tsppa000101紫杉醇工藝規(guī)范

1、頁Printing No.印 刷 數(shù)：Preparation Unit制訂部門：生產(chǎn)技術(shù)部Prepared by制 訂 人：Date of preparation制訂日期：Checked Unit審 核：生產(chǎn)技術(shù)部經(jīng)理Checked by審 核 人：Date of Check審核日期：Form Check Unit形式審核：質(zhì)量保證部Checked by審 核 人：Date of Check審核日期：Approval批 準(zhǔn)：生產(chǎn)副總經(jīng)理Approved by批 準(zhǔn) 人：Date of approval批準(zhǔn)日期：Approval批 準(zhǔn)：質(zhì)量總監(jiān)Approved by批 準(zhǔn) 人：Date of a

2、pproval批準(zhǔn)日期：Issue Unit頒發(fā)部門：質(zhì)量保證部Secret Class密 級： 絕密Effective Date生效日期：Dispense分 發(fā)：總經(jīng)理 （ ） 質(zhì)量總監(jiān) （ ） 生產(chǎn)副總經(jīng)理 （ ） 行政副總經(jīng)理 （ ）質(zhì)量保證部 （ ） 質(zhì)量檢驗部（ ） 生產(chǎn)技術(shù)部 （ ） 生產(chǎn)車間 （ ）供應(yīng)部 （ ） 行政部 （ ） 銷售部 （ ） 設(shè)備部 （ ）財務(wù)部 （ ）History of Document Revise文件修改歷史Revised date修改日期Reason for Revise修改原因Supersedes原文件編碼2006.11.201. 公司文件體系變更

3、；2按照cGMP要求進行完善。TS-P-001-02目 錄1. 概述 32. 產(chǎn)品名稱、劑型、規(guī)格、批量、生產(chǎn)地點 33.工藝規(guī)程編制依據(jù) 54.生產(chǎn)工藝流程圖 65. 各生產(chǎn)操作步驟的工藝參數(shù) 156.工藝質(zhì)量控制要點 167.工藝過程 178.工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生 259.原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及儲存注意事項 2910.中間產(chǎn)品、成品的檢驗方法及控制 3911.技術(shù)安全與勞動保護 5312.綜合利用與“三廢”治理 5613.操作工時與生產(chǎn)周期 5714.勞動組織與崗位定員 5815.主要設(shè)備一覽表及主要設(shè)備的生產(chǎn)能力 5916.原材料、動力消耗定額和技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)率 621

4、7.關(guān)鍵生產(chǎn)操作步驟、關(guān)鍵中間體及關(guān)鍵生產(chǎn)操作步驟的收率計算 6318.附錄 651.概述按照擬訂的紫杉醇生產(chǎn)工藝規(guī)程（TS-P-001-02）的規(guī)定，經(jīng)過對連續(xù)2年正常生產(chǎn)規(guī)模的生產(chǎn)及工藝回顧性驗證考察，證明擬訂的紫杉醇工藝路線是可行、合理及穩(wěn)定的，擬訂的各項工藝參數(shù)能有效地控制生產(chǎn)過程，保證生產(chǎn)中各中間產(chǎn)品的質(zhì)量，能夠生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇成品。同時技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)、收率指標(biāo)、質(zhì)量指標(biāo)均達到了預(yù)期的要求。紫杉醇成品經(jīng)過6個月加速穩(wěn)定性試驗和24個月長期穩(wěn)定性試驗考察，證明產(chǎn)品質(zhì)量是穩(wěn)定的。通過對生產(chǎn)工藝路線及產(chǎn)品質(zhì)量綜合評估后，制訂正式的紫杉醇工藝規(guī)程，用于指導(dǎo)紫杉醇的生產(chǎn)。2.產(chǎn)品名稱、

5、劑型、規(guī)格、批量、生產(chǎn)地點2.1產(chǎn)品名稱：紫杉醇漢語拼音：Zishanchun英文名：Paclitaxel2.2化學(xué)命名：美國藥典命名：Benzenepropanoic acid, -(benzoylamino)- -hydroxy-, 6,12b-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca3,4benz1,2-boxet-9-yl ester, 2

6、aR-2a ,4 ,4a ,6 ,9 ( R*, S*),11 ,12 ,12a,12b -.(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-Dodecahydro-4,6,9,11,12,12b-hexahydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-7,11-methano-5H-cyclodeca3,4-benz1,2-boxet-5-one 6,12b-diacetate, 12-benzoate, 9-ester with (2R,3S)-N-benzoyl-3-phenylis

7、oserine中國食品藥品監(jiān)督管理局紫杉醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中命名：(2S,5R,7S,10R,13S)-10,20-雙(乙酰氧基)-2-苯甲酰氧基-1,7-二羥基-9-氧代-5,20-環(huán)氧紫杉烷-11-烯-13-基(3S)-3-苯甲酰氨基-3-苯基-D-乳酸酯2.3結(jié)構(gòu)式：2.4分子式：C47H51NO142.5分子量：853.912.6性狀：本品為白色或類白色粉末；無臭，無味。本品在甲醇、乙醇、氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中幾乎不溶。2.7類別：抗腫瘤藥。2.8劑型：原料藥。2.9成品包裝規(guī)格：500克/袋2.10批量：約1000克2.11生產(chǎn)地點：紫杉醇生產(chǎn)車間3.工藝規(guī)程編制依據(jù)3.1中華人民

8、共和國食品藥品監(jiān)督管理局紫杉醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2美國藥典現(xiàn)行版3.3ICH Q7A 6.43.4藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南（2001）第8章3.5紫杉醇生產(chǎn)工藝規(guī)程（TS-P-001-02）3.6紫杉醇穩(wěn)定性試驗考察報告3.7紫杉醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（USP）TS-QA-PA-1001-013.8紫杉醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（國內(nèi)）TS-QA-PA-1002-013.9紫杉醇工作對照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-QA-PA-1003-013.10紫杉醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（EP）TS-QA-PA-1004-013.10紫杉醇工藝再驗證報告VR-3-001-20064.生產(chǎn)工藝流程圖4.1工藝流程總圖紫杉醇粗品原料或返回的粗品A紫杉醇粗品原料或返

9、回的粗品A混合溶媒柱層析混合溶媒柱層析HPLC檢測HPLC檢測含紫杉醇組分含紫杉醇組分減壓濃縮減壓濃縮HPLC檢測HPLC檢測加a.溶解粗品加a.溶解粗品B滅菌注射用水滅菌注射用水低溫結(jié)晶低溫結(jié)晶減壓濃縮母液離心分離減壓濃縮母液離心分離HPLC檢測粗品A加b.HPLC檢測粗品A加b.溶解濾餅返回粗品A返回粗品A生產(chǎn)操作步驟減壓濃縮加c.溶解加c.溶解粗品Cd.d.低溫結(jié)晶低溫結(jié)晶母液減壓濃縮離心分離母液減壓濃縮離心分離HPLC檢測粗品A加e.HPLC檢測粗品A加e.溶解濾餅返回粗品A返回粗品A生產(chǎn)操作步驟接下頁接上頁接上頁減壓濃縮減壓濃縮HPLC 檢測HPLC 檢測粗品D粗品D混合溶媒柱層析混

10、合溶媒柱層析HPLC檢測HPLC檢測層析層析E液減壓濃縮減壓濃縮加a.溶解層析加a.溶解層析E液蒸干品滅菌注射用水滅菌注射用水低溫結(jié)晶低溫結(jié)晶母液減壓濃縮離心分離母液減壓濃縮離心分離HPLC檢測粗品DHPLC檢測粗品D濾餅減壓干燥返回粗品減壓干燥返回粗品D生產(chǎn)操作步驟HPLC檢測HPLC檢測加b.溶解粗品加b.溶解粗品E低溫結(jié)晶低溫結(jié)晶接下頁接下頁接上頁接上頁減壓濃縮母液離心分離減壓濃縮母液離心分離HPLC 檢測粗品DHPLC 檢測粗品D濾餅返回粗品D生產(chǎn)操作步驟減壓干燥返回粗品D生產(chǎn)操作步驟減壓干燥粉碎粉碎取樣檢驗紫杉醇成品取樣檢驗紫杉醇成品內(nèi)包裝內(nèi)包裝外包裝外包裝合格成品入庫合格成品入庫圖

11、例：潔凈室，潔凈度級別：10萬級。4.2各生產(chǎn)操作步驟工藝流程詳圖4.2.1粗品A紫杉醇粗品原料紫杉醇粗品原料：總折純量a.或粗品A：總投料量b.混合溶媒c.重新配制混合溶媒重新配制混合溶媒GC GC 檢測常壓柱層析回收混合溶媒常壓柱層析回收混合溶媒HPLC 檢測HPLC 檢測峰高、紫杉醇與10-脫乙?；?7-差向-紫杉醇面積百分比不含紫杉不含紫杉醇組分作為待回收混合溶媒層析A液層析A液層析B液蒸餾蒸餾減壓濃縮至干e.減壓濃縮至干e.減壓濃縮至干d.HPLC HPLC 檢測含量；紫杉醇與10-脫乙?；?7-差向紫杉醇面積百分比粗品B粗品B粗品A粗品B粗品B生產(chǎn)操作步驟粗品A生產(chǎn)操作步驟4.2.

12、2粗品Bb. 粗品b. 粗品 B粗品B規(guī)定投料量a.粗品B滅菌注射用水c.滅菌注射用水c. 粗品 B溶解低溫結(jié)晶低溫結(jié)晶d.e.e.離心分離母液母液減壓濃縮E.濾餅減壓濃縮E.濾餅D.D1.D1.棄去水層萃取、分層棄去水層萃取、分層f.f.紫杉醇懸浮液E1紫杉醇懸浮液E1.層萃取、分層棄去水層減壓濃縮至干g.萃取、分層棄去水層減壓濃縮至干g.h.h.減壓濃縮至干j.粗品減壓濃縮至干j.粗品Ci.k.k.粗品C生產(chǎn)操作步驟 粗品C生產(chǎn)操作步驟HPLC 檢測HPLC 檢測含量；紫杉醇與10-脫乙?；?7-差向紫杉醇面積百分比粗品粗品A粗品A生產(chǎn)操作步驟4.2.3粗品A生產(chǎn)操作步驟粗品C 粗品C （

13、規(guī)定投料量1批粗品C）a.b.溶解 b.溶解 c.c.離心分離離心分離母液d.濾餅?zāi)敢篸.濾餅減壓濃縮f.e. 減壓濃縮f.e.g.混合溶劑g.混合溶劑減壓濃縮至干減壓濃縮至干i.h.h.k.j.k.j.減壓濃縮至干減壓濃縮至干l.m.m.HPLC 檢測HPLC 檢測RtR1+RtR2的雜質(zhì)面積百分比粗品D粗品D生產(chǎn)操作步驟粗品D生產(chǎn)操作步驟HPLC HPLC 檢測含量；紫杉醇與10-脫乙?；?7-差向-紫杉醇面積百分比粗品A粗品A粗品A生產(chǎn)操作步驟4.2.4粗品A生產(chǎn)操作步驟混合溶媒b.混合溶媒b.紫杉醇粗品D：總折純量a.重新配制混合溶媒重新配制混合溶媒GC 檢測GC 檢測常壓柱層析HPL

14、C 檢測峰高；紫杉醇、HPLC 檢測峰高；紫杉醇、RtR1+RtR2的雜質(zhì)、其它最大單個雜質(zhì)面積百分比回收混合溶媒回收混合溶媒不含紫杉醇組分作為待回收混合溶媒不含紫杉醇組分作為待回收混合溶媒層析D液層析D液層析E液蒸餾蒸餾減壓濃縮至干減壓濃縮至干d.減壓濃縮至干c.HPLC 檢測HPLC 檢測紫杉醇與RtR1+RtR2的雜質(zhì)面積百分比粗品粗品D層析E液蒸干品層析E液蒸干品粗品D粗品D生產(chǎn)操作步驟e. e.f.f.g.g.接下頁A接下頁B母液h.離心分離接下頁2接下頁A接下頁B母液h.離心分離接下頁2接上頁B接上頁A接上頁B接上頁Aa.濾餅a.濾餅回收甲醇回收甲醇減壓干燥減壓干燥c.紫杉醇混懸液

15、紫杉醇混懸液b.棄去水層溶解、分層HPLC 檢測 棄去水層溶解、分層HPLC 檢測 外觀、純度最大單個雜質(zhì)粗品E粗品Ed.d.粗品E生產(chǎn)操作步驟 減壓濃縮至干減壓濃縮至干e粗品E工序f.f.HPLC HPLC 檢測RtR1+RtR2的雜質(zhì)面積百分比粗品D1粗品D1粗品D生產(chǎn)操作步驟 圖例： 潔凈室，潔凈度級別：10萬級。4.2.5紫杉醇粗品E生產(chǎn)操作步驟（按生產(chǎn)1a.b.a.b.溶解、過濾溶解、過濾c.c.母液離心分離母液離心分離e.e.g.濾餅g.濾餅減壓干燥f.減壓干燥f.h.紫杉醇懸浮液h.紫杉醇懸浮液減壓濃縮至干減壓濃縮至干i.粉碎、混合粉碎、混合j. j. 粗品D粗品D粗品D生產(chǎn)操作

16、步驟粗品D生產(chǎn)操作步驟HPLC 檢測HPLC 檢測RtR1+RtR2的雜質(zhì)面積百分比紫杉醇成品取樣檢驗(取樣檢驗(全檢)內(nèi)包裝內(nèi)包裝外包裝外包裝合格成品入庫圖例：合格成品入庫潔凈室，潔凈度級別：10萬級。5. 各生產(chǎn)操作步驟的工藝參數(shù)各生產(chǎn)操作步驟工藝參數(shù)控制點工藝參數(shù)范圍粗品A生產(chǎn)操作步驟濃縮時真空度（開始）a.濃縮時真空度（最后）b.濃縮時水浴溫度*c.粗品B生產(chǎn)操作步驟冷凍結(jié)晶溫度d.冷凍結(jié)晶時間e.粗品C生產(chǎn)操作步驟冷凍結(jié)晶溫度f.冷凍結(jié)晶時間g.粗品D生產(chǎn)操作步驟濃縮時真空度(開始)h.濃縮時真空度(最后)i.濃縮時水浴溫度*j.冷凍結(jié)晶溫度k.冷凍結(jié)晶時間l.粗品干燥溫度m.粗品干

17、燥時間n.真空度（開始）o.真空度（最后）p.粗品E生產(chǎn)操作步驟冷凍結(jié)晶溫度*q.冷凍結(jié)晶時間r.成品干燥溫度（開始）*s.成品干燥溫度（最后）*t.成品干燥時間*u.真空度（開始）*v.真空度（最后）*w.成品母液處理回收甲醇濃縮時真空度x.濃縮時真空度（開始）y.濃縮時真空度（最后）z.濃縮時水浴溫度A.注：帶“*”的參數(shù)為關(guān)鍵工藝參數(shù)。6.工藝質(zhì)量控制要點6.1 生產(chǎn)過程中的質(zhì)量監(jiān)控6.1.1紫杉醇粗品A生產(chǎn)操作步驟層析液名稱峰高(mV)面積百分比紫杉醇10-脫乙?；?7-差向紫杉醇紫杉醇層析B液a.b.c.紫杉醇層析A液d.e.f.6.1.2紫杉醇粗品層析液名稱峰高(mV)面積百分比紫

18、杉醇RtR1+ RtR2的雜質(zhì)其它所有單個雜質(zhì)紫杉醇層析E液g.h.i.j.紫杉醇層析D液k.6.2 取樣方法 直接從聚乙烯塑料桶中抽取層析工序收集的洗脫液1mL，用過濾頭過濾后立即檢測，取樣件數(shù)根據(jù)監(jiān)測結(jié)果確定。7.工藝過程7.1概述最終產(chǎn)品紫杉醇是經(jīng)過粗品A生產(chǎn)操作步驟、粗品B生產(chǎn)操作步驟、粗品C生產(chǎn)操作步驟、粗品D生產(chǎn)操作步驟、粗品E生產(chǎn)操作步驟（成品生產(chǎn)操作步驟）共5個生產(chǎn)操作步驟的加工而得到的成品；其中關(guān)鍵生產(chǎn)操作步驟是粗品D生產(chǎn)操作步驟和粗品E生產(chǎn)操作步驟，關(guān)鍵中間產(chǎn)品是紫杉醇粗品D和紫杉醇粗品E。7.2各生產(chǎn)操作步驟的詳細操作過程7.2.1粗品A生產(chǎn)操作步驟詳細7.2.1.1稱取

19、規(guī)定量的紫杉醇粗品原料（見下表，實際投料時，紫杉醇粗品原料與其他生產(chǎn)操作步驟返回的紫杉醇粗品A不能混合在一起配料）。粗品名稱紫杉醇粗品原料紫杉醇粗品A粗品重量（g）a.總折純量（g）b.c.7.2.1.2將紫杉醇粗品原料用配制好的混合溶媒溶解，溶解粗品原料的混合溶媒用量為d.；將粗品原料溶液交“層析室”進行層析；7.2.1.3在兩個e.硅膠配料桶中分別加入f.混合溶媒，將g.硅膠平均分到兩個桶中，用攪拌棒攪拌混勻后，迅速加入層析柱中，靜置過夜；7.2.1.4在層析柱液面上放置一張直徑比層析柱內(nèi)徑略小的濾紙，將粗品溶液小心地加到濾紙上；7.2.1.5打開層析柱下部的開關(guān)，同時從層析柱上方加入混合

20、溶媒開始層析，最初收集的無色透明層析液和第一個色環(huán)到達層析柱底部時所收集的層析液均倒入待回收混合溶媒儲罐；當(dāng)紅色環(huán)到達層析柱底部時，改用h.層析液收集桶收集；7.2.1.6對i.層析液收集桶中收集的層析液用HPLC檢測，根據(jù)HPLC檢測結(jié)果，將含有紫杉醇的層析液分成層析A液和層析B液，交“濃縮精制室”，不含紫杉醇的層析液倒入待回收混合溶媒儲罐，由回收工段回收混合溶媒；用真空抽出柱中殘留混合溶媒，將層析柱中的硅膠卸出，交回收工段回收混合溶媒；7.2.1.7將層析A液和層析B液分別抽入圓底燒瓶中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在水浴溫度j.7.2.1.8控制水浴溫度在a.，將真空度升到b.以上，濃縮至干，分別得到粗

21、品A和目標(biāo)產(chǎn)物粗品B，稱重，請檢。合格的粗品B進入粗品B生產(chǎn)操作步驟，粗品7.2.27.2.2.1稱取規(guī)定量的粗品B（粗品B生產(chǎn)操作步驟規(guī)定的投料量為c.粗品B，即12批粗品B），用d.粗品B）溶解后轉(zhuǎn)入結(jié)晶鍋內(nèi)。在攪拌棒攪拌下緩緩加入滅菌注射用水（e.7.2.2.2將結(jié)晶鍋放入低溫冰柜中，在溫度為f.7.2.2.3將結(jié)晶料液用離心機進行分離，并用h.的冷凍甲醇i.洗滌濾餅，甩干后取出濾餅，在濾餅中加入j.，攪拌溶解后將溶液轉(zhuǎn)入分液漏斗中，靜置分層，將k.層分到圓底燒瓶中，棄去水層；將l.溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在水浴溫度m.，真空度n.濃縮至接近干燥時，將真空度升到o.以上濃縮至干，得到目標(biāo)產(chǎn)物粗品

22、C，稱重；粗品C直接進入粗品C7.2.2.7將結(jié)晶母液抽入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在溫度p.，真空度q. MPa回收r.后，在含紫杉醇的溶液中加入s.7.2.2.8將u.溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在溫度v.，真空度w.濃縮至接近干燥時，將真空度升到x.以上濃縮至干，得到粗品A，稱重，請檢；粗品7.2.37.2.3.1稱取規(guī)定量的粗品C（粗品C生產(chǎn)操作步驟規(guī)定的投料量為17.2.3.2在粗品C中加入丙酮（y.粗品C）溶解后轉(zhuǎn)入結(jié)晶鍋內(nèi)，在攪拌棒攪拌下緩緩加入z.7.2.3.3將結(jié)晶鍋放入低溫冰柜中，在溫度A.條件下冷凍結(jié)晶, 7.2.3.4將結(jié)晶料液用離心機進行分離，得到濾餅；在濾餅中加入a.，攪拌溶解后，用旋轉(zhuǎn)蒸

23、發(fā)器在水浴溫度b.，真空度c.的條件下濃縮至接近干燥時，將真空度升到d.以上濃縮至干，得目標(biāo)產(chǎn)物粗品D，稱重，請檢；合格的粗品D7.2.3.5將結(jié)晶母液抽入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在水浴溫度e.，真空度f.以上濃縮至基本蒸干，加入g.，振搖溶解后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在水浴溫度h.，真空度i.的條件下濃縮至接近干燥時，將真空度升到j(luò).以上濃縮至干，得到粗品A，稱重，請檢；粗品7.2.47.2.4.1稱取規(guī)定量的粗品D（投料量為紫杉醇總折純量k.）。用混合溶媒l.溶解后，交“層析室”進行層析；7.2.4.3在兩個m.硅膠配料桶中分別加入n.混合溶媒，將o.硅膠平均分到兩個桶中，用攪拌棒攪拌混勻后，迅速加入層析柱中

24、，靜置過夜；7.2.4.4在層析柱液面上放置一張直徑比層析柱內(nèi)徑略小的濾紙，將粗品溶液小心地加到濾紙上；7.2.4.5p.；7.2.4.6對q.層析液收集桶收集的層析液用HPLC檢測，根據(jù)HPLC檢測結(jié)果，將含有紫杉醇的層析液分成層析E液和層析D液，交“濃縮精制室”。不含紫杉醇的層析液倒入待回收混合溶媒儲罐，由回收工段回收混合溶媒；用真空抽出柱中殘留溶媒，將層析柱中的硅膠卸出，交回收工段回收混合溶媒；7.2.4.7將層析E液和層析D液分別抽入圓底燒瓶中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在水浴溫度r.7.2.4.8控制水浴溫度不變，將真空度升到a.以上，濃縮至干，得到層析E液蒸干品，稱重，按b.中的方法進行精制；將

25、得到的粗品D稱重，請檢7.2.5粗品D生產(chǎn)操作步驟（結(jié)晶、干燥及母液處理）詳細7.2.5.1在層析E液蒸干品中加入c.層析E液蒸干品），振搖溶解；7.2.5.27.2.5.3在攪拌下緩緩加入計算量的滅菌注射用水（e.層析E液蒸干品），攪拌均勻；將結(jié)晶鍋放入低溫冰柜，在f.7.2.5.47.2.5.5將濾餅放入不銹鋼盤中，套上綢布口袋，放入真空干燥箱中，用水環(huán)式真空泵進行真空干燥，干燥時真空度保持在i.以上干燥j.小時后，將裝有k.的培養(yǎng)皿放入真空干燥箱底層繼續(xù)干燥l.小時；改用機械式真空泵，真空度保持在m.以上，繼續(xù)干燥n.小時；7.2.5.67.2.5.7粗品7.2.5.8將結(jié)晶母液在水浴溫

26、度q.，真空度r.蒸去甲醇，加入s. u.7.2.5.9將二氯甲烷溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在水浴溫度v.，真空度w.濃縮至接近干燥時，將真空度升到x.以上濃縮至干，得粗品D。稱重，請檢。粗品7.2.67.2.6.1稱取規(guī)定量的紫杉醇粗品E（規(guī)定量：y.克紫杉醇粗品E）置于結(jié)晶鍋中，加入z.（規(guī)定使用量：A.粗品7.2.6.2將砂芯漏斗置于抽濾瓶上，在砂芯漏斗中放入二層孔徑為a.微米的微孔濾膜，將料液抽濾后置于結(jié)晶鍋中，蓋上結(jié)晶鍋蓋子，放入低溫冰柜，在溫度為b.7.2.6.3對結(jié)晶料液進行離心分離，得到濾餅，將濾餅放在不銹鋼盤中，套上綢布袋，放入真空干燥箱中，用水環(huán)式真空泵進行減壓干燥，真空度保持在d.

27、以上干燥e.小時后，改用機械真空泵，真空度保持在f.以上，并將裝有g(shù).7.2.6.4將干燥后的成品用粉碎機粉碎后，置于不銹鋼盤中，繼續(xù)干燥i.小時；在整個干燥過程中，真空干燥箱內(nèi)溫度都應(yīng)該保持在j.以下，當(dāng)累計干燥時間達到k.7.2.7.2.6.6紫杉醇成品的一次性收率應(yīng)不小于m.，粗品7.2.6.7將結(jié)晶母液在o.，真空度p.蒸去甲醇后，加入q.，充分振搖，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，靜置分層后，將r.層分到圓底燒瓶中，棄去水層；將s.溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在水浴溫度t.，真空度u.濃縮至接近干燥時，將真空度升到v.以上濃縮至干，得到粗品D，稱重，請檢，粗品7.7.2.7.1成品干燥結(jié)束后，將干燥好的成品裝入

28、藥用聚乙烯袋中，稱重，放在潔凈室的內(nèi)包裝室指定待檢區(qū)域，請驗；當(dāng)質(zhì)量檢驗部取樣后，按包裝指令的要求將成品進行包裝，稱重，用塑料封口機封口，仔細檢查，確認封口牢固；將封裝好成品的藥用聚乙烯薄膜袋外面再套上一個藥用聚乙烯薄膜袋，用塑料封口機封口，仔細檢查，確認封口牢固；將封裝好的成品通過潔凈室的成品傳遞窗傳遞到外包裝室；將裝有成品并且封好口的藥用聚乙烯薄膜袋裝入鋁7.2.7.2剩余的產(chǎn)品零頭也按同樣的方法進行包裝7.2.7.3在成品和零頭的外包裝上粘貼內(nèi)部標(biāo)簽，在標(biāo)簽上標(biāo)明品名、批號、凈重、日期、操作人和復(fù)核人，并仔細檢查標(biāo)簽的正確性，必須一人檢查，一人復(fù)核，核對無誤后，將標(biāo)簽端正適中地貼在鋁-塑

29、復(fù)合膜袋上7.2.7.4包裝好的成品按成品寄庫、入庫、儲存、發(fā)放管理規(guī)定中的相關(guān)要求辦理寄庫手續(xù)7.2.7.5生產(chǎn)車間在接到銷售部成品銷售通知書和質(zhì)量檢驗部的合格報告書后，下達成品包裝指令，按照包裝指令領(lǐng)取標(biāo)簽，并根據(jù)具體情況決定是否進行分裝；由工藝員憑成品包裝指令到質(zhì)量保證部領(lǐng)取規(guī)定數(shù)量的標(biāo)簽，每一種包裝規(guī)格領(lǐng)取的標(biāo)簽數(shù)量為包裝數(shù)量+1張；在成品外包裝室仔細檢查標(biāo)簽的正確性，必須一人檢查，一人復(fù)核，核對無誤后，將標(biāo)簽端正適中地貼在包好成品的鋁-塑復(fù)合膜袋上；剩余的1張粘貼在“成品分裝操作原始記錄”的“貼標(biāo)簽處”；按規(guī)定辦理入庫或/和7.27.2.8.1a.，允許誤差b.7.2.根據(jù)混合溶媒的

30、實際需要量計算出二氯甲烷、乙酸乙酯和異丙醇的體積：c.將計算量的各種原料用泵加入混合溶媒配制罐中后，啟動循環(huán)泵循環(huán)攪拌d.分鐘，請驗，根據(jù)檢驗結(jié)果可以對組分進行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整以符合要求；7.2.8.3使用回收根據(jù)混合溶媒的實際需要量，將相應(yīng)體積的回收混合溶媒加入混合溶媒配制罐，啟動循環(huán)泵循環(huán)攪拌e.分鐘后，請檢，根據(jù)回收混合溶媒總體積和檢測結(jié)果，計算出回收混合溶媒中各組分的體積：a.將實際回收混合溶媒的三種組分的比例與規(guī)定的混合溶媒三種組分的比例進行比較，以超過規(guī)定百分比最多的組分為基準(zhǔn)，用規(guī)定的混合溶媒三種組分的百分比，計算出另外兩種組分的體積，再計算出這兩種組分需要補加的量。將需要補加的兩種組

31、分用泵加入混合溶媒配制罐，再次啟動循環(huán)泵循環(huán)攪拌均勻后請驗，根據(jù)檢驗結(jié)果，決定是否需要再次對混合溶媒的比例進行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。7.2.97.2.9.1將層析崗位送來的待回收混合溶媒用泵送入溶劑回收罐中，待回收混合溶媒的量不得超過混合溶媒回收罐的b.；7.2.9.2開啟溶劑回收罐夾套油浴加熱器開關(guān)，開啟冷水機組，控制溶劑回收罐夾套油浴溫度在c.,開始回收混合溶媒；7.2.9.3在回收過程中，當(dāng)混合溶媒回收罐中的待回收混合溶媒減少時，隨時啟動溶劑泵將待回收混合溶媒送入混合溶媒回收罐，直至回收工作完成；7.2.9.4回收混合溶媒由質(zhì)量檢驗部檢驗，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可以用于混合溶媒的配制。7.2.107.2.

32、10.1將層析崗位送來的硅膠置于雙錐干燥器后，將雙錐干燥器密封；7.2.10.2按雙錐真空干燥機操作、維護保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序操作雙錐真空干燥機，控制油浴溫度為d.，開始時真空度約為e.進行混合溶媒的回收，最后應(yīng)逐步將真空度升高至f.以上，直至將硅膠中殘留的混合溶媒完全回收；7.2.10.3從雙錐真空干燥機中卸出硅膠，送垃圾處理場；7.2.10.4回收得到的混合溶媒置于待回收混合溶媒儲罐中，由回收工段進一步回收混合溶媒。7.2.11各生產(chǎn)操作步驟返回的粗品A7.2.11.1從各個生產(chǎn)操作步驟得到的紫杉醇粗品A不能混合到紫杉醇粗品原料中作為投料的原料，收集到的粗品A應(yīng)集中后單獨進行柱層析分離純化，經(jīng)

33、過柱層析得到的粗品B經(jīng)過檢驗合格后，可以進入正常生產(chǎn)批號；7.2.11.2采用返回的粗品A層析后得到的粗品A，應(yīng)在批號中給予明確標(biāo)識，與正常批號生產(chǎn)的產(chǎn)品完全分開，并集中進行單獨生產(chǎn)或直接銷售，得到的最終產(chǎn)品供應(yīng)國內(nèi)市場。7.3工作對照品的生產(chǎn)紫杉醇工作對照品是采用符合USP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇成品，經(jīng)甲醇兩次重結(jié)晶后得到的，紫杉醇工作對照品的重結(jié)晶生產(chǎn)工藝與紫杉醇成品的生產(chǎn)工藝完全一樣，當(dāng)生產(chǎn)的紫杉醇工作對照品經(jīng)過規(guī)定的檢驗，完全符合紫杉醇工作對照品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，可以作為紫杉醇工作對照品使用。8.工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生8.1潔凈室工藝衛(wèi)生8.1.1紫杉醇生產(chǎn)車間潔凈室潔凈度級別為108.1.28.1

34、.2.1進入潔凈室的操作人員必須戴口罩、潔凈帽，女員工的長發(fā)必須盤在工作帽中，穿潔凈服和潔凈鞋套；離開潔凈室時必須更換成原來的工作服，潔凈服不得穿出潔凈室；在穿潔凈服前，必須先將手洗干凈；穿好潔凈服后，在手消毒室用自動消毒器對手進行消毒后，才能進入工作場所進行操作；8.1.2.2直接或間接接觸藥品的員工每年至少體檢一次，確保身體健康；不得患傳染病、隱性傳染病或皮膚疾病，不得有開放性傷口；當(dāng)發(fā)現(xiàn)操作人員患有傳染病、隱性傳染病、皮膚疾病或有開放性傷口時，應(yīng)立即調(diào)離生產(chǎn)工作崗位，進行必要的治療，當(dāng)身體恢復(fù)健康、并有醫(yī)生的健康證明，確定身體健康后方可返回潔凈室崗位工作，以保證產(chǎn)品質(zhì)量；8.1.2.3在

35、潔凈室工作的操作人員當(dāng)患有一般的疾病時，例如傷風(fēng)感冒、腹瀉等，必須暫時調(diào)離潔凈室工作崗位，待身體恢復(fù)健康后才能進入潔凈室工作；8.1.2.4當(dāng)操作人員進入潔凈室工作時，不得化妝和佩帶各種飾物、手表等，并要勤洗頭、洗澡、剪指甲、刮胡須，不得留長指甲；不得在工作崗位抽煙、吃食品。8.1.38.1.3.1應(yīng)選用不會脫落異物的材質(zhì)制做設(shè)備，如不銹鋼或玻璃等，設(shè)備表面應(yīng)光滑平整，便于拆卸與清潔；8.1.3.2生產(chǎn)過程中使用的設(shè)備、容器和工器具必須按標(biāo)準(zhǔn)操作程序的要求進行清潔，已經(jīng)清洗干凈的設(shè)備、容器和工器具必須加蓋或加塞，防止發(fā)生污染，并注明清潔狀態(tài)和有效期；使用后的容器和工器具都要存放在規(guī)定的地方；8

36、.1.3.3設(shè)備、管道表面無污跡、灰塵，無跑、冒、滴、漏現(xiàn)象；8.1.3.4生產(chǎn)設(shè)備所使用的潤滑油必須按潤滑管理規(guī)定使用，以防對產(chǎn)品造成污染；8.1.4所有裝有物料的設(shè)備及容器至少應(yīng)有物料8.1.5進入潔凈室的管道與潔凈室的墻壁之間必須密封良好，不得泄漏8.1.68.1.7洗滌池的下水管必須有存水彎，以阻擋外界對潔凈室的污染8.1.8潔凈室的壓差必須控制，潔凈室對外界的壓差應(yīng)大于10Pa，在使用潔凈室時，每天應(yīng)作好記錄8.1.9潔凈室的溫度與濕度必須控制，溫度應(yīng)控制在1826，相對濕度應(yīng)控制在8.1.10進入潔凈室的操作人員必須控制，正常操作情況下，進入潔凈室的總?cè)藬?shù)不得超過8人8.1.11潔

37、凈室在每周操作前應(yīng)開啟臭氧發(fā)生器90分鐘進行消毒滅菌，消毒滅菌結(jié)束后，應(yīng)等待30分鐘，當(dāng)臭氧被置換完后才能進入潔凈室8.1.12生產(chǎn)結(jié)束后，必須對生產(chǎn)現(xiàn)場進行嚴(yán)格清場，符合規(guī)定并取得清場合格證后才能進行下一步的生產(chǎn)8.1.138.2潔凈室環(huán)境衛(wèi)生8.2.1.清潔范圍、清潔周期和清潔的操作順序8.2.1.1地面、桌面、設(shè)備內(nèi)外表面及管理表面每天工作完成后進行清潔；8.2.1.2傳遞窗每天使用前后進行清潔；8.2.1.3洗滌池每次使用后進行清潔；8.2.1.4墻面、門、窗、頂棚、燈具、桌面、地面、設(shè)備及管理表面在使用過程中每周進行一次清潔；8.2.1.5送風(fēng)口在使用過程中每周進行一次清潔；回風(fēng)口、

38、排風(fēng)口在使用過程中每天進行一次清潔；8.2.1.6初效/中效過濾器：在連續(xù)使用過程中每月進行一次清洗；8.2.1.7高效過濾器：當(dāng)風(fēng)速低于原風(fēng)速的70%時，在對初效/中效過濾器進行清潔后仍然不能滿足要求，說明高效過濾器已經(jīng)堵塞，應(yīng)及時更換；8.2.1.8清潔工作的順序在清潔工作時，必須按照先清潔設(shè)備內(nèi)表面，設(shè)備外表面，再清潔天花板，桌面，墻面，最后清潔地面的順序進行。8.2.28.2.2.1桌面、傳遞窗、設(shè)備外表面先用飲用水清潔，再消毒；消毒采用75%乙醇/3雙氧水/0.1%苯扎溴銨，任意兩種消毒液交替使用；8.2.2.2地面、墻面、燈具表面、頂棚先用飲用水清潔，再消毒；消毒采用5%甲酚皂溶液

39、/5%苯酚溶液，兩種消毒液交替使用；8.2.2.3設(shè)備內(nèi)表面結(jié)晶鍋、粉碎機和離心機用甲醇淋洗干凈；真空干燥箱先用飲用水清潔，再消毒，消毒采用75%乙醇/3雙氧水/0.1%苯扎溴銨，任意兩種消毒液每月交替使用；冰柜清潔時先切斷電源化霜，化霜完后用飲用水清潔干凈，用抹布擦拭干凈后通電工作。8.2.2.4洗滌池及下水口先用飲用水清潔，再消毒；消毒采用5%甲酚皂溶液/5%苯酚溶液擦拭，然后將消毒液倒入下水口中，對下水管道進行消毒，兩種消毒液每月交替使用；8.2.2.5送風(fēng)口、回風(fēng)口、排風(fēng)口先用飲用水清潔，再消毒；消毒采用5%甲酚皂溶液/5%苯酚溶液，兩種消毒液每月交替使用；8.2.2.6初效/中效過濾

40、器：用飲用水沖洗干凈；8.2.2.7高效過濾器：當(dāng)風(fēng)速低于原風(fēng)速的70%時，在對初效/中效過濾器進行清潔后仍然不能滿足要求，說明高效過濾器已經(jīng)堵塞，應(yīng)及時更換。8.2.38.2.3.1消毒劑的配制規(guī)定乙醇；按75%的比例配制；雙氧水；按3%的比例配制；苯扎溴銨：按0.1%的比例配制；甲酚皂和苯酚溶液：按5%的比例配制；8.2.3.2消毒劑消毒周期桌面、地面、送風(fēng)口、回風(fēng)口、排風(fēng)口、墻面、頂棚、燈具、傳遞窗、設(shè)備外表面： 1個月；洗滌池及下水口：每周一次；設(shè)備內(nèi)表面：每周一次。8.2.4一次性白色抹布、淺藍色抹布、深藍色抹布和拖把。9.原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及儲存注意事項9.

41、1接上頁原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、儲存條件和注意事項接上頁紫杉醇粗品原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、儲存條件和注意事項 項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼Y01標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)紫杉醇粗品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外觀棕黃色至類白色粉末或塊狀物鑒別（HPLC法）與紫杉醇對照品溶液的主峰保留時間一致有關(guān)物質(zhì)三尖杉寧堿不得大于a.10-脫乙酰-7-差向紫杉醇不得大于b.總雜質(zhì)不得大于c.含量e.儲存條件常溫、干燥處儲存； 儲存期1年9.2輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、儲存條件和注意事項9.2.1項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼F01標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)f.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格工業(yè)級（合格品）外觀清晰，無懸浮物，無機械雜質(zhì)的液體鑒別（GC法）在純度測定圖譜中，供試品主峰的保留時間應(yīng)與分析純g.主峰的保留時間一致色度

42、不得大于h.水分（KF）不得大于i.純度不得小于j.儲存條件防火防爆，常溫，密閉儲存； 復(fù)驗期1年9.2.2項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼F02標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)a.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格工業(yè)級（合格品）外觀透明液體，無懸浮雜質(zhì)鑒別（GC法）在純度測定圖譜中，供試品主峰的保留時間應(yīng)與分析純b.主峰的保留時間一致色度 不得大于c.水分（KF）不得大于d.純度不得小于e.儲存條件防火防爆，常溫，密閉儲存； 復(fù)驗期1年9.項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼F03標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)f.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格工業(yè)級（合格品）外觀透明液體，無機械雜質(zhì)鑒別（GC法）在純度測定圖譜中，供試品主峰的保留時間應(yīng)與分析純g.主峰的保留時間一致色度 不得大于h.水分（KF）不得大

43、于i.純度%不得小于j.儲存條件防火防爆，常溫，密閉儲存； 復(fù)驗期1年9.2.4 項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼F04標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)a.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格試劑級外觀白色、松散無定型顆粒酸堿度pH：b.粒度透過c.目篩，保留在d.目篩的顆粒不得小于總重量的e.儲存條件常溫，密閉存放； 復(fù)驗期3年9.2.5項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼F05標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)f.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格工業(yè)級（合格品）外觀無色透明液體，無可見雜質(zhì)鑒別（GC法）色度不得大于h.水分（KF）不得大于i.純度不得小于j.儲存條件防火防爆，常溫，密閉保存； 復(fù)驗期1年9.2.6項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼F06標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)a.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格工業(yè)級（合格品）外觀透明液體鑒別（GC法）色度

44、不得大于c.水分不得大于d.純度不得小于e.儲存條件防火防爆，常溫，密閉儲存； 復(fù)驗期1年9.2.7 項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼F07標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)f.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格工業(yè)級（合格品）外觀無色透明液體鑒別（GC法）在純度測定圖譜中，供試品主峰的保留時間應(yīng)與分析純g.主峰的保留時間一致色度 不得大于h.水分（KF）不得大于i.純度 不得小于j.儲存條件防火防爆，常溫，密閉保存； 復(fù)驗期1年9.2.8項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼H01標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)回收混合溶媒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外觀無色透明液體，無機械雜質(zhì)色度 不大于a.各組分含量b.的實測值新增雜質(zhì)與對照溶液圖譜相比較，不得有新增雜質(zhì)峰儲存條件常溫，密閉儲存； 儲存期1年9.2.9項目

45、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼H02標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)混合溶媒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外觀無色透明液體，無機械雜質(zhì)色度 不大于c.各組分含量d.儲存條件常溫，密閉儲存； 儲存期1年9.3.工藝用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)9.3.1生活飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)生活飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外觀無色透明液體，無可見雜質(zhì)色度(Pt-Co )不得大于e.，并不得呈現(xiàn)其它異色pH值f.肉眼可見物不得含有臭和味不得有異臭和異味微生物限度每1ml水樣中細菌總數(shù)不得過100個；每100ml水樣中總大腸菌群不得檢出9.3.2為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，本公司工藝用水中使用的純化水，采用滅菌注射用水替代，按滅菌注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行檢驗。滅菌注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼F0

46、8標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)滅菌注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外觀無色澄清液體；無臭，無味pH值a.氯化物硫酸鹽與鈣鹽三只比色管均不得發(fā)生渾濁硝酸鹽不得大于b. 亞硝酸鹽 不得大于c.氨不得大于d. 二氧化碳1小時內(nèi)不得渾濁易氧化物煮沸10分鐘，粉紅色不得消失不揮發(fā)物遺留殘渣不得過e.重金屬不得大于f.無菌應(yīng)符合規(guī)定細菌內(nèi)毒素小于g.電導(dǎo)率不得大于h. 總有機碳不得大于i.儲存條件常溫，密閉保存有效期2年9.4包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、儲存條件和注意事項9.4.1成品內(nèi)包裝用藥用聚乙烯薄膜袋項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼B01標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)藥用聚乙烯薄膜袋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格尺寸規(guī)格長(mm)寬(mm)厚(mm)a.b.c.d.外觀無色半透明平底袋；表面清

47、潔，無污跡；色澤正常、無異嗅、無異味；不得有起泡、穿孔及破裂；允許有少量活褶，暴筋。鑒別在e.范圍內(nèi)，供試品的紅外吸收圖譜與標(biāo)準(zhǔn)紅外吸收圖譜一致。不揮發(fā)殘渣供試液與空白殘渣之差應(yīng)不超過f.熾灼殘渣供試液與空白得到的熾灼殘渣之差應(yīng)不超過g.重金屬不得過百萬分之十緩沖容量供試液和空白用同一滴定液，V1與V2之差不得超過h.；如供試液和空白一個使用酸，另一個使用堿，則V1與V2之和應(yīng)小于i.。微生物限度 細菌總數(shù)：每j.不得過1000個大腸桿菌：每k.不得檢出細菌內(nèi)毒素檢查不得大于l.儲存條件在清潔、干燥處儲存； 復(fù)驗期3年9.4.2項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼B02標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)鋁塑復(fù)合膜袋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外觀銀白色，

48、不透光，表面光滑平整，厚薄均勻，鋁層涂膜均勻、無孔洞，膜間無氣泡、剝離，無斑點、霉點、油跡及其它污染。復(fù)合膜的熱封部位應(yīng)平整，無虛封。尺寸規(guī)格長（mm）寬（mm）厚（mm）m.n.o.儲存條件在清潔、干燥處儲存復(fù)驗期3年9.5中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、儲存條件和注意事項9.5.1粗品名稱含量儲存期儲存條件紫杉醇粗品Aa.b.常溫、密閉儲存9.5.2 紫杉醇粗品B粗品名稱含量面積百分比儲存期儲存條件紫杉醇10-脫乙酰基-7-差向紫杉醇紫杉醇粗品Bc.d.e.f.常溫、密閉儲存9.5.3 紫杉醇粗品D粗品名稱含量面積百分比儲存期儲存條件紫杉醇RtR1+ RtR2的雜質(zhì)紫杉醇粗品Dg.h.i.6個月 常溫、

49、密閉儲存9.5.粗品名稱外觀純度最大單個雜質(zhì)儲存期儲存條件紫杉醇粗品E白色或類白色粉末或固體j.k.l.常溫、密閉儲存9.6紫杉醇USP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測項目USP標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)性狀外觀應(yīng)為白色或類白色粉末鑒別紅外分光光度法紅外光吸收圖譜應(yīng)與紫杉醇對照品紅外吸收的圖譜一致高效液相色譜法在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致。檢查比旋度（20）（按無水、無殘留溶劑計a. 微生物限度每克本品細菌數(shù)不得超過100cfu，金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、乙型副傷寒沙門菌和大腸埃希菌不得檢出。細菌內(nèi)毒素每毫克本品所含內(nèi)毒素不得超過b.內(nèi)毒素單位水分c.

50、d.熾灼殘渣e.重金屬f.有關(guān)物質(zhì)Baccatin III 巴卡亭 IIIg.h.10-Deacetylpaclitaxel 10-脫乙酰基紫杉醇i.j.7-Xylosylpaclitaxel 7-木糖基紫杉醇k.l.Cephalomannine 三尖杉寧堿(紫杉醇有關(guān)物質(zhì)A)+2,3-Dihydrocephalomannine 2,m.n.10-Deacetyl-7-epi-paclitaxel10-脫乙?；?7-差向紫杉醇 (紫杉醇有關(guān)物質(zhì)B)o.p.Benzyl analog3 芐基類似物+3”,4”-Dehydropaclitael C 3”,4q.r.7-Epicephalomann

51、ine 7-差向三尖杉寧堿s.t.7-Epi-paclitaxel 7-差向紫杉醇y.u.其它最大單個未知雜質(zhì)v.w.總雜質(zhì)x.z.有機揮發(fā)性雜質(zhì)A.B.C.D.E.F.G.H.I.J.K.L.含量（按無水、無有機揮發(fā)性溶劑計）M.N.9.7紫杉醇工作對照品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀外觀應(yīng)為白色粉末比旋度（20a.鑒別高效液相色譜法在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致。紅外分光光度法紅外光吸收圖譜應(yīng)與紫杉醇對照品紅外吸收的圖譜一致檢查水分b.熾灼殘渣c.重金屬d.有關(guān)物質(zhì)最大單個雜質(zhì)e.總雜質(zhì)f.有機揮發(fā)性雜質(zhì)g.h.i.j.k.l.m.n

52、.o.p.q.r.含量s.10.中間產(chǎn)品、成品的檢驗方法及控制10.1 取樣規(guī)定10.1.1除另有規(guī)定外，中間產(chǎn)品按批取樣，若總件數(shù)為n，當(dāng)n3時，每件抽??；當(dāng)3n300時，按 EQ R(n) +1的取樣規(guī)則隨機抽??；如計算出現(xiàn)零頭應(yīng)按一件計。紫杉醇粗品A、B、D、E用不銹鋼勺刮取或在不同部位至少取樣3個點，取樣后移入聚乙烯塑料袋，混合均勻后密封，待檢；紫杉醇層析液用玻璃注射器從桶中抽取層析液，用過濾頭過濾后，注入具塞試管中。取樣量除有特殊規(guī)定外應(yīng)為全檢量的三倍。10.1.2除另有規(guī)定外，成品按批取樣，若總件數(shù)為n，當(dāng)n3時，每件抽??；當(dāng)3n300時時，按 EQ R(n) +1的取樣規(guī)則隨機抽

53、?。蝗缬嬎愠霈F(xiàn)零頭應(yīng)按1件計。取樣時將不銹鋼取樣棒插入被抽供試品的上、中、下三部位等量取樣，取樣后分別移入聚乙烯塑料袋和滅菌后的玻璃瓶中，充分混合，密封，待檢。取樣量除有特殊規(guī)定外應(yīng)為全檢量的三倍。10.2 中間產(chǎn)品的檢驗方法10.2.1紫杉醇粗品A、B、D10.2.1.1檢測項目紫杉醇含量及紫杉醇與雜質(zhì)的面積百分比（雜質(zhì)指10-脫乙?；?-差向-紫杉醇、RtR1+ RtR2的雜質(zhì)）10.2.1.2檢驗方法儀器：高效液相色譜儀試劑和溶液：a.色譜條件：b.c.d.柱溫：45進樣量：5L流動相的配制：經(jīng)過濾和脫氣a.。 10.2稀釋液的配制：b.，搖勻，備用。對照品溶液的制備：取紫杉醇對照品適量

54、，精密稱定，加稀釋液溶解并定量稀釋制成每c.中含紫杉醇d.的溶液，搖勻。 系統(tǒng)適用性溶液的制備：精密稱取三尖杉寧堿、紫杉醇、10-脫乙酰基-7-差向紫杉醇加稀釋液溶解并稀釋制成每1ml 中含三尖杉寧堿、紫杉醇、10-脫乙酰基-7-差向紫杉醇各約e.的溶液。供試品溶液的制備：取紫杉醇粗品A、紫杉醇粗品B、紫杉醇粗品D供試品適量，精密稱定，加稀釋液溶解并定量稀釋制成每f.中含紫杉醇g.的溶液，搖勻。10.2.1精密吸取對照品溶液（h.）連續(xù)進i.次，其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得大于j.，將系統(tǒng)適用性溶液注入色譜儀，分離度不得小于k.，理論板數(shù)按紫杉醇計不得低于l.。10.2.1精密量取供試品溶液（m.針，注

55、入液相色譜儀，記錄色譜圖。紫杉醇粗品A或B記錄時間約為n.分鐘，紫杉醇粗品D記錄時間約為o.分鐘。10.2.1按下式計算供試品中紫杉醇的含量 p.記錄色譜圖中紫杉醇、10-脫乙酰基-7-差向-紫杉醇、RtR1+ RtR2的雜質(zhì)的面積百分比。注：RtR1的相對保留時間為3.0；RtR2的相對保留時間為3.5。10.2.1.粗品名稱含量雜質(zhì)面積百分比紫杉醇 10-脫乙?；?7-差向-紫杉醇RtR1+ RtR2的雜質(zhì)粗品Aa.粗品Bb.c.d.粗品De.f.g.10.2.10.2取少量紫杉醇粗品E樣品，平鋪在白紙上目測觀察，本品應(yīng)為白色或類白色固體。10.2.2.2純度10.2.2.2.1檢測方法儀

56、器：高效液相色譜儀試劑和溶液：g.色譜條件：檢測波長：h.色譜柱：i.流速：j.柱溫：k.進樣量：l.流動相的配制：經(jīng)過濾和脫氣m.10.2.2.2.2溶液的配制稀釋液的配制：n.，搖勻，備用。對照品溶液的制備：取紫杉醇對照品適量，精密稱定，加稀釋液溶解并定量稀釋制成每o.中含紫杉醇p.的溶液，搖勻。系統(tǒng)適用性溶液的制備：精密稱取三尖杉寧堿、紫杉醇、10-脫乙?；?7-差向紫杉醇加稀釋液溶解并稀釋制成每a.中含三尖杉寧堿、紫杉醇、10-脫乙酰基-7-差向紫杉醇各約10g的溶液。供試品溶液制備：分別取紫杉醇粗品E 2份，各約b.，精密稱定，置于10ml量瓶中，加稀釋液溶解并稀釋至刻度，制成c.的

57、溶液，搖勻。10.2.2.2.3實驗步驟精密量取稀釋液，注入色譜儀中，記錄色譜圖，記錄時間約為20分鐘。精密量取對照品溶液，連續(xù)進5針，其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得大于d.，理論板數(shù)按紫杉醇計算不低于e.。將系統(tǒng)適用性溶液注入色譜儀，分離度不得小于f.。精密量取供試品溶液，注入色譜儀中，記錄色譜圖。10.2.2.2.4結(jié)果計算以面積歸一化法計算供試品中紫杉醇的純度（根據(jù)稀釋液的出峰情況扣除溶劑峰）。10.2.2.2.5結(jié)果判定紫杉醇粗品E純度g. % ，最大單個雜質(zhì)h. %。10.2.310.2.3.1檢測項目：峰高及有關(guān)雜質(zhì)10.2.3.2檢測方法儀器：高效液相色譜儀試劑和溶液：i.色譜條件j.流動相

58、的配制k.a.系統(tǒng)適用性溶液的制備：精密稱取三尖杉寧堿、紫杉醇、10-脫乙酰基-7-差向紫杉醇加稀釋液溶解并稀釋制成每b. 中含三尖杉寧堿、紫杉醇、10-脫乙?；?7-差向紫杉醇各約c.的溶液。供試品溶液的制備：取層析液約d.，用e.的過濾頭過濾后，注入f.的具塞試管中。10.2.3.3實驗步驟每天在進行層析監(jiān)控前，將紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)溶液注入色譜后，對紫杉醇峰的位置進行確認，然后開始層析監(jiān)控，所取的每個層析液進g.針，注入色譜儀，記錄色譜圖。紫杉醇峰位置的確認精密吸取對照品溶液h.，注入色譜儀，記錄對照品溶液色譜圖中紫杉醇的平均保留時間，對紫杉醇峰的位置進行確認。層析液的測定精密量取過濾后的層析液i

59、.，注入色譜儀，記錄色譜圖，記錄紫杉醇的峰高，粗品A生產(chǎn)操作步驟計算紫杉醇與7-差向-10-脫乙?；仙即嫉拿娣e比值；粗品D生產(chǎn)操作步驟計算紫杉醇與RtR1j.、RtR2k.雜質(zhì)的面積和的比值以及其它最大單個雜質(zhì)的面積百分比。紫杉醇層析A液、紫杉醇層析B液、紫杉醇層析D液的記錄時間約為k.分鐘，紫杉醇層析E液的記錄時間約為l.分鐘。10.2.3.4結(jié)果判定：紫杉醇粗品A生產(chǎn)操作步驟層析液名稱峰高(mV)面積百分比紫杉醇 10-脫乙?；?7-差向-紫杉醇紫杉醇層析B液m.n.o.紫杉醇層析A液p.r.s.紫杉醇粗品在D生產(chǎn)操作步驟生產(chǎn)操作步驟層析液名稱峰高(mV)面積百分比紫杉醇 RtR1+ R

60、tR2的雜質(zhì)其它最大單個雜質(zhì)紫杉醇層析E液t.u.v.w.紫杉醇層析D液x.10.3成品的檢驗方法10.3.1性狀：取少量樣品，平鋪在白紙上目測觀察，本品應(yīng)為白色或類白色粉末溶解性：取適量樣品，按中國藥典2005版二部凡例規(guī)定的方法進行試驗，本品應(yīng)在乙醇中溶解，在水中不溶。10.3.210.3.2.1紅外分光光度法儀器：紅外分光光度計。測定方法空白片的制備：a.對照片的制備：b.后壓片，錄制光譜圖。供試片的制備：c.結(jié)果判定：供試品的紅外吸收圖譜應(yīng)與紫杉醇對照品的紅外吸收圖譜一致。10.3.2.2高效液相色譜法儀器：高效液相色譜儀。溶液的配制（同含量項）結(jié)果判定：在含量測定項下的色譜圖中，供試