醫(yī)學(xué)免疫學(xué)-第十五章 免疫耐受

1、第十五章免疫耐受Immunological Tolerance提要免疫耐受是一種特殊形式的免疫應(yīng)答，具有特異性、記憶性、誘導(dǎo)性。免疫耐受按其形成時(shí)期不同，分為中樞免疫耐受和外周免疫耐受，其形成機(jī)制不同。影響免疫耐受形成的因素包括抗原、宿主和免疫方法等。免疫耐受異?？蓪?dǎo)致多種臨床疾病的發(fā)生、發(fā)展。誘導(dǎo)和維持免疫耐受可防治超敏反應(yīng)、自身免疫性疾病和器官移植排斥反應(yīng)；解除免疫耐受狀態(tài)，激發(fā)免疫應(yīng)答可促進(jìn)機(jī)體對(duì)病原體和腫瘤的清除。概述免疫耐受的形成及表現(xiàn)免疫耐受機(jī)制免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)內(nèi) 容AgT/B細(xì)胞immune response特異性不應(yīng)答活化增殖分化Immunological tolerance

2、 免疫耐受（Immunological tolerance）：指在一定條件下，機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后所表現(xiàn)出的特異性免疫低應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答狀態(tài)。 對(duì)抗原特異應(yīng)答的T/B細(xì)胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能產(chǎn)生特異免疫效應(yīng)細(xì)胞及（或）Ab，從而不能執(zhí)行正免疫應(yīng)答。 誘導(dǎo)免疫耐受形成的抗原稱(chēng)為耐受原(tolerogen)。 免疫耐受是一種特殊形式的免疫應(yīng)答。具有：特異性-只針對(duì)某種特異性抗原無(wú)應(yīng)答或低應(yīng)答，對(duì)其他抗原仍保持正常的免疫應(yīng)答。誘導(dǎo)性-免疫耐受須由特異性抗原誘生。記憶性-對(duì)某種抗原產(chǎn)生免疫耐受的個(gè)體，再次接受同一抗原刺激后，不能產(chǎn)生用常規(guī)方法可檢測(cè)到的特異性免疫應(yīng)答。 免疫耐受不同于免疫

3、抑制和免疫缺陷：免疫耐受：僅對(duì)某一特定的抗原無(wú)應(yīng)答或低應(yīng)答，而對(duì)不引起耐受的抗原仍能良好應(yīng)答，有抗原特異性。免疫抑制：對(duì)所有抗原均呈無(wú)應(yīng)答或低應(yīng)答，無(wú)抗原特異性。免疫缺陷：免疫功能障礙，對(duì)外來(lái)抗原低反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)，無(wú)抗原特異性。免疫耐受和免疫應(yīng)答均是免疫系統(tǒng)的重要功能，二者之間的平衡對(duì)于保持免疫系統(tǒng)和機(jī)體的自身（內(nèi)環(huán)境）穩(wěn)定至關(guān)重要。在一定條件下免疫耐受的誘導(dǎo)、維持或打破是免疫學(xué)研究的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。 第一節(jié)免疫耐受的形成及表現(xiàn)免疫耐受的形成不成熟T/B細(xì)胞自身抗原或外來(lái)抗原免疫耐受胚胎期或新生期特點(diǎn)：易建立，長(zhǎng)期持續(xù)，不易打破。多種因素誘導(dǎo)成熟T/B細(xì)胞免疫耐受后 天特點(diǎn)：可隨誘導(dǎo)因素的消失而解

4、除，重新恢復(fù)對(duì)相應(yīng)抗原的免疫應(yīng)答能力一、天然免疫耐受Owen的觀察： Owen于1945年首先報(bào)道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象-胚胎期嵌合體形成耐受。二、新生期人工誘導(dǎo)的免疫耐受 Medawar進(jìn)而發(fā)現(xiàn)異卵雙生的孿生個(gè)體間相互進(jìn)行植皮也不發(fā)生排斥發(fā)反應(yīng)，表明在胚胎期接觸抗原可誘導(dǎo)免疫耐受的形成。Peter Medawar 1915-1987新生期人工誘導(dǎo)的小鼠免疫耐受 Burnet： 1957年Burnet等提出克隆選擇學(xué)說(shuō)(clonal selection theory)闡述免疫耐受的機(jī)制：胚胎期個(gè)體免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，抗原異物刺激導(dǎo)致相應(yīng)抗原特異性免疫細(xì)胞克隆被清除或抑制

5、，從而出生后對(duì)該種特異性抗原不能產(chǎn)生免疫應(yīng)答。Burnet和Medawar于1960年共同獲得諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 同一抗原物質(zhì)，在不同情況下既可以是耐受原，也可以是免疫原（immunogen）。這主要取決于抗原的理化性狀、劑量、進(jìn)入機(jī)體的途徑和個(gè)體的遺傳背景等因素。三、免疫耐受的影響因素后天接觸抗原能否成功誘導(dǎo)免疫耐受取決于：抗原因素：抗原的理化性質(zhì) 抗原的持續(xù)存在 抗原劑量 表位的特點(diǎn) 抗原進(jìn)入的途徑 抗原變異 機(jī)體因素：免疫系統(tǒng)發(fā)育程度、動(dòng)物種屬和品系 機(jī)體免疫功能狀態(tài)等。抗原的理化性狀 誘導(dǎo)免疫耐受：與機(jī)體遺傳背景接近、小分子、可溶性、非聚合狀態(tài)的抗原。多為耐受原。 刺激免疫應(yīng)答：大分

6、子、顆粒性物質(zhì)和蛋白質(zhì)聚合物等為良好的免疫原，易被APC攝取、加工處理后提呈給淋巴細(xì)胞，有效地刺激淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答。 1. 抗原因素 抗原劑量給小鼠注射不同劑量的BSA低劑量（10-8M）無(wú)Ab產(chǎn)生 低帶耐受適宜劑量（10-7M）產(chǎn)生高水平的Ab 免疫應(yīng)答高劑量（10-5M）無(wú)Ab產(chǎn)生 高帶耐受抗原的劑量與免疫耐受 低帶耐受（low zone tolerance）低劑量抗原誘導(dǎo)的耐受（T細(xì)胞 ）。抗原劑量過(guò)低，APC無(wú)法形成足夠的肽-MHC分子。 高帶耐受（high zone tolerance） 高劑量抗原誘導(dǎo)的耐受（T 、B細(xì)胞 ）?？乖瓌┝窟^(guò)高，誘導(dǎo)特異性Treg細(xì)胞活化，或誘導(dǎo)應(yīng)答

7、細(xì)胞凋亡，抑制免疫應(yīng)答。 免疫途徑 易難口服 靜脈注射 腹腔注射 皮下及肌肉注射粘膜免疫全身耐受誘發(fā)免疫耐受 抗原持續(xù)存在：持續(xù)存在的耐受原可使新生的免疫活性細(xì)胞不斷產(chǎn)生免疫耐受。因此若耐受原在體內(nèi)消失，則原來(lái)已經(jīng)建立的免疫耐受也將逐漸減弱甚至消失。 表位特點(diǎn)有些表位（耐受原表位）易誘導(dǎo)耐受。 雞卵溶菌酶N端的3個(gè)氨基酸（耐受原表位）Treg抗原變異 HIV等病原體變異產(chǎn)生的模擬抗原與抗原特異性T/B的受體結(jié)合，不產(chǎn)生活化的第一信號(hào)可致耐受 免疫系統(tǒng)狀態(tài)機(jī)體在胚胎期最易誘導(dǎo)耐受，新生期次之，成年期較難。免疫抑制狀態(tài)易誘導(dǎo)耐受。 種屬和品系靈長(zhǎng)類(lèi)、有蹄類(lèi)動(dòng)物只在胚胎期可誘導(dǎo)耐受。小鼠和大鼠在胚胎

8、期和新生期都能誘導(dǎo)耐受。 免疫抑制措施的聯(lián)合應(yīng)用 2. 機(jī)體因素第二節(jié)免疫耐受的機(jī)制免疫耐受按形成時(shí)期的不同分為： 中樞耐受（central tolerance）： 指在胚胎期及出生后，未成熟T、B細(xì)胞在中樞免疫器官內(nèi)發(fā)育的過(guò)程中，遇到自身抗原所形成的耐受。 外周耐受（peripheral tolerance）： 成熟的T、B細(xì)胞，在外周免疫器官中遇到外源性抗原或自身抗原后形成的免疫不應(yīng)答狀態(tài) 。1、T細(xì)胞的中樞耐受：克隆清除（Clonal deletion）一 、中樞免疫耐受機(jī)制2. 克隆流產(chǎn)(clonal abortion)：Nossal于1974年提出，骨髓B細(xì)胞發(fā)育早期，若前B細(xì)胞發(fā)育

9、為成熟B細(xì)胞之前接觸抗原，則B細(xì)胞發(fā)育中止，導(dǎo)致B細(xì)胞中樞耐受，稱(chēng)為克隆流產(chǎn)。3.受體編輯（receptor editing）：部分自身反應(yīng)性B細(xì)胞，當(dāng)受到自身抗原刺激時(shí)發(fā)生Ig基因再次重排，產(chǎn)生新的不同特異性的BCR，不再針對(duì)自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答，稱(chēng)為受體編輯。 二、外周耐受機(jī)制自身反應(yīng)性T/B細(xì)胞中樞耐受形成機(jī)制大部分被清除或處于無(wú)能狀態(tài)但健康成年個(gè)體的外周免疫器官中仍存在潛在性自身反應(yīng)性T/B細(xì)胞外周組織特異性抗原在胸腺和骨髓基質(zhì)細(xì)胞表面不表達(dá)，因此，針對(duì)外周組織特異性抗原的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞并未在胸腺及骨髓中被清除。自身反應(yīng)性T/B細(xì)胞的抗原受體與胸腺和骨髓上皮細(xì)胞表面pMHC復(fù)合物親和力

10、過(guò)低，從而逃避陰性選擇，進(jìn)入外周血循環(huán)?？赡茉?克隆忽視(clonal ignorance)：存在于外周免疫器官中的自身抗原特異性T、B細(xì)胞克隆，未能察覺(jué)自身抗原而與自身抗原共存，不引起自身免疫應(yīng)答，稱(chēng)為克隆忽視。 其原因包括： T細(xì)胞克隆的TCR對(duì)組織特異自身抗原的親和力低； 自身抗原濃度很低或免疫原性太弱； 自身抗原不能被APC加工提呈。 2. 克隆清除(clonal deletion)：存在于外周免疫器官中的自身抗原特異性T細(xì)胞克隆，其TCR對(duì)組織特異性自身抗原具有高親和力，且這種組織特異性自身抗原濃度高，可經(jīng)APC提呈，致自身抗原特異性的T細(xì)胞克隆清除。 活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(AICD

11、)導(dǎo)致克隆清除。3. 克隆失能(clonal anergy)：存在于外周免疫器官和組織的自身抗原特異性性T、B淋巴細(xì)胞雖未被清除，但出于失能狀態(tài)，不能對(duì)自身抗原產(chǎn)生免疫正應(yīng)答，稱(chēng)為克隆失能。 凡是能導(dǎo)致T、B淋巴細(xì)胞不能有效活化的因素均可使T、B淋巴細(xì)胞失能。Treg MDSC、調(diào)節(jié)性DC、調(diào)節(jié)性B細(xì)胞4. 免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用5. 免疫分子的負(fù)調(diào)節(jié)6. 免疫豁免部位 第三節(jié) 免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué) 一、研究免疫耐受的意義 免疫耐受異?？蓞⑴c多種臨床疾病發(fā)生、發(fā)展： 天然自身耐受遭破壞可致自身免疫??；對(duì)細(xì)菌、病毒的免疫耐受可導(dǎo)致持續(xù)性感染；對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫耐受導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。誘導(dǎo)和維持免疫耐受的方法來(lái)防治超敏反應(yīng)、自身免疫性疾病和器官移植排斥反應(yīng)；而對(duì)某些傳染性疾病和腫瘤等，則可通過(guò)解除免疫耐受狀態(tài)，激發(fā)免疫應(yīng)答來(lái)促進(jìn)機(jī)體對(duì)病原體和腫瘤的清除。 二、建立和維持免疫耐受 1.選擇適當(dāng)?shù)膭?dòng)物和接種時(shí)間 ：2.抗原的性狀、劑量和接種頻率 ：3.選擇抗原進(jìn)入機(jī)體的途徑 ：4.移植同種異型骨髓和胚胎胸腺：5.抑制抗原特異性T細(xì)胞活化和誘生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞6.自身抗原肽拮抗劑的使用：7.其他方法三、 打破免