醫(yī)藥生物行業(yè)PD-1PD-L1系列之消化系統(tǒng)腫瘤：國內(nèi)大市場道阻且艱下凸顯企業(yè)研發(fā)實(shí)力

1、目錄索引TOC o 1-2 h z u HYPERLINK l _TOC_250013 國內(nèi)消化系統(tǒng)癌癥年發(fā)超200萬例5 HYPERLINK l _TOC_250012 具有中國流行病學(xué)征一類癌癥5 HYPERLINK l _TOC_250011 胃癌每年新發(fā)67.9萬例，國內(nèi)第二大腫瘤5 HYPERLINK l _TOC_250010 食管癌每年新發(fā)47.8萬例，預(yù)后極差7 HYPERLINK l _TOC_250009 結(jié)腸癌和直腸癌每新發(fā)37.6萬例9 HYPERLINK l _TOC_250008 肝細(xì)胞癌病毒性肝炎致的肝癌大國10 HYPERLINK l _TOC_250007 消

2、化系統(tǒng)癌癥新藥發(fā)度較大，現(xiàn)有藥物靶均有限12 HYPERLINK l _TOC_250006 PD-1/L1單抗抑制劑在化系統(tǒng)腫瘤的探索13 HYPERLINK l _TOC_250005 食管癌初步數(shù)據(jù)較，癌尤佳，國產(chǎn)產(chǎn)品度先13 HYPERLINK l _TOC_250004 胃癌尚需更多探索更準(zhǔn)的患者篩選策略助力PD-1/L1 單抗抑制劑打胃癌市場 HYPERLINK l _TOC_250003 結(jié)直腸癌仍需突破非MSI-H/DMMR的患者23 HYPERLINK l _TOC_250002 肝癌取得早期突破頭企業(yè)爭相布局中國場27 HYPERLINK l _TOC_250001 具有中

3、國特色的消系腫瘤，市場空間接近200億元32 HYPERLINK l _TOC_250000 風(fēng)險(xiǎn)提示33圖表索引圖1：08-14初診胃癌患分期美國)7圖2：08-14不同臨床分胃癌的5年生存率美國)7圖3：重點(diǎn)城市公立醫(yī)胃癌化療藥物市場合長14.5%7圖4：重點(diǎn)城市公立醫(yī)胃癌化療藥物銷售格局7圖5：08-14初診食管癌者分期美國)9圖6：08-14不同臨床分食管癌的5年生存率美)9圖7：局部晚期或轉(zhuǎn)移直腸癌的全身治療(I/O前時(shí)代)10圖8：08-14初診結(jié)直腸患者分期美國)10圖9：08-14不同臨床分結(jié)直腸癌5年生存率美)10圖10：肝細(xì)胞癌的BCLC分期11圖11：基于BCLC分期肝細(xì)

4、胞癌治療選擇11圖12：08-14初診成人細(xì)胞癌分期美國)12圖13：08-14初診肝癌同分期5年生存率美國)12圖14：ATTRACTION-2研究生存曲線18圖15：ATTRACTION-2中PD-L11%亞組生存線19圖16：ATTRACTION-2中PD-L13.52.8-3.52.8凝血酶原時(shí)間延長6INR2.3膽紅素3其中原發(fā)性膽汁性肝硬化10A 級(jí)=5-6 分(低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn))；B 級(jí)=7-9 分(中等手術(shù)風(fēng)險(xiǎn))；C 級(jí)=10-15 分(高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn))資料來源：AASLD、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心圖10：肝細(xì)胞癌的BCLC分期圖11：基于BCLC分期的肝細(xì)胞癌治療選擇(TACE:OLT:R

5、FA:MWA:TARE: 經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞放療、SBRT:三維定位放療、BSC:最佳支持治療)根據(jù)美國NIH統(tǒng)計(jì)的2008年至2014年數(shù)據(jù)，美國初診成人肝細(xì)胞癌的局部病變占比44%，肝細(xì)胞癌的整體預(yù)后比較差，初診局部病變的患者五年生存率僅31%。根據(jù)GLOBOCAN 2018披露的數(shù)據(jù)，總體而言，目前我國大陸肝細(xì)胞癌患者的五年生存率(經(jīng)年齡標(biāo)化)為14%，日本為30.15%，臺(tái)灣為27.9%；相較于周邊國家和地區(qū)，我國大陸的肝細(xì)胞癌預(yù)后水平有很大的提升空間。圖12：08-14圖12：08-14初診成人肝細(xì)胞癌分期(美國)圖13：08-14初診肝癌不同分期5年生存率(美國)35%31%12%30%

6、25%20%18%44%15%11%10%6%27%5%2%局部區(qū)域轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移未分期數(shù)據(jù)來源：NIH、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心數(shù)據(jù)來源：NIH、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心0%消化系統(tǒng)癌癥新藥開發(fā)難度較大，現(xiàn)有藥物和靶點(diǎn)均有限除了傳統(tǒng)的化療藥物，常見消化道腫瘤藥物的開發(fā)多年來并不順利，尤其是肝細(xì)胞癌和胰腺癌，這主要體現(xiàn)為有效靶點(diǎn)和藥物數(shù)量均較少；截止目前，獲得FDA 11個(gè)(不含PD-1/L1(EGFR/HER2)“”(VEGF)及受體(VEGFR)、以及多激酶靶點(diǎn)(均含抗血管VEGFR)， 這112005FDA201222018年8月侖伐替尼獲批1表 8：消化系統(tǒng)主要腫瘤靶向藥物序號(hào)藥物性質(zhì)靶點(diǎn)獲批時(shí)

7、間適應(yīng)癥1Erbitux (Cetuximab)大分子EGFR20040212消化系統(tǒng)：1)K-Ras 野生型結(jié)直腸癌(1 線/2 線) 其他：1)頭頸鱗癌2Avastin (Bevacizumab)大分子VEGF20040226消化系統(tǒng)：轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌(1 線/2 線)其他：1)非鱗非小細(xì)胞肺癌，2)復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，3)腎細(xì)胞癌，4)宮頸癌，5)卵巢上皮/輸卵管/原發(fā)腹膜癌3Nexavar(Sorafenib)小分子多激酶抑制劑20051201消化系統(tǒng)：Child-Pugh A 以及 BCLC-B/C 期 HCC(1 線)其他：1)RCC，2)分化型甲狀腺癌4Vectibix(Panitu

8、mumab)大分子EGFR20060927K-Ras 野生型/Ras 野生型(1 線)5Herceptin(Trastuzumab)大分子HER220101020消化系統(tǒng)：1)HER2 陽性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌(1 線)其他：HER2 陽性乳腺癌6Zaltrap(Ziv-Aflibercept)大分子VEGF20120803轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌(2 線)7Stivarga(Regorafenib)小分子多激酶抑制劑201209271)轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌末線無法切除局部晚期轉(zhuǎn)移胃腸間質(zhì)瘤末線Child-PughABCLC-B/CHCC(2線)8Cyramza (Ramucirumab)大分子VEGFR2

9、201404211無法切除或轉(zhuǎn)移胃癌胃食管結(jié)合部腺癌2線)，2)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(2 線)其他適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌9阿帕替尼小分子VEGFR20141017*晚期/轉(zhuǎn)移胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌(3 線)10Lenvima (Lenvatinib)小分子多激酶抑制劑20150213消化系統(tǒng)：20180816，Child-Pugh A 以及 BCLC-B/C 期無法切除 HCC(1 線)其他：1)分化型甲狀腺癌，2)腎細(xì)胞癌11呋喹替尼小分子VEGFR20180904*轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(3 線)數(shù)據(jù)來源：FDA、NMPA、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(*：NMPA 批準(zhǔn)上市，其余為 FDA 批準(zhǔn)時(shí)間，截止 20

10、18 年 10 月)PD-1/L1 單抗抑制劑在消化系統(tǒng)腫瘤的探索食管癌初步數(shù)據(jù)較好，鱗癌尤佳，國產(chǎn)產(chǎn)品進(jìn)度領(lǐng)先Merck和BMS都在分別拓展其PD-1單抗抑制劑在食管癌領(lǐng)域的治療，在Merck Keynote 02823PD-L1無現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法pembrolizumab (10 mg/kg,Q2W)率(mPFS)1.81230% 和22%；總生存期7個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月生存率分別為60%和40%。在另一項(xiàng)II期 研究Keynote180121 Q3W，僅針對PD-L1 CPS 10%的食管癌患者(無標(biāo)準(zhǔn)治療)，客觀緩解率(mPFS)21228%II44例食管癌經(jīng)Pembrolizumab

11、(200mg,Q3W)治療后，客觀緩解率 9.10%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間1.975.03月。Ono 開展的II 期研究ONO-4538-07 64 例食管鱗癌在接受 Nivolumab(3mg/kg,Q2W)治療后，17.2%出現(xiàn)客觀緩解，中位無進(jìn)展時(shí)間為1.5月,12個(gè)月無進(jìn)展生存率為10.3%，中位總生存期為10.8月，12個(gè)月生存率為45.3%。表 9：外資 PD-1/L1 單抗抑制劑在食管癌領(lǐng)域的主要探索結(jié)果研究組 織 / 分子病理給藥方案受試者(n)ORRmDoR(月)mPFS(月,95%CI)mOS(月)3+TRAEsKeynote 028鱗癌/腺癌，PD-L1+Pembro(10

12、 mg/kg,Q2W)2330%15.51.8(1.7,2.9)6 月 30%，12月 22%7.0(4.3,17.7)6 月 60%，12月 40%21%ONO-4538-07鱗癌Nivo(3mg/kg,Q2W)6417.2%11.171.5(1.4,2.8)12 月 10.3%,24 月 8.6%10.8(7.4,13.3)12 月 45.3%，24 月 17.2%29%NCT0297 1956#腺 癌 / 鱗 癌 ；30%PD-L1+,57%PD-L1-Pembro (200mg,Q3W)449.10%-1.97(1.8,2.7)-5.03 (3.02,NE)-7%Keynote180腺

13、癌/鱗癌；48%PD-L1 CPS10%Pembro(200mg,Q3W)12110%NR(1.9+ ,14.4+)2(1.9,2.1)6 個(gè)月 16%5.8(4.5-7.2)12 月 28%12%數(shù)據(jù)來源：ASCO、ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(#：IST)PD-L1PD-1PD-L1 CPS10%PD-L1表 10：外資 PD-1/L1 單抗抑制劑在食管癌亞型及不同 PD-L1 表達(dá)患者治療結(jié)果臨床研究組織類型受試者(n)ORR(n,%)mPFSmOSKeynote 028鱗癌185/28%-腺癌52/40%-ONO-4538-07鱗癌6411/17.2%1.5(1.42.8)10.8(

14、7.413.3)鱗癌639/14%-Keynote 180腺癌583/5%-PD-L1 CPS10%588/14%-PD-L1 CPS10%634/6%-NCT02971956#鱗癌61/16.7%2.99(1.71-NE)Too early腺癌393/7.9%1.97(1.84-2.14)4.67(2.73-)數(shù)據(jù)來源：ASCO、ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(#：IST)國產(chǎn)PD-1/L1單抗抑制劑在早期臨床研究中亦顯示出對食管癌初步的療效，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗在一項(xiàng)大型I其研究中，針對30例食管鱗癌患者(其中21例經(jīng)歷過2級(jí)及以上治療)10例受試者出現(xiàn)客觀緩解(ORR 33.3%)(D

15、CR)56.7%(17/30)，中位無進(jìn)展生存時(shí)間(mPFS)3.6個(gè)月，6個(gè)月無進(jìn)展生存率31.5%PD-L1(6E8 antibody)PD-L1表PD-L115DCR 10/15(66.7%)；PD-L1陰性亞組的9例受試者中，ORR 1/9(11.1%)，DCRORR334百濟(jì)神州開展的一項(xiàng)大型I期研究中，納入的以高加索人為主的復(fù)發(fā)/難治食管癌(27例)和胃癌(28例)，經(jīng)過替雷利珠單抗單藥治療后，47例評(píng)估受試者中，出現(xiàn)1例食管癌和2例胃癌部分緩解，未發(fā)現(xiàn)3級(jí)以上治療相關(guān)不良反應(yīng)。5685% 2(23.5%) 22/34(64.7%)，3級(jí)以上治療相PD-1PD-1 食管癌患者接受P

16、D-1/L1單抗抑制劑的獲益程度可能高于其他人種；國產(chǎn)和外資企業(yè)在食管癌療效上的差異尚需更多的臨床研究數(shù)據(jù)佐證。療效上的優(yōu)勢，結(jié)合國內(nèi)食管癌的高發(fā)流行病學(xué)現(xiàn)狀，國內(nèi)食管癌將成為PD-1/L1 表 11：國產(chǎn) PD-1 單抗抑制劑治療食管癌初步研究結(jié)果藥物受試者主要基線特征有效性安全性卡瑞利珠30 例鱗癌，不考慮PD-L1 表達(dá)； 21(70%) 例經(jīng)歷過 2 線及以上系統(tǒng)治療ORR 10/30,33.3% (17.9%-54.3%) ； DCR17/30,56.7% (35.7%-73.6%)；mPFS3.6月(07.2)，6PFS31.514.2 陽性(TC5%)亞組(15例10/15(66

17、.7%)；PD-L1陰性亞組(9例)：ORR 1/9(11.1%，與陽性組無差異)，DCR 3/9(33.3%)3TRAEs10.0%(45級(jí)用藥受試者 0 例替雷利珠55 例復(fù)發(fā)/難治食管癌(27 例和胃癌(28 例1 線及以上治療47 例有效性評(píng)估，3 例 PR(2 例胃癌，1 例食管癌)無 3 級(jí)以上 TRAEs特瑞普利56 例晚期難治/轉(zhuǎn)移， 85%經(jīng)歷過 2 線及以上系統(tǒng)治療34 例有效性評(píng)價(jià)，ORR 8/34(23.5%，CR0)；DCR 22/34(64.7%)3 級(jí)以上 TRAEs 少見數(shù)據(jù)來源：ASCO、ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(TRAEs:治療相關(guān)副反應(yīng))PD-1MS

18、DIII期研究。國內(nèi)企業(yè)恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州和信達(dá)生期研究， biomarkerPD-1單藥(通常為紫杉醇、多西他賽或伊立替康)；一線治療方案上略有差異，MSD依然延續(xù)其穩(wěn)健的策略，采用Pembrolizumab聯(lián)合現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案(SoC)的加載試驗(yàn)， 以期以IO+SoCSoCfollow MSDNSCLCIO+IONivolumabSoCNivolumab 可能會(huì)到PD-L1表 12：主要 PD-1/L1 單抗抑制劑食管癌布局(不含非產(chǎn)品權(quán)益企業(yè)/研究者發(fā)起)研究適應(yīng)癥篩選治療線臨床預(yù)計(jì)入組方案簡介主要終點(diǎn)預(yù)計(jì)完發(fā)起食管癌局部晚期可切除/發(fā))2III390Nivovs ICCOS2019Q3

19、Ono/ BMS食管癌、胃食管交界癌(II/III 期，手術(shù)完整切除)術(shù)后輔助III總體760人中國 25 人Nivovs PlaceboDFS2020Q3食管癌鱗癌/)1III939中國待定1.Nivo + Ipilimumab； 2.Nivo +SoC；3.SoCPFS、OS2020Q2鱗癌，胃食管交界 SiewertI 型腺癌)中國 106 鱗癌，胃食管交界 SiewertI 型腺癌)中國 106 人MSD食管癌腺癌/鱗癌，管/食管胃界)2III總體600人，Pembro vsICCOS2019Q3中國待定食管癌腺癌/鱗晚期/轉(zhuǎn)食或胃食3管交界 Siewert 1 型腺癌)II121Pe

20、mbro 單臂ORR主要終點(diǎn)食管癌(局部晚期不可手術(shù)/局部復(fù)發(fā)/遠(yuǎn)1III548卡瑞利珠+SoC vs SoCPFS、OS2020Q2恒瑞食管癌鱗癌，局部晚期不可切除或伴遠(yuǎn)2III438卡瑞利珠 vs ICCOS2018Q4晚期實(shí)瘤含食癌)3I30卡瑞利珠單藥AEs主要終點(diǎn)1. 特 瑞 普 利 單 藥主要終點(diǎn)食管鱗癌、胃癌、鼻咽癌、頭頸鱗癌1/2I/II326(2L) ； 2. 特瑞普利 AEs達(dá)到君實(shí)食管鱗癌(晚期/轉(zhuǎn)移)1III430+SoC(1L)特瑞普利+SoC(順鉑+PFS,OS2021Q4紫杉醇) vs SoC食管癌鱗局晚期可手術(shù)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)2III總體450人，替雷利珠 vsICCOS

21、2020Q3移)中國 270 人食管癌(鱗癌，局部晚期復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移)1III480人，替雷利珠 +SoC vsPFS、OS2021Q1中國 240 人SoC百濟(jì)食管癌、胃癌、胃食管交界癌局部晚期不可手術(shù)/轉(zhuǎn)管鱗胃癌胃食管1II30替雷利珠+SoC(單臂)PFS2019Q1交界腺癌(HER2 陰性)晚期實(shí)瘤含食癌)2I27替雷利珠單臂AEs主要終點(diǎn)食管癌鱗不切除的/部期復(fù)發(fā)1III640信迪利+SoC vs SoCOS2020Q3食管癌鱗癌，晚期/移)2II180信迪利 vs ICCOS2019Q41III700Pembro+SoCvsSoCPFS、OS2021Q3達(dá)到處轉(zhuǎn)移) 處轉(zhuǎn)移)達(dá)到達(dá)到信

22、達(dá)性/轉(zhuǎn)移性)數(shù)據(jù)來源： 、CDE 、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(SoC ： 標(biāo)準(zhǔn)治療通常為含鉑雙藥)ICC Investigator chosenchemotherapy(通常為紫杉醇、多西他賽或伊立替康)PD-1/L1Nivolumab分別20168FDA期研究從2017年胃癌尚需更多探索，更精準(zhǔn)的患者篩選策略將助力 PD-1/L1 單抗抑制劑打開胃癌市場HER2相對于其他高發(fā)腫瘤，PD-1/L1單抗抑制劑在除MSI-H/dMMR胃癌(含胃食管結(jié)Nivolumab和PembrolizumabKeytruda僅限用于PD-L1陽性患者。表 13：Opdivo

23、和 Keytruda 在胃癌(含胃食管結(jié)合部腺癌)適應(yīng)癥注冊藥品適應(yīng)癥國家/地區(qū)時(shí)間備注局部晚期/復(fù)發(fā)胃癌歐盟20180627撤回申請局部晚期/復(fù)發(fā)胃癌、胃食管結(jié)合部腺癌(3 線及以上)臺(tái)灣20180122-Nivolumab局部晚期/復(fù)發(fā)胃癌(3 線及以上)韓國20180323-局部晚期/復(fù)發(fā)胃癌(3 線及以上)日本20170922-胃食管結(jié)合部腺癌(3 線及以上)韓國20180323-Pembrolizumab局部晚期/復(fù)發(fā)胃癌、胃食管結(jié)合部腺癌(PD-L1+，3線及以上)美國20170922-數(shù)據(jù)來源：FDA、EMA、MHLW、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心憑借ATTRACTION-2研究結(jié)果AT

24、TRACTION-2Nivolumab2Nivolumab1.61個(gè)月 vs 1.45HR0.60(95%CI 5.26個(gè)月vs 4.14個(gè)月0.63(0.51,0.78)Nivolumab相對Nilmb0.53(0.39,0.72)0.580.42,0.78)。HR for OSmOS(月)HR for PFSHR for OSmOS(月)HR for PFSmPFS(月)ORR受試者特征用藥方案(n)研究(Phase)CheckMate 032(P1/2)nivo(3mg/kg,Q2W)(5 9)nivo(1mg/kg,Q2W)+ip i(3mg/kg,Q2W)(49)nivo(3mg/k

25、g,Q2W)+ip24%PD-L11%，79% 經(jīng)歷過 2 線及以上治療12%-24%-6.2-6.9-ATTRACTION-2 (P3)i (1mg/kg,Q2W)(52) nivo(3 mg/kg,Q2W) (330)經(jīng)歷過 2 上治療8%-4.811%1.610.605.260.63placebo(163)0placebo(163)01.454.14NivoATTRACTION-2經(jīng)歷過2線及以14%1.70.535.40.58(P3)日本人(3mg/kg,Q2W) (129)上治療(0.39,0.72)(0.42,0.78)Placebo(98)01.53.6數(shù)據(jù)來源：ASCO、ESM

26、O2018、The Lancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心雖然ATTRACTION-2研究中，相對于安慰劑，nivolumab治療患者的中位生存時(shí)間僅從4.14個(gè)月延長至5.26個(gè)月，但是從生存曲線來看，仍然有部分患者能夠長期獲益。圖14：ATTRACTION-2研究生存曲線數(shù)據(jù)來源：ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心圖15：ATTRACTION-2中PD-L11%亞組生存曲線圖16：ATTRACTION-2中PD-L11%亞組生存曲線數(shù)據(jù)來源：The Lancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心數(shù)據(jù)來源：The Lancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心通過對ATTRACTION-2PD-L1的表達(dá)與否似乎并不影響P

27、D-L11%PD-L11%nivolumabVEGFR-2治療(ramucirumab)治療亞組患者的生存時(shí)nivolumab表 15：ATTRACTION-2 研究亞組分析受試者治療藥物mOS(月)HRPD-L1+nivolumab5.22 (2.79,9.36)0.51(0.21,1.25)placebo3.83 (0.79,4.96)PD-L1-nivolumab6.05(4.83,8.54)0.72(0.49,1.05)placebo4.19(3.02,6.93)接受過抗 VEGFR-2 治療(ramucirumab)nivolumab-0.58 (0.31,1.09)placebo-

28、接受過抗 VEGFR-2 治療(ramucirumab)nivolumab-0.66 (0.53,0.82)placebo-數(shù)據(jù)來源： The Lancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心Pembrolizumab獲有條件批準(zhǔn)晚期胃癌三線治療，二線治療的三期研究失敗， Pembrolizumab Pembrolizumab 通過Keynote-059研究中隊(duì)列的結(jié)果獲得FDAPD-L1 CPS1%Keynote-061期胃癌并未顯示出優(yōu)效的結(jié)果，在所有受試者中，客觀緩解率11.1% vs 12.5%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間1.5個(gè)月 vs 4.1個(gè)月，中位總生存時(shí)間6.7個(gè)月 vs 8.3個(gè)月。表 16：P

29、embrolizumab 在胃癌的主要研究結(jié)果研究給藥方案受試者特征研究給藥方案受試者特征(n)ORRmPFS(月)mOS(月)Keynote-059 (Cohort1)Keynote-059 (Cohort2)pembro(200 mg,Q3w)pembro(200 mg,Q3w)pembro(200mg,Q3w)+SoC(含鉑)55%PD-L1 2線以上系統(tǒng)治療(259) 其中：CPS1%(143)64%PD-L1 系統(tǒng)治療(25)12%2613.3%6個(gè)月20%6個(gè)月50%60%6.613.8Keynote-059pembro(200mg,Q3w)PD-L1未接受26%3NE(Cohor

30、t3)系統(tǒng)治療(31)11.1%1.56.712.5%11.1%1.56.712.5%4.28.34 (24%)1.611.44(21%)1.8NRKeynote-061Keynote-012(gastric cancer cohort)pembro(200 mg,Q3W)PaclitaxelPembro(10mg/kg,Q2W)線 治 療 進(jìn) 展 (296) 67%PD-L1 治療進(jìn)展(296)PD-L1+，前期治療不限， 亞洲(17)PD-L1+，前期治療不限， 非亞洲(19)數(shù)據(jù)來源：ASCO、ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心PD-L1 CPS1%單藥組與紫杉醇組出現(xiàn)了明顯的交叉，后期Pe

31、mbrolizumab單藥治療患者仍然能從圖17：PD-L1 CPS1%患者無進(jìn)展生存K-M曲線圖18：PD-L1 CPS1%患者生存K-M曲線數(shù)據(jù)來源：The lancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心數(shù)據(jù)來源：The lancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心對受試者體能狀態(tài)分層分析，ECOG 1分且PD-L1 CPS1%的晚期胃癌患者，Pembrolizumab單藥和紫杉醇治療相比并未延長患者的生存時(shí)間，兩組生存曲線亦ECOG 0PD-L1 CPS1%0.69(0.49,0.97)患者的體PD-1圖19：CPS1%且ECOGPS=1患者的OS曲線圖20：CPS1%且ECOG PS=0患者的OS曲線數(shù)據(jù)來

32、源：The lancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心數(shù)據(jù)來源：The lancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心JAVELIN Gastric 300研究折戟，avelumab晚期無緣晚期胃癌三線治療 2017年11JAVELIN Gastric 300PD-L1的表達(dá)水平(185avelumab 治療組中可檢測的有46例患者PD-L1 TC1%，化療組186例患者中有39例PD-L1 TC1%)，無論是無進(jìn)展生存時(shí)間還是總生存時(shí)間，avelumab單藥治療相較于化療圖21：JAVELIN Gastric 300無進(jìn)展生存K-M曲線圖22：JAVELIN Gastric 300患者生存曲線數(shù)據(jù)來源：ESMO

33、、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心數(shù)據(jù)來源：ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心MSI-H/dMMR能反應(yīng)PD-1/L1以BMS和MSD(III期)，以及早期胃癌的術(shù)后輔助和術(shù)前新輔助治療(III期)。在/PD-1和MSDBMSIIHER2HER2IO+IOLAG-3RelatlimabSoC其余廠家如羅氏和阿斯利康在胃癌領(lǐng)域進(jìn)展較慢，在臨床方案上也在探索更多的可能性。羅氏引入其mek抑制劑Cobimetinib、趨化因子CXCR4拮抗劑(BL-8040) 等；阿斯利康則探索聯(lián)合PARP抑制劑Olaparib、抗CTLA-4單抗tremelimumab等。表 17：外企 PD-1/L1 單抗抑制劑在胃癌領(lǐng)域的布

34、局研究發(fā)起適應(yīng)癥篩選治療線臨床預(yù)計(jì)入組方案簡介主要終點(diǎn)預(yù)計(jì)完成胃癌手除R0)術(shù)后助III總700人, 中國112Nivo+SoC(S-1 or CapeOX )vsSoC2021-06期/HER2-)1III1266人,203人Nivo+Ipi/XELOX/FOLFOXXELOX/FOLFOXOS,PFS2021-03胃癌局晚期/發(fā)，HER2-)1II/III680Nivo+SOX/CapeOX vsSOX/ CapeOXPFS，OS2020-08BMS/Ono胃癌、胃食管交界腺癌(局部晚期/轉(zhuǎn)移，HER2-)1II2501.Relatlimab+XELOX/ 2.Nivo+XELOX /FO

35、LFOX/SOXORR2020-12胃癌局晚期/移，HER2-)末線II300Nivo+Ipi/Relatlimab/LinrodostatORR/DOR/PFS2021-11試驗(yàn)組：1.relatlimab + nivo + paclitaxel；胃癌胃管界癌局晚2II610期、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移)2.nivo + paclitaxel；3.relatlimab+ nivo； 4.relatlimab + nivo ； 對 照 組 ： 1.SoC(ramucirumab + paclitaxel) ；ORR2021-01 2.nivo胃癌2III總體定中國定pembrovs PaclitaxelPF

36、S，OS/轉(zhuǎn)移，PD-L1+)2III360pembrovs PaclitaxelPFS,OS2020-06pembro+trastuzumab+FP/CAPOX(GloMSD胃癌、胃食管交界癌(HER2+， 局部晚期/轉(zhuǎn)移)1III732bal Cohort) or SOX(Japan cohort) Placebo+TrastuzumabChemotherapyPFS,OS2023-06胃癌、胃食管交界癌(晚期/復(fù)發(fā)，PD-L1 陽性，HER2-)1III764 vsPlacebo + cisplatin + 5-FUPFS，OS2019-02胃癌、胃食管交界腺癌新輔助/III860術(shù)后輔

37、助試驗(yàn)組： 1.Pembro+ 含 鉑 化 療 ；Pembro+FLOT2.Placebo+FLOTOS 、 EFS 、2023-07pathCR胃癌、胃食管交界癌(晚期/復(fù)發(fā)，PD-L1 陽性，HER2-)II90pembro+oxaliplatin/cisplatin+TS-1ORR2020-08一線試驗(yàn)組： 1.mFOLFOX6 + Atezo + Cobi ； 2.Atezo + mFOLFOX6 序貫Atezo + Cobi；3.mFOLFOX6 + Atezo；Roche/轉(zhuǎn)移)1/2Ib/II3574.Atezo + Cobi；二線試驗(yàn)組 1.Atezo + PEGPH20 ；

38、2.Atezo+BL-8040 ；Atezo+LinagliptinmFOLFOX6 RamucirumabPaclitaxelORR,AEs2021-11AZ/胃癌轉(zhuǎn)移/發(fā))末線I/II288Olaparib+Durva2021-10MedImmune胃癌、胃食管交界腺癌(轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā))末線I/II114Durva+tremeliAEs，ORR，個(gè)月 PFS2019-04數(shù)據(jù)來源：、CDE、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(SoC：標(biāo)準(zhǔn)治療)國內(nèi)企業(yè)中百濟(jì)神州開展了一項(xiàng)國際多中心III期一線治療胃癌的研究，用藥方案上選擇聯(lián)合現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療(卡培他濱+奧沙利鉑或順鉑+氟尿嘧

39、啶)；信達(dá)生物開展了一項(xiàng)III期研究，方案與百濟(jì)神州類似，即聯(lián)合卡培他濱+奧沙利鉑化療方案。IIIa研究中，卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼治療24晚期(3線22250mg20例，500mg組2例)，在阿帕替尼250mg組的20例受試者中，達(dá)到客觀緩解有4例(20%)，163II表 18：國產(chǎn)主要 PD-1/L1 單抗抑制劑在胃癌領(lǐng)域的布局研究發(fā)起者適應(yīng)癥篩選治療線臨床預(yù)計(jì)入組方案簡介主要終點(diǎn)預(yù)計(jì)完成百濟(jì)神州胃癌、胃食管交界癌（腺癌，局部晚期不可手術(shù)/轉(zhuǎn)移）1III總 720 人，中國 350 人BGB-A317+SoC(CapeOX 或 CF)vs SoCPFS,OS2022Q3信達(dá)生物胃癌、胃食管交界

40、癌(腺癌，不可手術(shù)局部晚期/復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，HER2 陰性)1III650IBI308+XELOX vs XELOXOS2020Q4恒瑞醫(yī)藥胃癌或胃食管交界處癌(無法手術(shù)局部晚期/轉(zhuǎn)移，HER2 陰性）1II實(shí)際入組 67人1. 卡瑞利珠+SoC(CapeOX)序貫卡瑞利珠+阿帕替尼；2.卡瑞利珠 +阿帕替尼ORR2019Q3思路迪/ 康寧杰瑞胃癌或胃食管交界處癌(無法手術(shù)局部晚期/轉(zhuǎn)移，HER2 陰性）1II約 15 人KN035+FOLFOX安全性和耐受性2019Q2翰中生物胃，胃食管交界腺癌(局部晚期/轉(zhuǎn)移)1II15HX008+SoC(CapeOX)AEs/SAEs2019Q4翰中生物胃癌

41、(局部晚期/轉(zhuǎn)移，dMMR/MSI-H)2II123138HX008 單藥ORR2020Q1數(shù)據(jù)來源：、CDE、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(SoC：標(biāo)準(zhǔn)治療)MSI-H/dMMR夠從PD-1結(jié)直腸癌仍需突破非 MSI-H/dMMR 的患者微衛(wèi)星是一種短串聯(lián)重復(fù)DNA1-610-60DNADNA(MSS)(MSI-L)部分腫瘤組織中，由于錯(cuò)配修復(fù)基因或蛋白異常，導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定，MSI-HDNA5%nivolumab和pembrolizumab已在表 19：PD-1 單抗抑制劑在結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域的適應(yīng)癥獲批情況治療方案時(shí)間國家/地區(qū)適應(yīng)癥研究Nivo2017-08美

42、國dMMR/MSI-H、轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌(2 線及以上)Checkmate 142Nivo+Ipi2018-07美國dMMR/MSI-H、轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌(2 線及以上)Checkmate 142Nivo2017-12歐洲dMMR/MSI-H(2 以及樣本有限撤回申請）Checkmate 142Pembro2017-03美國dMMR/MSI-H、轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌(2 線及以上)keynote 016 等數(shù)據(jù)來源：FDA、EMA、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(dMMR：錯(cuò)配修復(fù)( mismatch repair， MMR)缺陷，MSI-H：高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性)Pembrolizumab憑借五項(xiàng)早期研究獲得FDA

43、批準(zhǔn)治療dMMR/MSI-H實(shí)體瘤(2 線及以上)。五項(xiàng)研究共149例dMMR/MSI-H受試者，其中以結(jié)直腸癌居多，其次是子宮內(nèi)膜癌和其他胃腸道腫瘤。在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌患者中，Pembrolizumab單藥取得了很好的療效，3線及以上Pembrolizumab的治療客觀緩解率在25%以上；并且相對于DNA 錯(cuò)配修復(fù)正常的結(jié)直腸癌患者，dMMR的患者更能從Pembrolizumab單藥治療中獲益。表 20：Pembrolizumab 在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌主要研究結(jié)果研究用藥方案受試者特征(n)ORRmPFS(月)HRfor PFSmOS(月)HRfor OSKeynote

44、 028Pembro (10mg/kg,Q2W)23 例結(jié)直腸腺癌， 1 例MSI-H，經(jīng)歷 2 線及以上系統(tǒng)治療1例(MSI-H)NA-NA-Pembro (10mg/kg,Q2W)dMMR，經(jīng)歷 2 線及以上系統(tǒng)治療(11 例)40%NR；20 周PFS 78%0.10(0.03,0.37)NR0.22(0.05,1.00)Keynote 016pMMR，經(jīng)歷 2 線及以上系統(tǒng)治療(21 例)2.2(1.4,2.8)5.0(3.0,NE)0Keynote164 (Cohort A)pembro (200mg,Q3W)(MSI-H， 經(jīng)歷過 2 線(中位) 系統(tǒng)治療(61 例)26.20%N

45、R(中位隨訪 7.4 個(gè)月)-NRKeynote164(Cohort B)Pembro(200mg,Q3W)(MSI-H，經(jīng)歷過 1 線(中位)系統(tǒng)治療(63 例)32%4.1(2.1-NR)-NR-數(shù)據(jù)來源：ASCO、ESMO、GI、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(pMMR:DNA 錯(cuò)配修復(fù)正常)Nivolumab在dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌領(lǐng)可能更具優(yōu)勢， Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab一線治療療效顯著 Checkmate 142BMSdMMR/MSI-H結(jié)IINivolumabIpilimumab線nivolumabIpilimumab圖23：Checkmate 142研究方案設(shè)計(jì)數(shù)

46、據(jù)來源：、ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心Nilmb214個(gè)月，12個(gè)月生存率高達(dá)73%，中位總生存時(shí)間18個(gè)月以上。表 21：Nivolumab 在 dMMR/MSI-H 結(jié)直腸癌領(lǐng)主要研究結(jié)果研究用藥方案受試者主要特征ORRmPFS(月)mOS(月)Checkmate142(單藥)nivo(3mg/kg,Q2W )53 例 dMMR/MSI-H，14 例非 MSI-H，702線系統(tǒng)治療，54%經(jīng)歷過 3 線及以上系統(tǒng)治療）32%14.3 (4.30NE) ；12 個(gè)月50%NR（18.0NE）；12 個(gè)月 73%nivo(3mg/kg,Q3W )+Ipi(

47、84例dR/SI-76%PD-L11，Checkmate142(聯(lián)用)1mg/kg,Q3W)(4 個(gè)周期nivo(3mg/kg,Q2W)維26%BRAF/KRAS有過Lnchsndro423線及以上55%NR9 個(gè)月 88%持)系統(tǒng)治療數(shù)據(jù)來源：ASCO、ESMO、GI、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心從K-M曲線可以看出，即使是三線以上的治療，dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌患者對Nivolumab單藥治療的響應(yīng)非常持久。圖24：Checkmate 142(單藥)PFS曲線圖25：Checkmate 142(單藥)OS曲線數(shù)據(jù)來源：The lancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心數(shù)據(jù)來源：The lancet、廣

48、發(fā)證券發(fā)展研究中心Checkmate 142 研究的第二個(gè)隊(duì)列采用 IO+IO 聯(lián)合使用的用藥方案， Nivolumab(3mg/kg,Q3W )聯(lián)合低劑量Ipilimumab(1mg/kg,Q3W)治療4個(gè)周期后改為Nivolumab(3mg/kg,Q2W)維持治療。84例dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌，42%經(jīng)歷了3 PD-L1 高表達(dá)抑或低表達(dá)，該聯(lián)合方案均有很高的客觀緩解率和疾病控制率(DCR)，同時(shí)不同BRAF/KRAS表 22：Checkmate 142(聯(lián)用)研究不同分子亞型結(jié)直腸癌 ORR 和 DCR(2+線)亞組指標(biāo)亞型(n)ORRDCRPD-L11%(16)9 (56%)12

49、 (75%)PD-L1PD-L11%(50)27 (54%)39 (78%)PD-L1 未知(18)10 (56%)15 (83%)BRAF 突變(21)10 (48%)16 (76%)BRAF/KRASKRAS 突變(30)19 (63%)26 (87%)BRAF/KRAS 野生型(22)13 (59%)17 (77%)未知(11)4 (36%)7 (64%)數(shù)據(jù)來源：ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心2018ESMO會(huì)議披露的Checkmate 1423的4545例171013人， 5變狀態(tài)。有效性結(jié)果客觀緩解率60%，其中3例完全緩解，疾病控制率84% 。Nivolumab聯(lián)合Ipilimu

50、mab一線治療晚期dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌療效顯著。圖26：Checkmate 142(聯(lián)用)治療dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌結(jié)果(1線)數(shù)據(jù)來源：ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心MODUL和IMblaze370dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌任重道遠(yuǎn) MODUL 是一項(xiàng)大型II期研究， 其中隊(duì)列2 探索在氟嘧啶聯(lián)合貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上添加biomarker 篩選。圖27：MODUL研究設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)來源：ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心年ESMO(FP)加Atezolizumab作為轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌一線治療后維持治療，對患者無進(jìn)展生存時(shí)間圖28：MODUL研究隊(duì)列2 PFS曲線(中位隨訪18.7個(gè)月)圖2

51、9：MODUL研究隊(duì)列2 OS曲線(中位隨訪18.7個(gè)月)數(shù)據(jù)來源：ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心數(shù)據(jù)來源：ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心IMblaze370 是Roche 開展一項(xiàng) III 期臨床， Atezolizumab 單藥或者聯(lián)合CobimetinibMSS5%(。圖30：IMblaze370研究設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)來源：ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心36231%為MSS或MSI-L，54.3%攜帶RAS突變；Atezolizumab聯(lián)合Cobimetinib組納入183 例，Atezolizumab90Cobimetinib表 23：IMblaze370 研究結(jié)果用藥方案受試ORRmOS(月)

52、HR for OS12 個(gè)月OS3-4 級(jí)TRAEsAtezo(840mg,Q2W)+Cobimetinib(60mg,21/7days)1832.70%8.9(7.00,10.61)1.00(0.73,1.38)#38.50%45%Atezo(1200mg,Q3W)902.20%7.1(6.05,10.05)1.19(0.83,1.71)#27.20%10%瑞戈非尼(60mg,21/7days)902.20%8.5(6.41,10.71)N/A36.60%49%數(shù)據(jù)來源：ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(#相對瑞戈非尼組)針對非dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌，仍需要更多的探索，未來可能在新的靶點(diǎn)

53、藥物或新的biomarker上會(huì)有所突破。國內(nèi)外企業(yè)在該領(lǐng)域仍在不斷嘗試，MSD開展的PembrolizumabVicriviroc(CCR5Navarixin(CXCR2AtezolizumabImprime PGGIsatuximab、或者聯(lián)合Selicrelumab和貝伐珠單抗。國內(nèi)如恒瑞醫(yī)藥開展的卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝 XELOX/肝癌取得早期突破，頭部企業(yè)爭相布局中國市場Nivolumab憑借Checkmate 040研究獲得FDA加速批準(zhǔn)其單藥二線治療晚期肝細(xì)胞癌，亞洲患者真實(shí)世界仍需進(jìn)一步提高療效 Checkmate 040是BMS開展的nivolumab單藥二線治療局部晚期無法根治

54、性治療的肝細(xì)胞癌的I/II期劑量爬坡和擴(kuò)展研究，采用常用的3+3方案。圖31：Checkmate 040研究設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)來源：AASLD、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心Checkmate 040214683%，974%；319%HCVHBVHBVHCV表 24：Checkmate 040 研究結(jié)果總體及分層(n)ORRCR(n)mPFS(月)mOS(月)Child-Pugh A 99%(5 70%，6 29%，ECOG PS 1 分 36%，0 分 64%(214)20%(15,26)34.0(2.9,5.4)NA，6 個(gè)月 83% ，9 個(gè)月 74%未經(jīng)過索拉非尼治療或索拉非尼不耐受，未感染(56，1 線

55、)23%(13,36)05.4(3.9,8.5)28.6 (16.6,NE)，6 個(gè)月89% ，9 個(gè)月 82%索拉非尼治療后進(jìn)展，未感染(57，2 線)21%(11,34)24.0(2.6,6.7)75% 個(gè)月 63%HCV 感染(50)20%(10,34)04.0(2.6,5.7)NA，6 個(gè)月 75% ,9 個(gè)月63%HBV 感染(51)14%(6,26)14.0(1.3,4.1)NA，6 個(gè)月 85%,9 個(gè)月81%PD-L1 1%(34)26%(13,44)1-PD-L1 1%(140)19%(13,26)2-數(shù)據(jù)來源：The lancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心值得注意的是，在該研究

56、中劑量爬坡和擴(kuò)展階段未接收過索拉非尼治療的受試28.6(95%CI16.6，NE)REFLECT 13.6 (12.1, 14.9)個(gè)月(非)期研究CheckMate 459Nivolumab圖32：Checkmate 040 Nivo治療肝癌OS曲線(1L)圖33：Checkmate 040 Nivo治療肝癌OS曲線(2L)數(shù)據(jù)來源：ASCO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心數(shù)據(jù)來源：ASCO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心實(shí)世界中治療更加復(fù)雜 在ESMO2018年會(huì)上披露的另一項(xiàng)nivolumab二線治療亞040研究的有效率；篩選其中肝功能良好即Child-pugh A級(jí)的5910.2%和47.5%2018 年

57、AASLDCheckmate 0405 B2524iolab(2mg2)021，9.97.6FDA在Keynote 224研究數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上批準(zhǔn)Pembrolizumab單抗二線治療肝細(xì)胞癌 104全緩解，疾病控制率62%，中位無進(jìn)展生存期4.9個(gè)月，中午總生存期12.9月，12個(gè)月生存率54%。MSDKeynote 224Keynote 240Keynote 394兩項(xiàng)Keynote 394(4033) 表 25：Keynote 224 研究結(jié)果受試者基線特征用藥方案ORRCRDoCmDOR(月)mPFS(月)OS(月)104 例，索拉非尼治療進(jìn)展，亞洲14ECGPS06%、1 Pugh A 9

58、4%，Pembro16.3%1%62%NR4.912.9B 級(jí) 6% ； 21%HBV 感染、 (2mg/kg,Q3W)(9.8, 24.9)(1/104)(52,71)(3.1,14.6+ )(3.4,7.2)(9.7,15.5)25%HCV 感染、9%為 HBV/HCV雙感染。數(shù)據(jù)來源：The lancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心國產(chǎn)PD-12018年ESMO() 74.7%(良反應(yīng)發(fā)生率19.4%。對于僅接受過索拉非尼系統(tǒng)治療的受試者，客觀緩解率更高為17.9%，6個(gè)月生存率76.9%；就現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，與nivolumab和pembrolizumab 結(jié)果類似，因尚無受試者基線數(shù)據(jù)尚不能做

59、更多詳細(xì)對比分析。按照FDA的監(jiān)管原則，該結(jié)果有望在國內(nèi)申報(bào)并獲批晚期肝細(xì)胞癌二線治療適應(yīng)癥。表 26：卡瑞利珠單抗治療晚期肝細(xì)胞癌(2L)初步結(jié)果受試者經(jīng)歷過索拉非尼及其他系統(tǒng)治療只經(jīng)歷過索拉非尼治療總體Q2W 組Q3W 組受試者(N)217109108157117主要終點(diǎn)ORR13.8%(9.5,19.1)11.0%(5.8,18.4)16.7%(10.2,25.1)15.9%(10.6,22.6)17.9%(11.5,26.1)6 個(gè)月 OS74.7%(68.3,79.9)76.1%(67.0,83.1)73.1%(63.7,80.5)75.8%(68.3,81.8)76.9%(68.2

60、,83.5)治療相關(guān)不良反應(yīng)(TRAEs, %)總發(fā)生率90.8%90.8%90.7%91.1%92.3%3 級(jí)及以上19.4%19.3%19.4%21.0%23.9%嚴(yán)重 TRAEs9.7%12.8%6.5%9.6%7.7%數(shù)據(jù)來源：ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心上述Checkmate 040PD-1/L1一線治療領(lǐng)域初現(xiàn)療效。根據(jù)MSD和衛(wèi)材的公告，Keynote 524研究早期結(jié)果顯示Pembrolizumab聯(lián)合侖伐替尼一線治療30 例晚期肝細(xì)胞癌患者(BCLC B( 不適合局部治療和C, Child-Pugh A級(jí)ECOG PS 0或42.3%次緩解426.9%，4在2018年ESM