開浦蘭說明書

1、核準(zhǔn)日期: 修改日期：左乙拉西坦片使用說明書請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)生指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名稱：左乙拉西坦片 商品名稱：開浦蘭英文名稱：Levetiracetam Tablets 漢語(yǔ)拼音：Zuoyilaxitan Pian【成份】主要組成成分 本品的活性成份為左乙拉西坦，其化學(xué)名稱為(S)-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺分子式：CH NO8分子量：【性狀】14 2 2（250mg500mg1000mg除去包衣后均顯白色。【適應(yīng)癥】用于成人及 4 歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療?！疽?guī)格】（1）(2)（3）【用法用量】給藥途徑: 口服。需以適量的水吞服，服用不受進(jìn)食影響。給藥方法和

2、劑量成人（18）和青少年（1217）體重500mg,每日 21500mg2-4500mg/2老年人 (65 歲)根據(jù)腎功能狀況，調(diào)整劑量 (詳見下文有關(guān)腎功能受損病人描述)。411 歲的兒童和青少年（12-17 歲）體重50kg起始治療劑量是 10mg/kg，每日兩次。30mg/kg，10mg/kg,每日兩次。應(yīng)盡量使用最低有效劑量。體重起始劑量:體重起始劑量:10mg/kg，每日兩次最大劑量:30mg/kg, 每日兩次15kg150mg，每日兩次450mg，每日兩次20kg200mg，每日兩次600mg，每日兩次25kg250mg，每日兩次750mg，每日兩次，50kg500mg，每日兩次1

3、500mg，每日兩次20kg 以下的兒童，為精確調(diào)整劑量，起始治療應(yīng)使用口服溶液。嬰兒和小于 4 歲的兒童患者目前尚無相關(guān)的充足的資料。腎功能受損的病人(CLcr)ml/min(出血清肌苷值按下述計(jì)算方法)調(diào)整日劑量.。腎功能受損病人的劑量病人組肌苷清除率(ml/min)劑量和服用次數(shù)正常病人80500-1500mg ，每日兩次輕度異常50-79每次 500-1000mg，每日兩次中度異常30-49每次 250-750mg ，每日兩次嚴(yán)重異常30每次 250-500mg ，每日兩次正在進(jìn)行透析晚期腎病正在進(jìn)行透析晚期腎病-500-1000mg ，每日一次（2）病人(1)(1750mg(2250

4、-500mg能有關(guān)。肝病患者對(duì)于輕度和中度肝功能受損的病人，無需調(diào)整給藥劑量。嚴(yán)重肝損的病人，肌苷清除率可能低估腎功能不全的程度，因此，如果病人的肌苷清除率小于70ml/min, 日劑量應(yīng)減半?！静涣挤磻?yīng)】成人臨床研究匯總的安全性數(shù)據(jù)表明， 藥物組和安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生率相乏力和頭暈，常發(fā)生在治療的開始階段。隨時(shí)間的推移， 中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的兒童臨床研究（4-16 歲）表明藥物組和安慰劑組產(chǎn)生不良反應(yīng)的發(fā)生率相似， 分別為%和%，藥物組未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)(安慰劑組%)。兒童最常見的不良反應(yīng)有嗜睡、敵意、神經(jīng)質(zhì)、情緒不穩(wěn)、易激動(dòng)、食欲減退、乏力和頭痛。除行為和（成人和兒童不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是具有可

5、比性的。:%-1%; 罕見:%; 非常罕見 %;包括單全身反應(yīng)和給藥部位不適:很常見:乏力神經(jīng)系統(tǒng)不適:很常見: 嗜睡常見: 健忘、共濟(jì)失調(diào)、驚厥、頭暈、頭痛、運(yùn)動(dòng)過度、震顫精神心理變化常見: 易激動(dòng)、抑郁、情緒不穩(wěn)、敵意、失眠、神經(jīng)質(zhì)、人格改變、思維異常上市后不良事件報(bào)道: 行為異常、攻擊性、易怒、焦慮、錯(cuò)亂、幻覺、易激動(dòng)、精神異常、自殺、自殺性意念、自殺企圖。但還沒有足夠數(shù)據(jù)，用于估計(jì)對(duì)它們的發(fā)生率或建立因果關(guān)系。-消化道不適常見:腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐-代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙常見:食欲減退。當(dāng)病人同時(shí)服用托吡酯時(shí)，食欲減退的危險(xiǎn)性增加。-眼部不適常見:復(fù)視-傷害、中毒和后續(xù)的并發(fā)癥常見:意外

6、傷害-感染和傳染常見: 感染-呼吸系統(tǒng)不適:常見:咳嗽增加-皮膚和皮下組織異常變化:常見:皮疹上市后不良事件報(bào)道:脫發(fā), 某些病例中，停藥后，自行恢復(fù)。-血液系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)異常變化:但還沒有足夠數(shù)據(jù)，用于估計(jì)它們發(fā)生率或建立因果關(guān)系?！窘伞繉?duì)左乙拉西坦過敏或者對(duì)吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分過敏的病人禁用?！咀⒁馐马?xiàng)】根據(jù)當(dāng)前的臨床實(shí)踐，如需停止服用本品 , 建議逐漸停藥。(例如:成人每隔 24500mg,210mg/kg次)。臨床研究中,一些患者對(duì)加用左乙拉西坦治療有效應(yīng), 可以停止原合并應(yīng)用的抗癲癇藥物（研究中共有 69 位患者其中的 36 位成人患者）。14%26%21%率增加。行檢查

7、腎功能，然后進(jìn)行調(diào)整。對(duì)駕駛和應(yīng)用機(jī)器影響目前沒有研究關(guān)于服藥后對(duì)機(jī)器駕馭能力和駕駛車輛能力的影響。由于個(gè)體敏感性差異，在治療初始階段或者劑量增加后，會(huì)產(chǎn)生嗜睡或者其他中樞神經(jīng)癥狀。因而，對(duì)于這些需要服用藥物的病人,不推薦操作需要技巧的機(jī)器，如駕駛汽車或者操縱機(jī)械?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】動(dòng)物試驗(yàn)表明左乙拉西坦可以從乳汁中排出，所以，不建議病人在服藥同時(shí)哺乳?！緝和盟帯恳娪梅ㄓ昧宽?xiàng)。【老年用藥】見用法用量項(xiàng)【藥物相互作用】體外數(shù)據(jù)顯示:治療劑量范圍內(nèi)獲得的高于 C水平的濃度時(shí)左乙拉西坦及其主max要代謝物，既不是人體肝臟細(xì)胞色素P450作用。另外，左乙拉西坦不影響丙戊酸的體外葡萄苷酶作用。左

8、乙拉西坦血漿蛋白結(jié)合率低（10%），不易產(chǎn)生因與其他藥物競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)所致臨床顯著性的相互作用。臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究（舒和安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中通過藥代動(dòng)力學(xué)篩選評(píng)估了藥物之間的潛在藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物（AEDs）間的藥物-藥物相互作用苯妥英左乙拉西坦（3000mg）作用。苯妥英的應(yīng)用也不影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)特性。丙戊酸鈉左乙拉西坦（1500 mg2）500 mg2ucb L057（兒童病人抗癲癇藥物的作用22%其他藥物相互作用口服避孕藥服用左乙拉西坦（500mg2）不影響含有 mgmg避孕藥功效。應(yīng)用口服避孕藥，并不影響本品的藥代學(xué)特性。地高辛服用左乙拉西坦（1000

9、 mg2）mg和藥效學(xué)（ECG）特性。應(yīng)用地高辛，并不影響本品的藥代學(xué)特性。華法令（1000mg2RS凝血時(shí)間不受左乙拉西坦影響。應(yīng)用華法令，并不影響本品的藥代學(xué)特性。丙磺舒丙磺舒（500mg 每日四次)，為腎小管分泌阻滯劑，會(huì)抑制左乙拉西坦的主要代謝物的腎臟清除率但不是左乙拉西坦藥代學(xué)特性（1000mg,2），代謝物的濃度很低。其他需經(jīng)腎小管分泌清除的藥物也會(huì)影響代謝物的腎臟清泌藥物對(duì)藥效影響（例如非甾體抗炎藥、磺胺藥和甲氨蝶呤），尚不明確?！舅幬镞^量】癥狀:據(jù)觀察有嗜睡、激動(dòng)、攻擊性、意識(shí)水平下降、呼吸抑制及昏迷。藥物過量急救措施60%，主代74%。【臨床試驗(yàn)】臨床研究對(duì)難治性癲癇部分性發(fā)

10、作病人（伴或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作）進(jìn)行的3 12 2231112421141121000 mg/天(N=973000mg/天(N=101)和安慰劑(N=95)218（6+12間可同服抗癲癇藥治療方案保持不變。主要的療效指標(biāo)指在整個(gè)隨機(jī)治療階段逐量加藥階段+評(píng)價(jià)階段）相對(duì)于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較。次要的療效指標(biāo)包括有效應(yīng)答率（部分性發(fā)作頻度下降50%的病人發(fā)生率）。結(jié)果顯示：左乙拉西坦治療組每周部分性發(fā)作頻度有明顯地減少。整個(gè)隨機(jī)治療階段左乙拉西坦治療組的有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組，并呈劑量相關(guān)性。安慰劑組左乙拉西坦左乙拉西坦（N=95）1000 mg/天3000 mg/

11、天（N=97）(N=101)相對(duì)于安慰劑組部-%*%*分性發(fā)作頻度下降百分比* P臨床研究 2621 階段（A）121000 mg/天(N=106)2000 mg/天(N=105)和安慰劑(N=111216（412）的療效評(píng)估，在試驗(yàn)期間同服抗癲癇藥的治療方案保持不變。主要的療效指標(biāo)在整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥期+評(píng)價(jià)階段）相對(duì)效應(yīng)答率（部分性發(fā)作頻度下降50%的病人發(fā)生率）。2000 mg/1000 mg/天有效應(yīng)答率的比較具統(tǒng)計(jì)顯著性（P=），和交叉試驗(yàn)的分析產(chǎn)生了相似的結(jié)果。安慰劑組安慰劑組左乙拉西坦左乙拉西坦（N=111）1000 mg/天2000 mg/天（N=106）（N=106）

12、(N=105)相對(duì)于安慰劑組部-%*%*分性發(fā)作頻度下降百分比P臨床研究 34712216412階段左乙拉西坦治療組的有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組。安慰劑組左乙拉西坦（N=104）3000 mg/天(N=180)相對(duì)于安慰劑組部分性發(fā)-%*作頻度下降百分比* P60416（其他抗癲癇藥物的輔助治療448（441-2198N=101N=97）。左乙拉西坦起始劑20mg/kg/20 mg/kg/260 mg/kg/810主要的療效指標(biāo)指在整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥階段+評(píng)價(jià)階段）相對(duì)于安慰率（部分性發(fā)作頻度下降50%的病人發(fā)生率）60416（其他抗癲癇藥物的輔助治療448（44），同時(shí)服用1-219

13、8（N=101N=97）20mg/kg/ 20mg/kg/260mg/kg/8410主要的療效指標(biāo)指在整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥階段+評(píng)價(jià)階段）相對(duì)于安慰率（部分性發(fā)作頻度下降50%的病人發(fā)生率）階段左乙拉西坦治療組的有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組。安慰劑組安慰劑組左乙拉西坦（N=97）(N=101)相對(duì)于安慰劑組部分性發(fā)-%*作頻度下降百分比作頻度下降百分比* P=中國(guó)臨床研究在中國(guó)六個(gè)中心（上海、北京、重慶、成都）對(duì)左乙拉西坦口服 16163000mg。16224189（9891。所有受試者均52%48%。兩治療組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和其他基線特征（左乙拉西坦組為次/。16（4+12（I16體療效進(jìn)

14、行了評(píng)價(jià)。意向治療人群分析結(jié)果表明，16頻率較安慰劑組明顯下降（p分?jǐn)?shù)為95可信區(qū)間: %。方案治療人群結(jié)果類似。16 周治療期內(nèi)，左乙拉西坦組的癲癇部分性發(fā)作 50有效率的比例為 57/102%26/100（%OR（95 可信區(qū)間p。左乙拉西坦組中有11%）未發(fā)生任何癲癇部分性發(fā)作，明顯高于安慰劑組2p）本研究安全性評(píng)估結(jié)果顯示安慰劑組和左乙拉西坦組是有可比性的。左乙拉西坦組最常報(bào)導(dǎo)的不良事件是嗜睡18其次是血小板降低。療效/藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究結(jié)果每周癲癇部分性發(fā)作頻率左乙拉西坦每周癲癇部分性發(fā)作頻率左乙拉西坦（N=102）安慰劑（N=100）基線期平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）（）（）中位數(shù)（25%

15、分位數(shù)-75%分位數(shù)）（ ）（ ）給藥 16 周后平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）中位數(shù)（25%分位數(shù)-75%分位數(shù)）%, %)最小二乘方均數(shù) (a)相對(duì)安慰劑組減少百分?jǐn)?shù)(b)(95%可信區(qū)間)P 值(c)與基線期相比，變化絕對(duì)數(shù)中位數(shù)（25%分位數(shù)-75%分位數(shù)） 中位變化數(shù)（左乙拉西坦-安慰劑） (95%可信區(qū)間)值(d)與基線期相比，變化百分?jǐn)?shù)中位數(shù)（25%分位數(shù)-75%分位數(shù)） 中位變化數(shù)（左乙拉西坦-安慰劑）（95%可信區(qū)間）P 值(e)有效率（%）比值比（OR 值）中位數(shù)（左乙拉西坦-安慰劑；95%可信區(qū)間）P 值(f)%未發(fā)生癲癇部分性發(fā)作，n (%)P 值(g)11%)2%)Ln(1+X)以

16、基線值為協(xié)變量，以研究中心和治療組為固定變量進(jìn)行估計(jì)。相對(duì)安慰劑組減少百分?jǐn)?shù)采用以下公式進(jìn)行計(jì)算：100 1 - Exp (LSM 左乙拉西坦 LSM 安慰劑)。與安慰劑進(jìn)行比較。采用WILCOXON 秩和檢驗(yàn)WILCOXON 秩和檢驗(yàn)。Logistic回歸分析采用CMH 以中心分層分析。16發(fā)作，16【藥理毒理】藥理作用些動(dòng)物模型對(duì)人體特定類型癲癇的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不明確。10uMGABANMDA左乙拉西坦對(duì)神經(jīng)元電壓門控的鈉離子通道或 T-型鈣電流無影響。左乙拉西坦GABAGABA毒理研究遺傳毒性AmesCHO/HGPRTCHO代謝物（ucb L057）Ames生殖毒性1800mg/kg/mg/

17、m2（AUC）量（MRHD）3000mg6良影響。3600 mg/kg/天（mg/m212）1200mg/kg/劑量為600mg/kg/天（以mg/m2MRHD4）1800mg/kg/天（mg/m2MRHD12）時(shí)，可見胎仔體重降低，胎仔畸形發(fā)生率增加，并可見200 mg/kg/天。mg/kg/天（按mg/m2MRHD）/或出生后生長(zhǎng)遲滯；在劑量為mg/kg/天（mg/m2MRHD6）70mg/kg/31800mg/kg/天（mg/m2MRHD6），未見對(duì)發(fā)育和母體的不良影響。致癌性10450、3001800mg/kg/天（mg/m2MRHD6），8060、240960mg/kg/天（mg/m

18、2MRHD2），該動(dòng)物種屬的潛在致癌性。【藥代動(dòng)力學(xué)】進(jìn)行預(yù)測(cè)，因而沒有必要對(duì)左乙拉西坦的進(jìn)行血藥濃度監(jiān)控。（4/1）。成人和青少年吸收左乙拉西坦經(jīng)口服后迅速吸收，口服絕對(duì)生物利用度接近 100%。給藥小時(shí)后， 221000mg3143g/ml攝取食物不影響吸收速度。分布血漿蛋白結(jié)合(10%)。分布容積為 L/kg，接近人體水容積。生物轉(zhuǎn)運(yùn)左乙拉西坦在人體內(nèi)并不廣泛分解，主要代謝途徑是通過水解酶的乙酰胺化 (給藥劑量的 24%)。主要代謝產(chǎn)物 UCBL057，并不由肝色素 P450轉(zhuǎn)運(yùn)體系轉(zhuǎn)化而來。UCBL057理活性。2是吡咯烷基團(tuán)開環(huán),大約占劑量的%。其他不能夠確定的代謝途徑的代謝產(chǎn)物占給藥劑量的%。目前體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明無論是左乙拉西坦還是其主要代謝物均無手性翻轉(zhuǎn)。體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明左乙拉西坦和其主要代謝產(chǎn)物并不抑制肝色素P 異 構(gòu)450(CYP3A4,2A6,2X8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 和 1A2) 葡萄糖醛 轉(zhuǎn)移酶(UGT1*6,UGT1*1,和 UGT和環(huán)氧化物羥基酶活性。此外，左乙拉西坦在體外試驗(yàn)表明不影響丙戊酸的葡萄糖醛化。同應(yīng)用，通常不會(huì)產(chǎn)生相互作用，反之亦然。消除成人血漿半衰期: 71