醫(yī)藥生物行業(yè)PD~1抑制劑專題報告：百舸爭流PD~1之爭誰能勝出

1、目 錄PD-1/PD-L1抑制劑是什么1I-O的定義及分類1PD-1/PD-L1抑制劑的原理1海外市場情況2國內(nèi)上市藥品情況74+4格局逐步形成7風(fēng)險因素12表 目 錄表1：腫瘤免疫治療分類1表2：部分熱門免疫檢查點1表3：FDA批準的PD-1抑制劑2表4：Opdivo適應(yīng)癥獲批情況3表5：Keytruda適應(yīng)癥獲批情況4表6：2019年Keytruda部分失敗臨床試驗6表7：國內(nèi)已上市的PD-1單抗（截至2019年7月）7表8：已提交上市申請的PD-1/PD-L1單抗7表9：部分在研PD-1/PD-L1抑制劑7表10：恒瑞醫(yī)藥艾立妥主要適應(yīng)癥布局9表君實生物拓益主要適應(yīng)癥布局10表12：信達

2、生物達伯舒主要適應(yīng)癥布局10表13：部分上市PD-1單抗費用情況圖 目 錄圖1：PD-1與PD-L1結(jié)合，T細胞未激活，腫瘤細胞逃過免疫攻擊2圖2：抑制劑阻斷結(jié)合，T細胞激活，攻擊腫瘤細胞2圖3：Opdivo和Keytruda上市以來銷售收入（億美元）5圖4：全球十大暢銷藥（億美元）5圖5：Opdivo和Keytruda季度銷售額（億美元）6圖6：2015年中國腫瘤發(fā)病數(shù)比例8圖7：2015年中國腫瘤死亡數(shù)比例8PD-1/PD-L1 抑制劑是什么I-O 的定義及分類（immuno-oncology, 分類包括免疫檢查點PD-1、分類包括免疫檢查點PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、

3、TIGIT 等治療性抗體如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等癌癥疫苗預(yù)防性疫苗（宮頸癌疫苗）、治療性疫苗（Provenge）細胞治療LAK、TIL、CIK、CTL、CAR-T、TCR-T 等小分子抑制劑IDO 等免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)細胞因子治療（IL-2、INF）、免疫佐劑（卡介苗）等資料來源：信達證券研發(fā)中心整理目前免疫治療的熱門方向有免疫檢查點抑制劑、細胞治療（如 CAR-T 療法、治療性抗體（如利妥昔單抗、癌癥疫苗（如Provenge）2018 Jms 。 Alisn（asku Hnj疫檢查點療法”。目前最常見的免疫檢查點有 PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT 等。免疫檢查點簡介P

4、D-1表達于活化的 免疫檢查點簡介PD-1表達于活化的 T 細胞，B 細胞及髓系細胞CTLA-4表達于活化的 T 細胞表面的一種跨膜蛋白LAG-3在活化的 CD4 +和 CD8 + T 細胞和一部分自然殺傷（NK）細胞中上調(diào)TIM-3主要表達在產(chǎn)生 IFN-g 的 CD4 + T 輔助細胞 1（Th1）和 CD8 + T 細胞毒性 1（Tc1）T 細胞上TIGIT在效應(yīng)和調(diào)節(jié)性 CD4+ T 細胞，濾泡輔助 CD4+ T 細胞，效應(yīng) CD8+ T 細胞和自然殺傷（NK）細胞中高表達。資料來源：信達證券研發(fā)中心整理PD-1/PD-L1 抑制劑的原理2018 6 PD-1 PD-1 PD-L1 P

5、D-1 PD-L1 PD （Pogrd cll death proinD1 T B PD-1 PD-L1 PD-L2PD-L1 PD-(L)1 PD-L1 PD-1 PD-L1 T 圖 1：PD-1 與 PD-L1 結(jié)合，T 細胞未激活，腫瘤細胞逃過免疫攻擊資料來源：The Pharmaceutical Journal圖 2：抑制劑阻斷結(jié)合，T 細胞激活，攻擊腫瘤細胞資料來源：The Pharmaceutical JournalPD-1/PD-L1 5%-10%海外市場情況BS的pdioO ）D1 014年7PA批準2FAKud（KPD-1FDA3PD-13個PD-L1分類藥品名商品名藥企FD

6、A 批準日期適應(yīng)癥規(guī)格用藥頻率PD-1 分類藥品名商品名藥企FDA 批準日期適應(yīng)癥規(guī)格用藥頻率PD-1 單抗帕博利珠單抗Pembrolizumab可瑞達Keytruda默沙東2014/9/4黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大 B 細胞淋巴瘤、尿路上皮癌、50mg三周一次2020MSI-H 實體瘤、胃癌、宮頸癌、肝細胞癌、默克爾細胞癌、腎癌等納武單抗Nivolumab歐狄沃Opdivo百時美施貴寶2014/12/22黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、鱗狀細胞癌、尿路上皮癌、MSI-H 或失配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌、肝細胞癌等

7、40mg/4mL、100mg/10mL兩周一次Cemiplimab-rwlcLibtayo賽諾菲&再生元2018/9/28皮膚鱗狀細胞癌350mg三周一次PD-L1 單抗阿特珠單抗AtezolizumabTecentriq羅氏制藥2016/5/18非小細胞肺癌、尿路上皮癌1200mg/20mL三周一次AvelumabBavencio默克&輝瑞2017/3/23默克爾細胞癌、尿路上皮癌20mg/mL兩周一次德瓦魯單抗DurvalumabImfinzi阿斯利康2017/5/1尿路上皮癌、非小細胞肺癌50mg/mL兩周一次資料來源：FDA，信達證券研發(fā)中心PD-1/PD-L1 Keytruda Op

8、divo （MSI-H）（dMMR）FDA Keytruda Opdivo FDA 批準時間單藥/聯(lián)用適應(yīng)癥劑量FDA 批準時間單藥/聯(lián)用適應(yīng)癥劑量批準參考2014 年 12 月單藥無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤3mg/kgCheckMate -037：III 期、隨機，入組 370 人；ORR 32%，CR 3%，PR 28%。2015 年 3 月單藥鱗狀非小細胞肺癌3mg/kgCheckMate -017&CheckMate -063：III 期、開放標簽、隨機、國際多中心；ORR 15%，PR15%。2015 年 11 月單藥BRAF V600 野生型黑色素瘤3mg/kgCheckMate -

9、066：III 期、隨機、雙盲，入組 418 人；ORR 34%，CR 4%，PR 30%。2015 年 11 月單藥腎細胞癌3mg/kgCheckMate -025：開放標簽、隨機、III 期，對照伊維莫司，中位 OS 25 個月 vs.19.6 個月。2016 年 1 月聯(lián)用伊匹單抗無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤3mg/kgCheckMate-067：III 期、隨機、雙盲，入組 945 人；ORR 聯(lián)用伊匹單抗 50% vs.單藥 40% vs. 伊匹單抗單藥 14%。2016 年 5 月單藥經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤3mg/kgCheckMate -205&CheckMate-039：入組 95 人

10、，ORR 65%，CR 7%，PR 58%。2016 年 11 月單藥頭頸部鱗狀細胞癌3mg/kgCheckMate 141：國際多中心、開放標簽、隨機，入組 361 人；對照化療，中位OS7.5 月 vs 5.1 月。2017 年 2 月單藥尿路上皮癌240gmCheckMate -275：多中心、單臂、開放標簽、II 期，入組 270 人；ORR 20%，CR 3%，PR17%。2017 年 7 月單藥MSI-H 或 dMMR 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌240gmCheckMate 142/CA209142：單臂、多中心、開放標簽，入組 53 人；ORR 28%， CR 2%，PR 26%。17 年

11、9 月單藥肝細胞癌240gmCheckMate 040：多中心、開放標簽，入組 154 人；ORR 14.3%，CR 1.9%，PR 2017 年 12 月單藥黑色素瘤（輔助治療）3mg/kgCheckMate-238：隨機、雙盲、III 期，入組 906 人；RFS 34% vs. 45.5%。2018 年 4 月聯(lián)用伊匹單抗一線腎細胞癌3mg/kgCheckMate 214：隨機、開放標簽，入組 847 人；ORR 41.6%，CR 9.4%，PR 32.2%2018 年 8 月單藥小細胞肺癌3mg/kgCheckMate-032：多中心、開放標簽，入組 109 人；ORR 12%時間單藥

12、/聯(lián)用適應(yīng)癥劑量批準參考2014 時間單藥/聯(lián)用適應(yīng)癥劑量批準參考2014 年 9 月單藥黑色素瘤2mg/kgKEYNOTE-001：多中心、開放標簽、隨機、劑量比較，入組 89 人；ORR 24%，CR1%，PR 23%。2015 年 10 月單藥非小細胞肺癌2mg/kgKEYNOTE-001：多中心、開放標簽、多列隊，入組 280 人；ORR 41%，PR 41%。2015 年 12 月單藥黑色素瘤（一線）2mg/kgKEYNOTE-006III83411110mg/kgKeytruda21次，10mg/kgKeytruda31次，3mg/kg 31次。KeytrudaPFS26.5%。2

13、016 年 8 月單藥頭頸癌200mgKEYNOTE-012：多中心、非隨機、開放標簽、多隊列，入組 192 人；ORR 16%，CR 5%，PR 11%。2016 年 10 月單藥非小細胞肺癌（一線）200mgKEYNOTE-024：隨機、開放標簽，入組 305 人；ORR 45%，CR 4%，PR 41%。2017 年 3 月單藥經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤200mgKEYNOTE-087：多中心、非隨機、開放標簽，入組 210 人；ORR 69%，CR 22%，PR47%。2017 年 5 月聯(lián)用培美曲塞及卡帕非鱗狀非小細胞肺癌（一線）2mg/kgKEYNOTE-021：開放標簽、多中心、多隊列，

14、入組 123 人；ORR 55%，PR 55%。2017 年 5 月單藥尿路上皮癌（一線）200mgKEYNOTE-052：單臂、多中心、開放式標簽，入組 370 人；ORR 29%，CR 7%，PR 22%。2017 年 5 月單藥高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性癌200mgKEYNOTE-016 等：非受控、開放標簽、多隊列、多中心、單臂試驗，入組 149 人；ORR 39.6%，CR 7.4%，PR 32.2%。2017 年 9 月單藥胃癌或胃食管交界癌200mgKEYNOTE-059：全球多中心、非隨機、開放標簽、多隊列，入組 259 人；ORR 13.3%，CR 1.4%，PR 11.9%。2018

15、 年 6 月單藥宮頸癌200mgKEYNOTE-158：多中心、非隨機、開放標簽、多隊列，入組 98 人；ORR 14.3%，CR 2.6%，PR11.7%。2018 年 6 月單藥原發(fā)性縱膈大B 細胞淋巴瘤200mgKEYNOTE-170：單臂、多中心、開放標簽，入組 53 人；ORR 45%，CR 11%，PR 34%。2018 年 10 月聯(lián)合化療（）200mgKEYNOTE-407：隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照，入組 559 人；ORR 58%，中位OS 15.9 個月，中位 PFS 6.4 個月。2018 年 11 月單藥肝細胞癌200 mgKEYNOTE-224：單臂、開放標簽、

16、多中心，入組 104 人；ORR 17%，CR 1%，PR 16%。2018 年 12 月單藥默克爾細胞癌2mg/kgKEYNOTE-017：多中心、非隨機、開放標簽，入組 50 人；ORR 56%，CR 24%。2019 年 4 月聯(lián)用阿西替腎細胞癌（一線）200 mgKEYNOTE-426：隨機、多中心、開放標簽，入組 861 人；ORR 59%，CR 6%，PR尼53%。2019 年 6 月聯(lián)用化療頭頸部鱗狀細胞癌200 mgKEYNOTE-048：III 882 人； Keytruda 單藥組、Keytruda 、300 300 例患者，Keytruda mOS 14.9 vs 10.

17、7 個月。2019 年 6 月單藥小細胞肺癌200 mgKEYNOTE-158&KEYNOTE-028：多中心、多隊列、非隨機、開放標簽，共入組 131人；ORR 19%，CR2%，PR17%。資料來源：FDA，默沙東官網(wǎng)，信達證券研發(fā)中心 和Opdivo PD-1/PD-L1 2015 152018154201871.7188%； Opdivo67.3536%KeytrudaOpdivo圖 3：Opdivo 和 Keytruda 上市以來銷售收入（億美元）資料來源：BMS 年報，默沙東年報，信達證券研發(fā)中心圖 4：全球十大暢銷藥（億美元）資料來源：各公司財報，信達證券研發(fā)中心Opdivo K

18、eytruda 2018 6 7 18 18 9 月2 pio 在國內(nèi)銷售收入19 Keua 銷售收入15 pio 和euda和Keytruda Keytruda 900 600 Keytruda Opdivo III 2016 8 的CheckMate-026 NSCLC Keytruda PD-L1 （TPS 50%）NSCLC Keynote024 Opdivo 2017 Q1 Opdivo Q2 Keytruda 銷售額就超越了Opdivo。圖 5：Opdivo 和 Keytruda 季度銷售額（億美元）資料來源：BMS 季報，默沙東季報，信達證券研發(fā)中心目前Keytruda 和 Op

19、divo 的臨床研究還在不斷推進，持續(xù)有臨床試驗成功或失敗，對國外國內(nèi)的臨床試驗有一定的借鑒意義。時間編號適應(yīng)癥臨床階段實驗結(jié)果2019 年 2 月時間編號適應(yīng)癥臨床階段實驗結(jié)果2019 年 2 月 19 日Keynote 240肝癌III 期OS 和 PFS 結(jié)果表現(xiàn)出改善，但未達到統(tǒng)計學(xué)顯著差異2019 年 4 月 25 日Keynote 062胃癌一線III 期與化療組相比，K 藥聯(lián)合化療組的 OS 和 PFS 并沒有優(yōu)于化療組。2019 年 5 月 20 日Keynote 119三陰性乳腺癌III 期未能達到主要終點 OS。資料來源：FDA，信達證券研發(fā)中心整理國內(nèi)上市藥品情況4+4

20、格局逐步形成5 款D1 piBSKeud（藥品名商品名藥企上市批準日期適應(yīng)癥價格（元）納武單抗歐狄沃 Opdivo百時美施貴寶2018/6/15非小細胞肺癌9250藥品名商品名藥企上市批準日期適應(yīng)癥價格（元）納武單抗歐狄沃 Opdivo百時美施貴寶2018/6/15非小細胞肺癌9250（規(guī)格：10ml:100mg）帕博利珠單抗可瑞達 Keytruda默沙東制藥2018/7/20黑色素瘤、非小細胞肺癌17918（規(guī)格：4ml:100mg）特瑞普利單抗拓益君實生物2018/12/17黑色素瘤7200（規(guī)格：6ml:240mg）信迪利單抗達伯舒信達生物2018/12/24經(jīng)典性霍奇金淋巴瘤7838（

21、規(guī)格：10ml:100mg）卡瑞麗珠單抗艾立妥恒瑞醫(yī)藥2019/5/29經(jīng)典性霍奇金淋巴瘤19800（規(guī)格：200mg)資料來源：Insight，信達證券研發(fā)中心、除此以外，已經(jīng)提交上市申請的還有百濟神州的BGB-A317，阿斯利康的 Imfinzi，和羅氏的 Tecentriq。靶點商品名公司報產(chǎn)適應(yīng)癥PD-1BGB-A317百濟神州經(jīng)典性霍奇金淋巴瘤靶點商品名公司報產(chǎn)適應(yīng)癥PD-1BGB-A317百濟神州經(jīng)典性霍奇金淋巴瘤PD-L1Imfinzi阿斯利康非小細胞肺癌PD-L1Tecentriq羅氏制藥-資料來源：Insignt，信達證券研發(fā)中心3444diSKeud（、minieei（4（

22、BBA17（。目前國內(nèi)還在臨床階段的產(chǎn)品較多，產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異、銷售渠道較廣的藥企將獲得一定的市場，但失去了先發(fā)優(yōu)勢，將面臨較大的競爭壓力。靶點編號公司研發(fā)階段PD-1AK-105康方天成III 靶點編號公司研發(fā)階段PD-1AK-105康方天成III 期PD-1HLX-10復(fù)宏漢霖III 期PD-1GLS-010哈爾濱譽衡II 期PD-1GB226嘉和生物II 期PD-1CS-1003基石藥業(yè)I 期PD-L1KN-035康寧杰瑞III 期PD-L1CS-1001基石藥業(yè)III 期PD-L1SHR-1316恒瑞醫(yī)藥III 期PD-L1TQB2450正大天晴III 期PD-L1KL-A167科倫集

23、團II 期PD-L1ZKAB001兆科藥業(yè)I 期PD-L1JS003君實生物IND 獲批資料來源：CDE，信達證券研發(fā)中心整理適應(yīng)癥布局：2015 392.9 10 3.9%2.5%我國除了肺癌以外，胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、食管癌均是高發(fā)病率、高死亡率的病種，對治療方案需求大，也是藥企主要的研發(fā)重心。除了獲批適應(yīng)癥，各藥企均在布局多適應(yīng)癥。圖 6：2015 年中國腫瘤發(fā)病數(shù)比例資料來源：國家癌癥中心，信達證券研發(fā)中心圖 7：2015 年中國腫瘤死亡數(shù)比例資料來源：國家癌癥中心，信達證券研發(fā)中心表 10：恒瑞醫(yī)藥艾立妥主要適應(yīng)癥布局適應(yīng)癥單藥/聯(lián)合用藥研發(fā)階段地區(qū)晚期肝細胞癌聯(lián)合 FOLFOX4I

24、II 期中國復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰乳腺癌聯(lián)合 APTN 及氟唑帕利I 期中國IV 期 KRAS 突變非鱗非小細胞肺癌聯(lián)合阿帕替尼II 期中國胃癌或胃食管交界處癌單藥III 期中國晚期肝細胞癌聯(lián)合阿帕替尼III 期國際多中心試驗晚期泌尿系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤聯(lián)合蘋果酸法米替尼II 期中國軟組織肉瘤聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼II 期中國復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌聯(lián)合化療III 期中國晚期食管癌聯(lián)合化療III 期中國非小細胞肺癌聯(lián)合 BP102II 期中國IV 期鱗狀非小細胞肺癌單藥III 期中國轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌聯(lián)合貝伐單抗和 XELOXII 期中國晚期肝細胞癌聯(lián)合 FOLFOX4III 期中國經(jīng)二線及以上化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的鼻

25、咽癌患者單藥II 期中國胃癌或胃食管交界處癌單藥II 期中國肝細胞癌聯(lián)合阿帕替尼II 期中國小細胞肺癌聯(lián)合艾坦II 期中國晚期肝細胞癌單藥III 期中國復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外 NK/T 細胞淋巴瘤（鼻型）單藥II 期中國肝細胞肝癌聯(lián)合放療其它中國局部晚期食管鱗癌聯(lián)合放療其它中國晚期胃癌和肝細胞癌聯(lián)合阿帕替尼其它中國復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤單藥II 期中國晚期食管癌單藥III 期中國非小細胞肺癌聯(lián)合化療III 期中國復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌單藥I 期中國非小細胞肺癌單藥II 期中國晚期肝癌聯(lián)合阿帕替尼II 期中國晚期非小細胞肺癌聯(lián)合阿帕替尼II 期中國晚期肝細胞癌單藥II/III中國黑色素瘤單藥I 期

26、中國資料來源：Insight，恒瑞醫(yī)藥公告，信達證券研發(fā)中心表 11：君實生物拓益主要適應(yīng)癥布局適應(yīng)癥單藥/聯(lián)合用藥研發(fā)階段地區(qū)黑色素瘤（二線）單藥上市中國黑色素瘤（一線）單藥III 期中國非小細胞肺癌聯(lián)合化療III 期中國三陰性乳腺癌（TNBC）聯(lián)合白蛋白紫杉醇III 期中國肝細胞癌（輔助治療）單藥III 期中國食管鱗癌聯(lián)合化療III 期中國鼻咽癌聯(lián)合化療III 期國際多中心鼻咽癌單藥II 期中國胃癌單藥II 期中國尿路上皮癌單藥II 期中國肝細胞癌（新輔助治療）單藥I 期中國淋巴瘤單藥I 期中國三陰性乳腺癌單藥I 期中國資料來源：Insight，君實生物公告，信達證券研發(fā)中心適應(yīng)癥單藥/聯(lián)合用藥研發(fā)階段適應(yīng)癥單藥/聯(lián)合用藥研發(fā)階段地區(qū)非鱗狀非小細胞肺癌聯(lián)合化療III 期中國鱗狀非小細胞肺癌單藥III 期中國非鱗狀非小細胞肺癌單藥III 期中國肝細胞癌聯(lián)合 IBI305II/III 期中國食管癌聯(lián)合 TP 方案III 期中國胃及胃食管交界腺癌聯(lián)合 XELOXIII 期中國資料來源：Insight，信達生物公告，信達證券研發(fā)中心PD-1 PD-1 PD-1 市場定價：