāng)水量為高錳酸鉀量的10.75倍時(shí)產(chǎn)率最高。故以2 5. 2

11、 g 2氯一3甲基吡啶為基準(zhǔn)，高錳酸鉀和水量分別為8 2.2 g和9 0 0 mL，即高錳酸鉀：水=1：10.9（質(zhì)量比）產(chǎn)率最高。反應(yīng)時(shí)間的影響；高錳酸鉀與2氯一3 甲基吡啶反應(yīng)是在有機(jī)相與無機(jī)相之間進(jìn)行的，兩相 間分子接觸的幾率決定反應(yīng)是否完全，適當(dāng)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間是可以提高產(chǎn)率的，改變反應(yīng)時(shí) 間，結(jié)果見表4。反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率影響反應(yīng)時(shí)間/h3455.562-氯煙酸產(chǎn)率/%61062.164.264.564.4注：反應(yīng)中吡啶2 5.2g，高錳酸鉀8 2g，水8 0 0 mLo可以看出隨時(shí)間反應(yīng)增長(zhǎng)，產(chǎn)率增加。最佳時(shí)間為5.5h相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)反應(yīng)的影響高錳酸鉀與2氯一3甲基吡啶在水中的反應(yīng)是有機(jī)相

12、和無機(jī)相之間的反應(yīng)，我們 在反應(yīng)液中加入了少量四丁基溴化銨0.1%）保持8 0 C反應(yīng)3 h,（，得產(chǎn) 率為5 1%的2氯煙酸，且純度僅為9 3%,故相轉(zhuǎn)移催 化劑效果不明顯。結(jié)論綜上所述，2氯一3甲基吡啶氧化制備2氯以煙酸,最佳投料比為2 一氯一3甲基吡啶：高錳酸鉀：水=1：2.6：252 （摩爾比），反應(yīng)時(shí)間為 5.5 ho第三章2-氯煙酸的合成工藝改進(jìn)摘要：以1,1-二乙氧基乙烷為起始原料，與Vil smeier試劑反應(yīng)制得3一二甲胺基丙烯醛（3）；3與氰基乙酸乙酯縮合制得1氰基4二甲氨基1一乙氧?；?1，3-丁二烯(4)；4經(jīng) 一鍋法環(huán)合及水解兩步反應(yīng)合成了2-氯煙酸，總收率62%。其

13、結(jié)構(gòu)經(jīng)H NMR表征。關(guān)鍵詞：2-氯煙酸；1, I-二乙氧基乙烷；Vilsmeier試劑；合 成；工藝改進(jìn)。2一氯煙酸(1)是重要的藥物中間體,其合成路線主要有兩種：直接在吡啶環(huán)上氯化或引入相關(guān)官能團(tuán)。該方法的缺點(diǎn)是產(chǎn)品純 度欠佳,中間體吡啶過氧化物易爆炸有安全隱患。(2)以合適的活性 直鏈化合物通過接枝和閉環(huán)反應(yīng)合成。該方法是今后1的主要合成研 究方向。在直鏈環(huán)化合成中，以l一氰基4一二甲氨基一 1一乙氧酰 基1,3丁二烯(4)直鏈環(huán)化制備2一氯煙酸乙酯,然后水解合成1 是一條非常理想的路徑，操作簡(jiǎn)單、廢水少、收率較高J。對(duì)于4的 合成，目前文獻(xiàn)方法均以丙炔醇為原料，經(jīng)氧化得丙炔醛；丙炔醛與

14、 W, W-二甲胺的反應(yīng)得3二甲胺基丙烯醛(3)； 3再與氰基乙酸乙酯 縮合合成4。該方法原料丙炔醇毒性大、易爆炸、價(jià)格昂貴、工藝操 作難度較高。本文在文獻(xiàn) 方法的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)以1，1二乙氧基乙烷(2)與 新型的Vilsmeier試劑反應(yīng)制得3； 3與氰基乙酸乙酯縮合得到4； 4經(jīng) 環(huán)合及水解得1(Scheme I)的合成路線。改進(jìn)工藝具有操作簡(jiǎn)便、原 料價(jià)廉易得、反應(yīng)總收率(62%)較高、生成安全等特點(diǎn)，更有利于工 業(yè)化生產(chǎn)。1實(shí)驗(yàn)部分I1 儀器與試劑Varian-400 MHz型核磁共振儀(CDC1為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。所用 試劑均為市售分析純，用前未經(jīng)純化處理。12 合成(1)3的合成

15、在三頸燒瓶中依次加入雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)20. 8 g(70 mmol), 1,2一 二氯乙烷 40mL,攪拌下于0 oC滴加 DMF 15.4g(210 mmol), 滴畢，于室溫反應(yīng)30 min得Vilsmeier試劑。于0cC5C滴加2 11. 8 g(100 mmol)的1, 2二氯乙烷(20 mL)溶液，滴畢，于70C反應(yīng)2 h。 冷卻至0C,加入飽和碳酸鉀溶液80 mL,攪拌4 h后靜置分層，有機(jī) 層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，收集132o(：/2. 7 kPa餾分得淡 黃色液體3 8. 3 g,產(chǎn)率83%。4的合成在三頸瓶中依次加入3 7. 9g(80 mmol),氰基

16、乙酸乙酯9. 0g(80 mmol),哌啶0. 34 g(4mmo1)冰乙酸0. 96 g(16 mmol)及甲苯40 mL, 攪拌下回流分水1. 5 h。冷卻至室溫，析出黃色固體，抽濾，濾餅用少量甲苯?jīng)_洗，干燥得黃色晶體4 13. 8 g,產(chǎn)率 89。1的合成在三頸瓶中加入4 13. 6 g(70 rnmol)的A(二氯甲烷)：V(乙 醇)=1： 1溶液(50 mE),攪拌下于30C通HC1氣體至飽和；保溫(30C) 反應(yīng)10 h。減壓蒸餾回收溶劑至干得黃色油狀物，加人2 mol LNaOH 20 mL，回流水解2 h。冷卻至室溫，用濃鹽酸調(diào)至pH 23，析出白 色固體。抽濾，濾餅烘干得白色

17、固體1 9. 3 g，產(chǎn)率84%。2結(jié)果與討論BTC參與的反應(yīng)條件溫和，收率較高，既安全又方便，因而作為 光氣、草酰氯、三氯氧磷等的理想替代品在醫(yī)藥化工中間體的合成中 有極為廣泛的應(yīng)用。本文以BTC與DMF制成新型的Vilsmeier試劑與 2制備關(guān)鍵中間體3，反應(yīng)條件溫和，收率高，且環(huán)境友好。重點(diǎn)考察 了Yn(V il smeier試劑)：/7,(2)對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。由表1 可見，當(dāng)Y=2. 3時(shí)，3的產(chǎn)率最高。在4的環(huán)合反應(yīng)中用混合溶劑A替代文獻(xiàn)【6中的二氯甲烷或乙 醇的單一溶劑時(shí)，反應(yīng)收率明顯提高，無需純化即可直接進(jìn)行水解反 應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了一鍋法合成1。表1 y對(duì)3收率的影響Y 1

18、.72.02.32.63.0收率/%0 6280857965第四章 2-氯煙酸的用途3.1 農(nóng)藥方面在眾多的農(nóng)藥品中，雜環(huán)特別是稠雜環(huán)新農(nóng)藥居多，世界農(nóng)藥中 90是雜環(huán)化合物。吡啶取代的雜環(huán)新農(nóng)藥除草劑，不僅增強(qiáng)其在植 物中的吸收和傳導(dǎo)作用，處草活性也比相應(yīng)的苯環(huán)取代的除草劑有顯 著的提高，而且毒性大大降低。因而成為化學(xué)農(nóng)藥最活躍的研究領(lǐng)域 之一。2-氯煙酸主要用于合成高效除草劑吡氟草胺和煙嘧磺隆（一種除 草劑）醫(yī)藥方面合成奈書拉平，是一種能有效抑制人體免疫陷得抗艾滋病藥物， 與其它抗艾滋病藥物相比，奈書拉平抗病毒性強(qiáng)，半衰期長(zhǎng)，生物利 用度高，耐用性好，不良反應(yīng)少，費(fèi)用低。從我國(guó)國(guó)情看，奈書拉平 時(shí)實(shí)際最有效和費(fèi)用較少的抗艾滋病藥物。其合成步驟：氯乙酰胺和乙酰乙酸乙酯縮合、環(huán)化、氯化、霍夫 曼降解、氫解脫氯、選擇性氯化制得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，再與 2-氯煙酸氯反應(yīng)進(jìn)行酰胺化反應(yīng)、環(huán)丙烷親核取代反應(yīng)，得到閉環(huán)成 奈書拉平，總產(chǎn)率39。合成米氮平，米氮平化學(xué)名稱為1,2,3,4,10,14b-六氫-2-甲基 吡嗪基2,1-a吡啶并2,3-