抗菌藥物PKPD理論與用藥方案優(yōu)化課件

1、抗菌藥物PK/PD理論與用藥方案優(yōu)化抗菌藥物PK/PD理論與用藥方案優(yōu)化簡(jiǎn) 介PK(Pharmacokinetic)：藥代動(dòng)力學(xué)，是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，并運(yùn)用數(shù)學(xué)原理和方法闡述血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律的一門學(xué)科。 機(jī)體對(duì)藥物的處置過程PD(Pharmacodynamics)：藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)，研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及其機(jī)制，即在藥物的作用下，機(jī)體發(fā)生器官生理功能及細(xì)胞代謝活動(dòng)的變化規(guī)律。 藥物對(duì)機(jī)體的作用簡(jiǎn) 介PK(Pharmacokinetic)：藥代動(dòng)力0105040203目 錄抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)理論簡(jiǎn)介抗菌藥物藥效學(xué)理論簡(jiǎn)介抗菌藥物PK/PD分類依據(jù)各類抗菌藥物PK

2、/PD特點(diǎn)給藥方案優(yōu)化0105040203目 錄抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)理論簡(jiǎn)介抗菌藥物藥0105040203目 錄抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)理論簡(jiǎn)介抗菌藥物藥效學(xué)理論簡(jiǎn)介抗菌藥物PK/PD分類依據(jù)各類抗菌藥物PK/PD特點(diǎn)給藥方案優(yōu)化0105040203目 錄抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)理論簡(jiǎn)介抗菌藥物藥抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)介distributioneliminationabsorptionmetabolism藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)后，通過各種生理屏障向組織轉(zhuǎn)運(yùn)過程。藥物主要通過腎臟或經(jīng)肝臟代謝后以原形或代謝物經(jīng)尿液或腸道排出體外的過程。藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過程。藥物進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)酶轉(zhuǎn)化變成代謝產(chǎn)物的過程。PK吸收分布

3、代謝排泄抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)介distributionelimina影響因素相關(guān)PK參數(shù)藥物解離度脂溶性胃排空時(shí)間腸蠕動(dòng)功能血流量首過效應(yīng)其他生物利用度達(dá)峰時(shí)間(Tmax)血藥峰濃度(Cmax)吸 收影響因素相關(guān)PK參數(shù)藥物解離度生物利用度吸 收吸 收濃度依賴性抗菌藥物吸收越快、越完全，藥物峰濃度越高，治療作用越強(qiáng)。藥物聯(lián)用會(huì)影響胃腸道的吸收。進(jìn)食可使口服四環(huán)素類、利福平和異煙肼等的吸收減少。口服喹諾酮類、四環(huán)素類含AI3+、Ca2+、Fe2+等陽(yáng)離子藥物形成難溶性螯合物，吸收減少吸 收濃度依賴性抗菌藥物吸收越快、越完全，藥物峰濃度越藥物的組織穿透力相關(guān)PK參數(shù)藥物的脂溶性相對(duì)分子質(zhì)量分子結(jié)構(gòu)

4、血清蛋白結(jié)合率表觀分布容積(Vd)蛋白結(jié)合率(PB)分 布藥物的組織穿透力相關(guān)PK參數(shù)藥物的脂溶性表觀分布容積(Vd)分 布Vd反映了藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度Vd內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、糖肽類、多黏菌素、氟康唑。不易通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，主要分布于血液與體液中，其Vd一般較小。親水性抗菌藥物喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素和替加環(huán)素。主要分布于脂肪組織，容易透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。親脂性抗菌藥物123利奈唑胺屬于中度親脂性抗菌藥物分 布Vd反映了藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)分 布分 布肝微粒體細(xì)胞色素P450酶(CYP450)系統(tǒng)促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶(即肝藥酶)。因遺傳多

5、態(tài)性和其他影響因素(如年齡、疾病、營(yíng)養(yǎng)),酶水平或活性的個(gè)體差異較大。經(jīng)其代謝的抗菌藥物：紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、環(huán)丙沙星及異煙肼等。代 謝酶的誘導(dǎo)藥物：苯巴比妥、水合氯醛、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、螺內(nèi)酯等酶的抑制藥物：氯霉素、西咪替丁、異煙肼、紅霉素、甲硝唑、胺碘酮等肝微粒體細(xì)胞色素P450酶(CYP450)系統(tǒng)促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)藥物的排泄途徑大多數(shù)抗菌藥物主要經(jīng)腎臟排泄，部分抗菌藥物通過肝腎雙通道排泄。腎臟疾病時(shí)因腎小球?yàn)V過或腎小管功能受損，影響抗菌藥物的消除。肝臟疾病也可減弱對(duì)藥物的代謝或排泄。排 泄與代謝和排泄有關(guān)的參數(shù)主要有消除半衰期(T1/2)和清除率

6、。藥物的排泄途徑大多數(shù)抗菌藥物主要經(jīng)腎臟排泄，部分抗菌藥物通過排 泄排 泄0105040203目 錄抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)理論簡(jiǎn)介抗菌藥物藥效學(xué)理論簡(jiǎn)介抗菌藥物PK/PD分類依據(jù)各類抗菌藥物PK/PD特點(diǎn)給藥方案優(yōu)化0105040203目 錄抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)理論簡(jiǎn)介抗菌藥物藥 01 02 03 04 05 06最低抑菌濃度（MIC）：體外培養(yǎng)基中可抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需的最低抗菌藥物濃度最低殺菌濃度（MBC）：可殺死99.9%病原菌所需的最低藥物濃度。MBC與MIC值相近時(shí)，說明該藥可能為殺菌劑。防耐藥突變濃度（MPC）：防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度。耐藥突變選擇窗（MSW）：細(xì)菌M

7、PC與MIC之間的濃度范圍。此范圍內(nèi)，耐藥突變菌株更容易被選擇性富集。即使抑制了敏感菌的生長(zhǎng)，臨床治療可能成功，但也可能導(dǎo)致細(xì)菌耐藥突變?？股睾笮?yīng)（PAE）：抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸后，細(xì)菌受到非致死性損傷，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍持續(xù)受到抑制的效應(yīng)。殺菌曲線：抗菌藥物的時(shí)效曲線。反映藥物濃度與殺菌能力的關(guān)系。濃度依賴性藥物，較高濃度范圍內(nèi)，濃度,殺菌能力；非濃度依賴性藥物，濃度達(dá)到閾值（約4-5倍MIC），再增加濃度，殺菌能力出現(xiàn)飽和。藥 效 學(xué) 01 02 03 04 05 06最低抑菌濃度藥 效 學(xué)藥 效 學(xué)0105040203目 錄抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)理論簡(jiǎn)介抗菌藥物藥效學(xué)理論簡(jiǎn)介抗菌藥物

8、PK/PD分類依據(jù)各類抗菌藥物PK/PD特點(diǎn)給藥方案優(yōu)化0105040203目 錄抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)理論簡(jiǎn)介抗菌藥物藥抗菌藥物PK/PD分類01濃度依賴性氨基糖苷類、氟喹諾酮類、達(dá)托霉素、多黏菌素、硝基咪唑類等對(duì)致病菌的殺菌效應(yīng)和臨床療效取決于Cmax，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切。即血藥Cmax越高，清除致病菌的作用越迅速、越強(qiáng)。提高此類抗菌藥物療效的策略主要是提高血藥Cmax，一般推薦日劑量單次給藥方案對(duì)于治療窗較窄的藥物需注意不能使藥物濃度超過最低毒性劑量?？咕幬颬K/PD分類01濃度依賴性氨基糖苷類、氟喹諾酮類、抗菌藥物PK/PD分類02時(shí)間依賴性大多數(shù)PAE或T1/2較短的內(nèi)酰胺類、林可霉素

9、、部分大環(huán)內(nèi)酯類藥物等屬于此類。藥物的抗菌效應(yīng)與臨床療效主要與藥物和細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與濃度升高關(guān)系不密切，血藥濃度高于致病菌MIC的45倍以上時(shí)，其殺菌效能幾乎達(dá)到飽和狀態(tài)，繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不再增加。以提高%TMIC來增加臨床療效，一般推薦日劑量分多次給藥和(或)延長(zhǎng)滴注時(shí)間的給藥方案。延長(zhǎng)滴注時(shí)間優(yōu)化內(nèi)酰胺類的給藥方案需要關(guān)注抗菌藥物在輸液中的穩(wěn)定性，對(duì)于不穩(wěn)定的時(shí)間依賴性抗菌藥物可以考慮增加給藥頻次?？咕幬颬K/PD分類02時(shí)間依賴性大多數(shù)PAE或T1/2抗菌藥物PK/PD分類03時(shí)間依賴性且抗菌作用時(shí)間長(zhǎng)替加環(huán)素、利奈唑胺、阿奇霉素、四環(huán)素類、糖肽類等。屬為時(shí)間依賴

10、性，但由于PAE或T1/2較長(zhǎng)，使其抗菌作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。評(píng)估此類藥物的PK/PD指數(shù)主要為AUC024/MIC。一般推薦日劑量分2次給藥方案?？咕幬颬K/PD分類03時(shí)間依賴性且抗菌作用時(shí)間長(zhǎng)替加環(huán)素0105040203目 錄抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)理論簡(jiǎn)介抗菌藥物藥效學(xué)理論簡(jiǎn)介抗菌藥物PK/PD分類依據(jù)各類抗菌藥物PK/PD特點(diǎn)給藥方案優(yōu)化0105040203目 錄抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)理論簡(jiǎn)介抗菌藥物藥抗菌藥物PKPD理論與用藥方案優(yōu)化課件-內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺類慶大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷類和阿米卡星、異帕米星等半合成氨基糖苷類濃度依賴性。PAE較長(zhǎng)，約為0.57.5 h。預(yù)測(cè)療效的PK/PD指標(biāo)主要

11、為Cmax/MIC考慮到這類藥物的PK/PD特點(diǎn)和耳腎對(duì)氨基糖苷類藥物的攝取具有飽和性，推薦的給藥方式多為每日劑量一次給予，在獲得抗菌作用所需的較高Cmax，同時(shí)又可減少毒性。氨基糖苷類慶大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷類和阿米卡星、異帕米星等半合分子結(jié)構(gòu)中具有1416碳內(nèi)酯環(huán)的抗菌藥物的總稱。第一代：紅霉素及其酯類衍生物；第二代：阿奇霉素、克拉霉素等；第三代：泰利霉素和喹紅霉素。屬于時(shí)間依賴性。因藥物不同，PAE不同。以紅霉素為代表的部分大環(huán)內(nèi)酯類藥物屬于短PAE，且T1/2短的時(shí)間依賴性，%TMIC為預(yù)測(cè)療效的PK/PD指數(shù)。這類藥物通常需要每日多次給藥；而克拉霉素及阿奇霉素具有長(zhǎng)PAE和長(zhǎng)

12、T1/2，一般每日一次給藥。大環(huán)內(nèi)酯類分子結(jié)構(gòu)中具有1416碳內(nèi)酯環(huán)的抗菌藥物的總稱。大環(huán)內(nèi)酯類喹諾酮類喹諾酮類四環(huán)素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素。快速抑菌的廣譜抗菌藥物，通過抑制肽鏈延長(zhǎng)和蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抗菌作用。米諾環(huán)素對(duì)包括產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶(ESBL)腸桿菌科細(xì)菌和碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌在內(nèi)的MDR革蘭陰性菌具一定的抗菌活性，對(duì)銅綠假單胞菌無抗菌作用。多西環(huán)素與米諾環(huán)素的抗菌特點(diǎn)類似。長(zhǎng)PAE的時(shí)間依賴性藥物，PK/PD參數(shù)是AUC024/MIC?？诜字Z環(huán)素或靜脈滴注多西環(huán)素可與其他藥物聯(lián)用治療MRSA和MDR菌，特別是鮑曼不動(dòng)桿菌引起的呼吸道感染。四環(huán)素類四環(huán)素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素。四環(huán)素

13、類替加環(huán)素，抑菌劑，米諾環(huán)素的衍生物，是首個(gè)甘氨酰環(huán)類抗菌藥物。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌和非典型病原體均具有抗菌活性，尤其對(duì)多耐藥革蘭陰性菌包括產(chǎn)ESBL的腸桿菌科細(xì)菌和碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌具有良好的抗菌活性。對(duì)銅綠假單胞菌和變形菌屬細(xì)菌無抗菌活性。時(shí)間依賴性抗菌藥物，具有較長(zhǎng)的PAE。說明書用法推薦首劑100 mg，之后50 mg/12 h。甘氨酰環(huán)素類替加環(huán)素，抑菌劑，米諾環(huán)素的衍生物，是首個(gè)甘氨酰環(huán)類抗菌藥物唑烷酮類唑烷酮類萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧。通過抑制細(xì)胞壁合成發(fā)揮抗菌作用。主要用于革蘭陽(yáng)性菌，尤其是MRSA引起的各種感染。具有長(zhǎng)PAE的時(shí)間依賴性殺菌劑，其

14、PK/PD評(píng)價(jià)指數(shù)為AUC024/MIC。萬古霉素血藥谷濃度監(jiān)測(cè)是指導(dǎo)劑量調(diào)整的最關(guān)鍵與常用的方法。糖肽類萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧。糖肽類達(dá)托霉素達(dá)托霉素多黏菌素多黏菌素0105040203目 錄抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)理論簡(jiǎn)介抗菌藥物藥效學(xué)理論簡(jiǎn)介抗菌藥物PK/PD分類依據(jù)各類抗菌藥物PK/PD特點(diǎn)給藥方案優(yōu)化0105040203目 錄抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)理論簡(jiǎn)介抗菌藥物藥給藥方案優(yōu)化按常見致病菌與耐藥特點(diǎn)選擇藥物0102選擇組織分布濃度較高的抗菌藥物03根據(jù)藥物PK/PD特點(diǎn)優(yōu)化給藥方案04必要時(shí)局部用藥增加感染部位濃度給藥方案優(yōu)化按常見致病菌與耐藥特點(diǎn)選擇藥物0102選擇組織分細(xì)菌性下呼吸道感染

15、我國(guó)CAP常見病原體：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、嗜肺軍團(tuán)菌等我國(guó)HAP常見病原體：鮑曼不動(dòng)桿菌、腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等、非典型病原體、真菌肺炎鏈球菌、肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率高HAP中腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)ESBL的比例很高耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌(CRE)，且分離率逐年增加非發(fā)酵菌(鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌)對(duì)碳青霉烯類的耐藥率居高不下常見致病菌與耐藥特點(diǎn)細(xì)菌性下呼吸道感染我國(guó)CAP常見病原體：肺炎鏈球菌、流感嗜血細(xì)菌性下呼吸道感染(1)肺炎鏈球菌：青霉素(MIC2 mg/L)、第一二代頭孢菌素；青霉素不敏感菌株可選用頭孢曲松、頭

16、孢噻肟、呼吸喹諾酮類，不推薦使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物。(2)肺炎支原體：推薦四環(huán)素類和喹諾酮類等藥物。大環(huán)內(nèi)酯類不推薦首選，如使用時(shí)應(yīng)參照當(dāng)?shù)厮幟粼囼?yàn)結(jié)果。(3)金黃色葡萄球菌：甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)可用頭孢唑啉或苯唑西林等；MRSA可選用利奈唑胺、萬古霉素及替考拉寧等藥物。(4)腸桿菌科細(xì)菌：不產(chǎn)ESBL的細(xì)菌首選第三代頭孢菌素；產(chǎn)ESBL的細(xì)菌可選碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制劑合劑，或敏感的非典型內(nèi)酰胺類藥物(如拉氧頭孢、氟氧頭孢等)；CRE則選用以多黏菌素或替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，對(duì)碳青霉烯類低度耐藥時(shí)(MIC為48 mg/L)也可以碳青霉烯類為基礎(chǔ)聯(lián)合其他藥物。(

17、5)鮑曼不動(dòng)桿菌：通常需要選用下列藥物聯(lián)合治療，如舒巴坦(或頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦)、喹諾酮類(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星)、阿米卡星、碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南、比阿培南)、多黏菌素類及替加環(huán)素。(6)銅綠假單胞菌：抗假單胞菌屬內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類、抗銅綠假單胞菌喹諾酮類或多黏菌素類。常見致病菌與敏感抗菌藥物細(xì)菌性下呼吸道感染(1)肺炎鏈球菌：青霉素(MICMIC。當(dāng)應(yīng)用替加環(huán)素治療HAP時(shí)(MIC1 mg/L)，推薦首劑200 mg，然后100 mg，1次/12 h（說明書推薦用法：首劑100mg，之后50mg，q12h，一般MIC0.5mg/L）根據(jù)藥物PK/PD特點(diǎn)優(yōu)化給藥方案細(xì)菌性下呼吸道感染XDR革蘭陰性菌感染推薦應(yīng)用