阿爾茨海默病(4)(共24張)課件

1、定義阿爾茨海默病是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。患病率研究顯示，美國(guó)在2000年的阿爾茨海默病例數(shù)為450萬(wàn)例1。年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分?jǐn)?shù)將上升2倍，如果治療方法沒有取得進(jìn)展，則美國(guó)在2050年時(shí)，有癥狀的病例數(shù)預(yù)期將上升至1320萬(wàn)例1。阿爾茨海默病病人的治療費(fèi)用非常驚人；每年支出共計(jì)839億美元(按1996年的美元計(jì)算) 。 第1頁(yè)，共24頁(yè)。定義阿爾茨海默病是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床背景阿爾茨海默病Alzheimers Disease1907 Alois A

2、lzheimer老年人癡呆最常見形式 -US：450萬(wàn)（2000） -65歲：15% 85歲：30%進(jìn)展性、致命性神經(jīng)病變疾病-A、 沉積 第2頁(yè)，共24頁(yè)。背景阿爾茨海默病Alzheimers Disease第2頁(yè)病理是一組病因未明的原發(fā)性退行性腦變性疾病。多起病于老年期，潛隱起病，病程緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主。病理改變主要為皮質(zhì)彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴(kuò)大，神經(jīng)元大量減少，并可見老年斑（SP），神經(jīng)原纖維結(jié)（NFT）等病變，膽堿乙?；讣耙阴Ｄ憠A含量顯著減少。起病在65歲以前者舊稱老年前期癡呆，或早老性癡呆，多有同病家族史，病情發(fā)展較快，顳葉及頂葉病變較顯著，常有失語(yǔ)和失用。

3、第3頁(yè)，共24頁(yè)。病理是一組病因未明的原發(fā)性退行性腦變性疾病。多起病于老年期，病理：淀粉樣蛋白反應(yīng)鏈第4頁(yè)，共24頁(yè)。病理：淀粉樣蛋白反應(yīng)鏈第4頁(yè)，共24頁(yè)。病理1、AD的神經(jīng)病理腦重減輕，可有腦萎縮、腦溝回增寬和腦室擴(kuò)充。SP和NET（神經(jīng)原纖維結(jié)）大量出現(xiàn)于大腦皮層中，是診斷AD的兩個(gè)主要依據(jù)。（1）大腦皮質(zhì)、海馬、某些皮層下核團(tuán)如杏仁核、前腦基底神經(jīng)核和丘腦中有大量的老年斑（SP）形成。SP的中心是淀粉樣蛋白前體的一個(gè)片斷。正常老人腦內(nèi)也可出現(xiàn)SP，但數(shù)量比AD質(zhì)患者明顯為少。（2）大腦皮質(zhì)、海馬及皮質(zhì)下神經(jīng)元存在大量NFT。NFT由雙股螺旋絲構(gòu)成的。主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。第

4、5頁(yè)，共24頁(yè)。病理1、AD的神經(jīng)病理第5頁(yè)，共24頁(yè)。病理2、神經(jīng)化學(xué) AD患者腦部乙酰膽堿明顯缺乏，乙酰膽堿酯酶和膽堿一酰轉(zhuǎn)移酶活性降低，特別是海馬和顳葉皮質(zhì)部位。此外，AD患者腦中亦有其他神經(jīng)遞質(zhì)的減少，包括去家甲腎上腺素、5羥色胺、谷氨酸等。第6頁(yè)，共24頁(yè)。病理2、神經(jīng)化學(xué) 第6頁(yè)，共24頁(yè)。病理3、AD的分子遺傳學(xué) 已發(fā)現(xiàn)AD發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。有癡呆家族史者，其患病率為普通人群的3倍。近年發(fā)現(xiàn)，三種早發(fā)型家族性常染色體顯著性遺傳（FAD）的AD致病基因，分別位于21號(hào)染色體、14號(hào)染色體和1號(hào)染色體，包括21號(hào)染色體上的APP基因，14號(hào)染色體上的早老素1恩基因及1號(hào)染色體上的早

5、老素2基因。但需注意，此類FAD的癡呆病人，只占所有AD患者的2左右。此外，載脂蛋白E（apoE）基因是老年型AD的重要危險(xiǎn)基因。APOE基因位于19號(hào)染色體，在人群中有3種常見亞型，即2、3和4、5最普遍，4次之，而2則最少。有apoE4等位基因者，患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加，并可時(shí)發(fā)病年齡提前。但并非所謂帶apoE4等位基因的人都會(huì)患上AD，亦有許多AD患者是沒有4等位基因的，國(guó)內(nèi)亦有多個(gè)報(bào)道證實(shí)apoE4是晚發(fā)型AD的危險(xiǎn)因素之一。第7頁(yè)，共24頁(yè)。病理3、AD的分子遺傳學(xué) 第7頁(yè)，共24頁(yè)。臨床典型臨床表現(xiàn)遺忘型記憶損害語(yǔ)言能力缺失日常生活能力損害-書寫障礙、公交工具使用障礙進(jìn)食、梳頭、如廁不能

6、自理神經(jīng)精神癥狀、行為異常-情緒改變、淡漠精神病癥狀、激越第8頁(yè)，共24頁(yè)。臨床典型臨床表現(xiàn)第8頁(yè)，共24頁(yè)。診斷癡呆記憶損害和下列一項(xiàng)認(rèn)知障礙（失語(yǔ)癥、失認(rèn)、失用或執(zhí)行功能障礙）認(rèn)知缺損是必須的 單純記憶損害不足以診斷癡呆 譫妄、抑郁過程中發(fā)生的認(rèn)知缺損不能診斷癡呆第9頁(yè)，共24頁(yè)。診斷癡呆第9頁(yè)，共24頁(yè)。診斷阿爾茨海默病確診-臨床+病理證實(shí) 很可能-典型臨床綜合征但無(wú)病理證實(shí) 可能-非典型臨床綜合征但似無(wú)其他可符診斷，亦無(wú)病理第10頁(yè)，共24頁(yè)。診斷阿爾茨海默病第10頁(yè)，共24頁(yè)。診斷實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)電解質(zhì)血糖血尿素氮肝功能甲狀腺功能VitB12第11頁(yè)，共24頁(yè)。診斷實(shí)驗(yàn)室檢查第11頁(yè)

7、，共24頁(yè)。診斷CSF檢查-指征：RPR陽(yáng)性要考慮CNS梅毒；任何慢性腦膜炎體征阿爾茨海默病-CSF正常；Phospho-tau;A、 第12頁(yè)，共24頁(yè)。診斷CSF檢查第12頁(yè)，共24頁(yè)。診斷影像學(xué)：至少進(jìn)行一次結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查（CT/MRI）第13頁(yè)，共24頁(yè)。診斷影像學(xué)：至少進(jìn)行一次結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查（CT/MRI）第13診斷智力量表MMSE（簡(jiǎn)易智力狀態(tài)量表）第14頁(yè)，共24頁(yè)。診斷智力量表MMSE（簡(jiǎn)易智力狀態(tài)量表）第14頁(yè)，共24頁(yè)。鑒別血管性癡呆：既往有腦卒中發(fā)病史。病程波動(dòng)，呈階梯性進(jìn)展為其特征。緩慢出現(xiàn)逐漸進(jìn)展的認(rèn)知功能障礙，如記憶力減退、熟練技巧退化、抽象思維和理解力減退等。主要

8、依據(jù)為智力減退且影響生活和社交能力。第15頁(yè)，共24頁(yè)。鑒別血管性癡呆：既往有腦卒中發(fā)病史。病程波動(dòng)，呈階梯性進(jìn)展為tau蛋白過度磷酸化與蛋白磷酸酶（PP）2A減少有關(guān)，可以通過提高其活性而實(shí)現(xiàn)治療作用。影像學(xué)：至少進(jìn)行一次結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查（CT/MRI）SP的中心是淀粉樣蛋白前體的一個(gè)片斷。緩慢出現(xiàn)逐漸進(jìn)展的認(rèn)知功能障礙，如記憶力減退、熟練技巧退化、抽象思維和理解力減退等。腦細(xì)胞代謝激活劑（2）抑制Ach降解；但需注意，此類FAD的癡呆病人，只占所有AD患者的2左右。已發(fā)現(xiàn)AD發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。已發(fā)現(xiàn)AD發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分?jǐn)?shù)將上升2倍，如果治療方法沒有

9、取得進(jìn)展，則美國(guó)在2050年時(shí)，有癥狀的病例數(shù)預(yù)期將上升至1320萬(wàn)例1。主要特征為眼肌麻痹、軀干性共濟(jì)失調(diào)和遺忘性精神癥狀。腦細(xì)胞代謝激活劑神經(jīng)梅毒（麻痹性癡呆）：神經(jīng)系統(tǒng)在梅毒感染2-35年發(fā)病，初期表現(xiàn)為性格行為異常，隨后記憶力明顯障礙，失去計(jì)算力、判斷力、最終進(jìn)入癡呆。鑒別神經(jīng)梅毒（麻痹性癡呆）：神經(jīng)系統(tǒng)在梅毒感染2-35年發(fā)病，初期表現(xiàn)為性格行為異常，隨后記憶力明顯障礙，失去計(jì)算力、判斷力、最終進(jìn)入癡呆。檢查可見阿-羅氏瞳孔、視神經(jīng)原發(fā)性萎縮，面肌、舌肌和唇部肌肉出現(xiàn)震顫，腱反射亢進(jìn)等。第16頁(yè)，共24頁(yè)。tau蛋白過度磷酸化與蛋白磷酸酶（PP）2A減少有關(guān)，可以通鑒別Wernike

10、腦?。菏橇虬匪厝狈λ鸬闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病。主要特征為眼肌麻痹、軀干性共濟(jì)失調(diào)和遺忘性精神癥狀。第17頁(yè)，共24頁(yè)。鑒別Wernike腦?。菏橇虬匪厝狈λ鸬闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病鑒別惡性貧血、正常壓力腦積水、腦腫瘤以及其他腦原發(fā)性病變?nèi)缙タ瞬『团两鹕∷鸬陌V呆相鑒別。此外，亦要注意與抑郁癥導(dǎo)致的假性癡呆及譫妄相鑒別。 第18頁(yè)，共24頁(yè)。鑒別惡性貧血、正常壓力腦積水、腦腫瘤以及其他腦原發(fā)性病變?nèi)缙ヨb別癡呆 癡呆綜合癥的鑒別診斷實(shí)驗(yàn)室檢查 甲狀腺功能減退局灶體征 血管性癡呆帕金森綜合征 Lewy體癡呆/帕金森病/癡呆慢性起病/漸進(jìn)展 阿爾茨海默病/額顳葉癡呆不典型 罕見癡呆病因第19頁(yè)，共24

11、頁(yè)。鑒別癡呆 影像學(xué)：至少進(jìn)行一次結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查（CT/MRI）-US：450萬(wàn)（2000）神經(jīng)梅毒（麻痹性癡呆）：神經(jīng)系統(tǒng)在梅毒感染2-35年發(fā)病，初期表現(xiàn)為性格行為異常，隨后記憶力明顯障礙，失去計(jì)算力、判斷力、最終進(jìn)入癡呆。-US：450萬(wàn)（2000）AD患者腦部乙酰膽堿明顯缺乏，乙酰膽堿酯酶和膽堿一酰轉(zhuǎn)移酶活性降低，特別是海馬和顳葉皮質(zhì)部位。進(jìn)展性、致命性神經(jīng)病變疾病病理：淀粉樣蛋白反應(yīng)鏈起病在65歲以前者舊稱老年前期癡呆，或早老性癡呆，多有同病家族史，病情發(fā)展較快，顳葉及頂葉病變較顯著，常有失語(yǔ)和失用。神經(jīng)精神癥狀、行為異常癡呆 癡呆綜合癥的鑒別診斷基于“膽堿腦功能低下”假說，目前認(rèn)為

12、，老年性癡呆患者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)Ach的缺失，是導(dǎo)致AD的關(guān)鍵原因，乙酰膽堿酯酶（AchE）過多，會(huì)催化Ach的裂解反應(yīng)，導(dǎo)致Ach缺失，神經(jīng)信號(hào)傳遞失效?；疾÷恃芯匡@示，美國(guó)在2000年的阿爾茨海默病例數(shù)為450萬(wàn)例1。近年發(fā)現(xiàn)，三種早發(fā)型家族性常染色體顯著性遺傳（FAD）的AD致病基因，分別位于21號(hào)染色體、14號(hào)染色體和1號(hào)染色體，包括21號(hào)染色體上的APP基因，14號(hào)染色體上的早老素1恩基因及1號(hào)染色體上的早老素2基因。此外，亦要注意與抑郁癥導(dǎo)致的假性癡呆及譫妄相鑒別。主要依據(jù)為智力減退且影響生活和社交能力。治療目標(biāo)改善或穩(wěn)定認(rèn)知功能維持功能減少行為障礙降低照料者負(fù)擔(dān)少利用公共衛(wèi)生資源預(yù)

13、防醫(yī)療性并發(fā)癥第20頁(yè)，共24頁(yè)。影像學(xué)：至少進(jìn)行一次結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查（CT/MRI）治療目標(biāo)改治療方案 治療包括藥物治療與非藥物治療 認(rèn)知功能障礙的藥物治療較多，但臨床療效均不確切。 臨床上常用的治療策略有：（1）增加腦內(nèi)乙酰膽堿（Ach）濃度的藥物；（2）促進(jìn)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的存活或提高其神經(jīng)傳導(dǎo)功能的藥物；（3）減少的產(chǎn)生或促進(jìn)其降解的藥物。 第21頁(yè)，共24頁(yè)。治療方案 治療包括藥物治療與非藥物治療 第21頁(yè)，共24頁(yè)。治療方案膽堿能藥物 基于“膽堿腦功能低下”假說，目前認(rèn)為，老年性癡呆患者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)Ach的缺失，是導(dǎo)致AD的關(guān)鍵原因，乙酰膽堿酯酶（AchE）過多，會(huì)催化Ach的裂解

14、反應(yīng)，導(dǎo)致Ach缺失，神經(jīng)信號(hào)傳遞失效。臨床治療AD的藥物，主要通過抑制AchE來(lái)提高患者體內(nèi)Ach含量，改善AD的臨床癥狀。一般采用的方法有：（1）增加Ach合成和釋放；（2）抑制Ach降解；（3）Ach受體激動(dòng)劑。目前臨床使用的治療藥物多為乙酰膽堿酯酶抑制劑(如他克林、 多奈哌齊、 利斯的明、 加蘭他敏、石杉?jí)A甲、美金剛、安里申）第22頁(yè)，共24頁(yè)。治療方案膽堿能藥物 第22頁(yè)，共24頁(yè)。治療方案抗氧化劑 司來(lái)吉蘭、維生素E 、褪黑素 、銀杏提取物 免疫治療 分為主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療，通過延緩和清除腦組織中的集聚，改善AD的臨床癥狀。雌激素替代治療 腦細(xì)胞代謝激活劑 第23頁(yè)，共24頁(yè)。治療方案抗氧化劑 第23頁(yè)，共24頁(yè)。治療方案其他可能途徑防止tau蛋白過度磷酸化 神經(jīng)纖維纏結(jié)的含量與AD患者的癡呆嚴(yán)