高血壓治療的新策略-惠汝太40張課件

1、高血壓治療的新策略惠汝太，加拿大臨床科學博士北京中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院高血壓中心主任2019-06-031/37高血壓治療的新策略惠汝太，加拿大臨床科學博士1/37 高血壓的反?，F(xiàn)象目前常用的降壓藥有23大類，104種但是高血壓的患病率持續(xù)增加，難治性高血壓越來越多，達到10-25%之多（2009年我們在北大荒的調(diào)查結(jié)果12%）高血壓治療領域存在3個問題亟需解決： 1) 提高血壓達標率， 2）頑固性高血壓的診斷、治療, 3）防止與減輕與高血壓相關的血管、器官功能、結(jié)構、 代謝改變，進一步減少心血管病風險。 2/37 高血壓的反?，F(xiàn)象2/37 降壓藥領域30年沒有大的突破 1. 醫(yī)藥行業(yè)性創(chuàng)新性

2、不足（有客觀原因） 2. 科學界：沒有提供足夠新的靶點 3. 醫(yī)療界，學術組織 NEJM，2009，360:1169-1171 目前，主要新藥仍然集中在RAA系統(tǒng)； 已經(jīng)上市的ACEI類降壓藥17種，AT1R拮抗劑7 種。Nature Review Cardiology，2019，7：431-441 3/37 降壓藥領域3 新策略一：繼發(fā)性高血壓比我們想象的多， 明確診斷，病因治療 占高血壓的10%， 基因突變引起的繼發(fā)性高血壓： 6個導致嗜鉻細胞瘤的基因 9個導致鹽敏感高血壓的致病基因4/37 新策略一：繼發(fā)性高血壓比我們想象的多，4/37腎血管高血壓：動脈硬化、大動脈炎、FMD 中層型FM

3、D，串珠樣改變，單純腎動脈擴張即可 5/37腎血管高血壓：動脈硬化、大動脈炎、FMD 中層型FMD，串珠鹽皮質(zhì)類固醇受體突變：孕酮激活突變的受體 (B) 11-HSD-2缺乏（先天性AME，甘草攝入多），皮質(zhì)醇過多 (C) Liddle 綜合征：ENaC通道- 或-亞單位突變，防止與泛素Nedd4結(jié)合, 不能被胞飲滅活 (D) Gordon綜合征，WNK相關: (Da) 增加遠曲小管（DCT）NCCT 活性, 鈉、氯重吸收增加； (Db) 抑制腎皮質(zhì)集合管 CCT）ROMK活性，高血鉀NCCT, Na-Cl co-transporter; PT, proximal tubule; ROMK,

4、renal outer medullary potassium channel; WNK, serine-threonine 絲氨酸-蘇氨酸激酶.6/37鹽皮質(zhì)類固醇NCCT, Na-Cl co-transport繼發(fā)性高血壓發(fā)病年齡 血漿腎素活性醛固酮K遺傳方式致病基因糖皮質(zhì)激素可以抑制的醛固酮增多癥（GRA）2030 常染色體顯性CYP11B2嵌合CYP11B1基因；治療：地塞米松Liddle氏綜合征30 常染色體顯性SCNN1B,SCNN1G 治療：阿米洛利氨苯蝶啶AME-擬鹽皮質(zhì)類固醇增多癥兒童或成人 常染色體陰性11HSD-2，甘草。治療：螺內(nèi)酯，補鉀、限鈉，激素糾低鉀鹽皮質(zhì)激素受體

5、突變 20或30 常染色體顯性MR，6%妊娠高血壓，螺內(nèi)酯加重高血壓，終止妊娠Gordon 綜合征，家族性高鉀性高血壓或型假性低醛固酮20或30，高血鉀、高血氯、低腎素性高血壓 /-常染色體顯性WNK1、WNK4 噻嗪類利尿劑非常有效先天性腎上腺皮質(zhì)增生兒童或青春期 /-/-常染色體陰性CYP11B1CYP17 基因突變（9個）引起的繼發(fā)性高血壓7/37繼發(fā)性發(fā)病年齡 血漿腎素活性醛固酮K遺傳方式致病基因糖皮質(zhì) 先天性腎上腺皮質(zhì)增生-鹽敏感高血壓典型的患病率約為10/10萬，而非典型的發(fā)病率約為典型的10倍，并有種族特異性 1、21-羥化酶缺乏癥（ZDOHD），占典型病例的9095， 21-羥

6、化酶基因定位于第6號染色體短臂（6p21.3），與HLA基因族緊密連鎖，由A基因（CYP21A）和B基因（CYP21B）兩個基因座構成，CYP21B又稱CYP2的，是21羥化酶的編碼基因：CIP21A又稱CYP21p，是無功能的假基因。表現(xiàn)三種類型： （1）單純男性化型（SV） （2）失鹽型（SW） （3）非典型型（NC） 2、11-羥化酶缺陷癥（11-OHD）約占本病的58，3、3-羥類固醇脫氫酶缺乏癥（3-HSD）4、17-羥化酶缺乏癥（17-OHD）8/37 先天性腎上腺皮質(zhì)增生-鹽敏感高血壓8/37 嗜鉻細胞瘤 嗜鉻細胞瘤分泌37種升壓物質(zhì)；1.變腎上腺素Meta-E，變?nèi)ゼ啄I上腺素M

7、eta-NE，基本上不受藥 物影響，發(fā)作與否均高2.24小時尿兒茶酚胺, 尿VMA淘汰3.定位：超聲、MRI、CT、131-碘-間碘芐胍掃描，18-F-多巴胺-PET，奧區(qū)肽-PET4.激發(fā)試驗、抑制試驗：一般不再進行5.下腔靜脈插管分段抽血測定血漿CA水平 檢查順序：先生化，確定功能；再影像定位。9/37 嗜鉻細胞瘤 嗜鉻細胞瘤分泌37種升壓 盡管在50多年前就已證明，血漿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物“變腎上腺素與變?nèi)ゼ啄I上腺素”在腫瘤細胞內(nèi)生成后釋入循環(huán)中的，但人們一直認為由循環(huán)中的去甲腎上腺素與腎上腺素(嗜鉻細胞瘤細胞釋放)轉(zhuǎn)化而來。因此，對這些代謝產(chǎn)物在嗜鉻細胞瘤的診斷中的重要價值沒有引起足夠的重

8、視Endocr Patho.2019.14(3):193-212 Ann NY Acad.Sci.2019, 970:29-40。嗜鉻細胞瘤：生化診斷的誤區(qū)嗜鉻細胞瘤：陣發(fā)性高血壓1212 ug/24h 15-18ug/24h尿NMN 2282ug/24h 0-1464ug/2412/37CT：腹主動脈右側(cè)（右腎下極以下水平）占位病變 目前至少已有6個致嗜鉻細胞瘤基因被克隆1）RET（proto-oncogene）重排突變，導致多發(fā)性內(nèi)分泌瘤2型 (MEN2);常顯。甲狀腺髓樣癌-嗜鉻細胞瘤綜合征，甲狀旁腺功能亢進，以細胞增生為主為A型；僅有甲狀旁腺功能亢進而無細胞增生為B。 2）von Hi

9、ppelLindau (VHL-林島綜合征) 基因突變導致VHL綜合征;常顯。1895年德國眼科醫(yī)生Von Hippel發(fā)現(xiàn)，基本組成分為兩部分：視網(wǎng)膜、腦干、小腦或脊髓的血管母細胞瘤；腹腔臟器病變(嗜鉻細胞瘤、腎囊腫或腎細胞癌、胰腺囊腫等)。 3） NF1基因突變，多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤I型（雷克林霍曾氏病von Recklinghausen）有關。4）編碼琥珀酸脫氫酶亞單位D (SDHD) 與B (SDHB)基因突變與家族性非綜合征嗜鉻細胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤有關。5）編碼琥珀酸脫氫酶亞單位C（SDHC）突變，引起副交感副神經(jīng)節(jié)瘤13/37目前至少已有6個致嗜鉻細胞瘤基因被克隆1）RET（proto9

10、89 例無癥狀的嗜鉻細胞瘤中, 187 (19%) 隱藏著基因突變。提示存在基因突變的預測因子4個： 1）年齡SDHBRETVHL 結(jié)合臨床預測因子確定基因篩查，節(jié)省經(jīng)費44.7% （Clin Cancer Res. 2009:6378）14/37989 例無癥狀的嗜鉻細胞瘤中, 187 (19%) 隱藏著螺內(nèi)酯X新的策略二，難治性高血壓：RAA雙阻斷15/37ARB螺內(nèi)酯X新的策略二，難治性高血壓：RAA雙阻斷15/37AR雙阻斷：螺內(nèi)酯+ ACEI或ARB, 螺內(nèi)酯治療頑固性高血壓： 即使沒有醛固酮升高，也有效。 注意高血鉀問題! Ann Pharmacother 2019，44: 176

11、2 數(shù)據(jù)來源: MEDLINE (1966-July 2019) 國際藥物文摘 (1970-July 2019) Cochrane 數(shù)據(jù)庫 (2009) 結(jié)果: 5 個前瞻性研究顯示：有效，有益；1個回顧性研究 頑固性高血壓在常規(guī)治療基礎上（ 3個降壓藥，包括一個利尿劑，合適劑量），螺內(nèi)酯能進一步降血壓 22/10 mmHg16/37雙阻斷：螺內(nèi)酯+ ACEI或ARB, 螺內(nèi)酯治療頑固性高血壓安體舒通-收縮壓17/37安體舒通-收縮壓17/37安體舒通-舒張壓18/37安體舒通-18/37據(jù)此，英國高血壓學會：把安體舒通列為4線降壓藥，安體舒通的作用：拮抗鹽皮質(zhì)激素受體，雄激素受體（性欲低下，

12、乳房發(fā)育）；孕酮受體激動劑（男性乳房發(fā)育，女性月經(jīng)不調(diào)）。安體舒通副作用：高血鉀，月經(jīng)異常 ，腎功不全，男性乳房脹痛 乳房發(fā)育的發(fā)生率: 劑量依賴性 安體舒通 發(fā)生率 150mg/天 52%！高血鉀：特別與ACEI類同用，心衰患者多見，可致死19/37據(jù)此，英國高血壓學會：把安體舒通列為4線降壓藥，19/37依普利酮Eplerenone選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，避免安體舒通的副作用。缺點：1）依普利酮Eplerenone： 50-150mg qd，貴， 每片38元（25mg）/50元（50mg） 2）已證明有效降壓，是否減少心腦血管事件-需要 驗證20/37依普利酮Eplerenone選擇性

13、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，避免新的策略三，阿米洛利（amiloride） 阿米洛利是上皮鈉通道(ENaCl)阻滯劑，間接阻斷醛固酮Eide等評價阿米洛利對頑固性高血壓的療效，在原有降壓治療（有一個利尿劑）的基礎上，再每日加阿米洛利2.5mg的血壓反應。入選38例患者, 所有患者基礎水平腎素活性抑制，治療2周，平均血壓下降3131/15 11mmHg；其中26例用雙利尿劑（阿米洛利/噻嗪類利尿劑）, 收縮壓/舒張壓進一步下降11/4 mmHg（Eide等: J Hypertens 22:2217-2226, 2019）21/37新的策略三，阿米洛利（amiloride） 阿米洛利是上皮新的策略四，別

14、忘了二線降壓藥中樞藥物： 可樂寧0.075mg口服或可樂寧貼片； 利血平：每天0.05mg,對代謝綜合癥有益直接血管擴張劑： 肼苯達嗪，長壓定（同時給-阻滯劑及襻利尿劑，防止 血管擴張劑引起的心動過速及水腫）。22/37新的策略四，別忘了二線降壓藥中樞藥物：22/37新的策略五，第三代受體阻滯劑:奈必洛爾 （Nebivolol）強效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效應。比阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾等的1特異性更強；對1阻滯作用強度為2受體的290倍。1 選擇性是目前最強的，大約是比索洛爾的3.5倍。用途：降血壓：降低周圍阻抗，增加心搏量，保持心儲 備；不抑制心功能；降壓谷-峰比90%;常用量:

15、 5mg，qd, 連用3年仍能維持降壓療效，不會有 藥物耐受性。23/37新的策略五，第三代受體阻滯劑:奈必洛爾 23/37奈比洛爾（nebivolol）治療高血壓233 例高血壓患者（Adv Ther. 2019，27:655-64） 達標率奈比洛爾5 mg/天， 1月70% 1月后血壓未達標，加雙氫克尿噻 12.5 mg，1月94% 再1月后血壓仍未達標，加雙克25 mg；每月隨訪一次，X5月僅nebivolol組糖代謝改善：1月, 胰島素抵抗 HOMA-IR 減輕26%， 6 月血糖穩(wěn)定在低水平; 雙克所致胰島素抵抗改善。 24/37奈比洛爾（nebivolol）治療高血壓233 例高血

16、壓患者 合并糖尿病時需要beta阻滯劑 選對代謝影響小的 奈比洛爾（5mg qd）， 或卡維地洛12.5mg-25mg bid， 或比索洛爾5-20mg qd（20mg以內(nèi)-2 阻滯作用 甚微）。25/37 合并糖尿病時需要beta阻滯劑 選對代謝影響小腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng): 確立及潛在的8個治療靶點 縮寫: NEP,中性肽鏈內(nèi)切酶; NO, 氧化氮; (P)RR, 腎素、腎素原受體; ROS, 活性氧自由基Nature Reviews Cardiology 7：431 (2019) prorenin26/37阿里克倫ACEI （17個）AT1R 阻斷阿齊沙坦等9個激動劑 阻斷中性肽N

17、EP抑制伊普利酮螺內(nèi)酯刺激NOcGMP新的策略六：新藥腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng): 縮寫: Nature Rev 阿里克倫aliskiren（阿利吉倫）：75mg-300mg qd阿里克倫結(jié)合到腎素S3結(jié)合口袋（此口袋是決定腎素活性的關鍵部位），阻止血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素。腎素以藍色帶，腎素抑制劑與碳原子結(jié)合（綠色） 。已經(jīng)證明降壓有效，需要驗證是否會減少事件。 改善腎功。27/37 阿里克倫aliskiren（阿利吉倫）：75m 19歲頑固高血壓阿爾馬爾20mg雙克12.5mg科素亞100mg多沙唑嗪2mg qn緩釋硝苯地平片40mg+阿利克侖600mg qd27/37 19歲頑固高

18、血壓阿爾馬爾20mg27/37 ARB類（9個） 目前，臨床使用的主要沙坦類藥物是： 氯沙坦 100mg（科素亞，海捷亞） 纈沙坦 80mg(代文，Valsartan，Diovan） 厄貝沙坦150mg（安博諾、安博維） 坎地沙坦4-8mg 替米沙坦80mg（美卡素） 依普沙坦600mg（Eprosartan ） 奧美沙坦（奧坦）10-40mg 他索沙坦（Tasosartan) 能特異性地與AT1結(jié)合，親和力是氯沙坦的3倍,降 壓作用是氯沙坦的10倍?？诜?0 200毫克/日,降壓效果可維持24小時。 阿齊沙坦40-80mg國內(nèi)已批準的沙坦類藥248個，替米沙坦達到121個；纈沙坦為 36個；

19、最少的是奧美沙坦酯（5個）。28/37 ARB類（9個） 目前，臨床使用的主要沙坦類藥阿齊沙坦（Azilsartan）：80mg qd（武田公司）前體藥，阿齊沙坦酯 （azilsartan medoxomil、INN、代碼 TAK-491），2019年4月28日，日本武田制藥公司（Takeda）所研發(fā)的該藥物完成了三期臨床試驗，正在美國食品藥品監(jiān)督管理局審批中，預計2019年可拿到上市批文。 新的ARB類仍然不斷問世29/37阿齊沙坦（Azilsartan）：80mg qd（武田公司） 內(nèi)皮素受體A拮抗劑: 達盧生坦 Lancet， 2009， 374, （9699）, 1423-1431 難

20、治性高血壓：隨機雙盲, 北美、南美歐洲，新西蘭，澳大利亞117 個中心，入選 379 難治性高血壓（治療14周血壓不達標）， 對照劑(n=132)， 達盧生坦50 mg (n=81), 100 mg (n=81), or 300 mg (n=85) 每日一次。主要終點事件： 坐位收縮壓、舒張壓 平均臨床收縮壓、舒張壓 下降 對照劑： 9/5 mm Hg (SD 14/8), 達盧生坦 50 mg 17/10 mm Hg (15/9), 100 mg 18/10 mm Hg (16/9) 300 mg 18/11 mm Hg (18/10) (p00001 for all effects). 達

21、盧生坦能進一步降低頑固性高血壓的血壓。31/37 潛在降壓靶點：ACE2通路：潛在的降壓、抑制重塑的通路。8肽10肽脂肪細胞因子32/37潛在降壓靶點：ACE2通路：潛在的降壓、抑制重塑的通路。8肽 新的策略八，高血壓器械治療1，經(jīng)皮導管腎交感神經(jīng)消融2，頸動脈壓力感受器起搏治療3，持續(xù)氣道正壓呼吸33/37 新的策略八，高血壓器械治療1，經(jīng)皮導管腎交感神經(jīng)消NTS：孤束核，EPI：腎上腺素；開發(fā)新方法的基礎：如腎交感神經(jīng)消融, 血管緊張素II疫苗，醛固酮合成酶抑制劑腎NE釋放增多，腎血管收縮, 腎素分泌, 排鈉減少，導致高血壓。腎交感神經(jīng)消融34/37頸動脈竇壓力感受器起搏治療NTS：孤束核

22、，EPI：腎上腺素；腎NE釋放增多，腎血管收縮1950年代，人們開始用頸動脈竇起搏治療心絞痛與高血壓 Epstein 等Circulation 1969, 40:269；Richter 等: Pflugers Arch 1970, 317:110。導線問題，阻滯劑口服方便，放棄。 50年后重新拾起這項技術，得益于Rheos System 的技術改進，導線埋藏不再是問題。頸動脈壓力感受器起搏治療體內(nèi)可程控的脈沖發(fā)生器，兩側(cè)頸動脈竇血管周圍導線 (CSLs) 。在麻醉下，頸部切口，把電極置于兩側(cè)頸動脈分叉處；挪動電極，手術室程控，直到找到刺激降壓反應最好的部位，固定電極。 刺激兩側(cè)頸動脈神經(jīng)的電極

23、線脈沖發(fā)生器35/371950年代，人們開始用頸動脈竇起搏治療心絞痛與高血壓 E.新的策略九，持續(xù)氣道正壓呼吸（CPAP）-治療難治性高血壓 J Hypertens. 2019，28:2161-8呼吸暫停定義，入選標準（OSA:AHI 15次/小時)24小時監(jiān)測：高血壓 125/80 mmHg降壓幅度有限。64例 動態(tài)血壓監(jiān)測-證明的難治性高血壓 CPAP 常規(guī)治療 P (n = 20) (n = 21)24-h DBP -4.9 6.4 0.1 7.3, = 0.027（mmHg） CPAP CI P白天DBP -6.12 -1.45 -10.82 = 0.004, 24-h DBP -6.98 CI -1.86 -12.1 = 0.00924-h SBP -9.71 CI -0.20 -19.22 = 0.04636/37新的策略九，持續(xù)氣道正壓呼吸（CPAP）-呼吸暫停定義，入選新的策略十，正在嘗試降壓疫苗1951年， Goldblatt首先提出抗-RAAS 疫苗的概念 （Trans. Assoc. Am.