諾貝爾化學獎解讀市公開課金獎市賽課一等獎課件

1、諾貝爾化學獎解讀 北京時間17點45分，瑞典皇家科學院諾貝爾獎評審委員會宣告，兩位美國科學家羅伯特萊夫科維茨（Robert J. Lefkowitz）和布萊恩克比爾卡（Brian K. Kobilka）因“G蛋白偶聯(lián)受體研究”取得諾貝爾化學獎。二人將平均分享800萬瑞典克朗獎金。 第1頁電梯 G蛋白發(fā)覺 GPCR是什么？ 四十年歷程 GPCR機理 GPCR應用第2頁布萊恩吉爾曼羅伯特羅德貝爾第3頁G蛋白的發(fā)現(xiàn)第4頁吉爾曼博士因為他分離、提純了G蛋白（一個能夠運輸GTP蛋白質(zhì)）而獲諾貝爾獎。 羅德貝爾因發(fā)覺G蛋白和這些蛋白在細胞信號傳導中作用與吉爾曼一起分享1994年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎第5頁G

2、蛋白G蛋白為烏蒼三磷酸（GTP）結(jié)合蛋白簡稱。在細胞內(nèi)信號傳導路徑中起著主要作用GTP結(jié)合蛋白，由，三個不一樣亞基組成。激素與激素受體結(jié)合誘導GTP跟G蛋白結(jié)合GDP進行交換結(jié)果激活位于信號傳導路徑中下游腺苷酸環(huán)化酶。G蛋白將細胞外第一信使腎上腺素等激素和細胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶催化腺苷酸環(huán)化生成第二信使cAMP聯(lián)絡起來。G蛋白含有內(nèi)源GTP酶活性。 第6頁G蛋白偶聯(lián)受體G-protein coupled receptor G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)是與G蛋白有信號連接1000各種受體統(tǒng)稱。它屬于膜蛋白，也就是分布在細胞膜上蛋白。G蛋白橫跨在細胞膜上，一面能夠解除細胞外信號，另一面能夠和細胞內(nèi)物質(zhì)發(fā)

3、生作用，成為細胞外信息進入細胞內(nèi)橋梁。G蛋白偶聯(lián)受體能鞏固探測激素、氣味、化學神經(jīng)遞質(zhì)，以及其它細胞外信號，從而將信息經(jīng)過激活不一樣類型G蛋白中一個，傳遞到細胞內(nèi)部。 第7頁GPCR是什么？生物體由細胞組成，細胞表面膜上，有很多蛋白質(zhì)，它們就是傳遞信息受體。GPCR，就是這么一個受體統(tǒng)稱。這類受體，是一個大家族，有幾千個組員，GPCR是迄今為止科學家發(fā)覺最大受體超級家族。這幾千個組員，憑什么有“血緣關系”呢？大家注意到了，這個受體家族“番號”，叫做“G蛋白”。因為這個家族受體，全部都是要跟G蛋白這種蛋白質(zhì)結(jié)合，才能發(fā)揮功效。第8頁G蛋白偶聯(lián)受體打開感覺之鎖細胞怎樣感知周圍環(huán)境？我們每時每刻都在

4、感知外部世界，能看到漂亮景色、聞到美好氣味、嘗到美味食物，用觸覺感受世界，都是因為人體內(nèi)細胞每時每刻都在與外部世界進行信息交換，而這種信息交換與G蛋白偶聯(lián)受體作用是密不可分。 第9頁假如GPCR相當于鎖；那么G蛋白，相當于鎖芯；像光啊、味兒啊、激素啊這么身體里外刺激，相當于鑰匙?！拌€匙”(比如激素等)得過諾貝爾獎，“鎖芯”也得過諾貝爾獎(1994生理醫(yī)學獎)，現(xiàn)在，“鎖”也得了諾貝爾獎。第10頁羅伯特萊夫科維茨和布賴恩科比爾卡之所以被授予諾貝爾化學獎，是因為他們突破性發(fā)覺揭示了受體家族中主要一員G蛋白偶聯(lián)受體內(nèi)部工作機理 第11頁美國科學家羅伯特萊夫科維茨和布萊恩科比爾卡是師徒關系?，F(xiàn)年69歲

5、萊夫科維茨從1968年便開始利用放射性碘來尋找細胞接收信號物質(zhì)?！凹偃缒阏鎸σ恍┦赂信d趣，就足夠了，你只需堅持去做。”得知自己獲諾獎時他這么說。 第12頁GPCR面紗終被除去當你感到驚慌失措時，你神經(jīng)信號和激素使你整個身體進入警戒狀態(tài)。腎上腺向血管中釋放激素，很快全身細胞都感覺到有事情發(fā)生了而他們感受激素最主要方式就是經(jīng)過G蛋白偶聯(lián)受體。這種受體是位于細胞表面或細胞內(nèi)特殊蛋白質(zhì)，能夠和特定激素結(jié)合，并經(jīng)細胞響應。在上個世紀大部分時期里，這些聰明受體終究由何組成，怎樣工作，一直是個未知數(shù)。第13頁四十年歷程1968年，羅伯特萊夫科維茨開始利用放射性方法追蹤細胞受體。他將碘同位素附著到各種各樣激素

6、上，在輻射作用下，發(fā)覺若干種受體，其中包含一個腎上腺素受體：腎上腺素受體。他團體從細胞壁內(nèi)提取出了隱藏受體，并初步了解了它們工作機制。 20世紀80年代，他們又取得了主要進展。新加入布賴恩科比爾卡接收了從龐大人類基因組中分離編碼腎上腺素受體基因挑戰(zhàn)，其所采取創(chuàng)造性方式助他實現(xiàn)了這一目標。第14頁分析結(jié)果顯示，這類受體與眼睛內(nèi)一個感光受體相同。研究人員意識到，還應存在著一個受體家族，它們含有類似結(jié)構(gòu)，而且會以相同方式發(fā)揮作用。 今天這個家族已被命名為G蛋白偶聯(lián)受體，約有1000個基因會為這些受體編碼，除了激素之外，光、味覺、嗅覺、組胺、多巴胺和五羥色胺發(fā)揮作用都與G蛋白偶聯(lián)受體相關，其將參加感光

7、、味覺、嗅覺、細胞密度調(diào)整、行為和情緒調(diào)整、免疫系統(tǒng)調(diào)整以及自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)整等很多生理過程。而全部藥品中大約有二分之一也是經(jīng)過G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用。其也是我們體內(nèi)最大蛋白質(zhì)超家族。 第15頁GPCR機理G蛋白偶聯(lián)受體傳遞信號機理包含幾個主要步驟：首先來自細胞膜外側(cè)配體與受體相結(jié)合，引發(fā)后者構(gòu)象改變，這個過程也稱為受體激活。發(fā)生了構(gòu)象改變受體隨即會激活附著在其細胞膜內(nèi)側(cè)端G蛋白，表現(xiàn)為G蛋白上原先結(jié)合GDP被替換為GTP。激活后G蛋白會深入引發(fā)一系列下游效應，其中所包括詳細信號通路則取決于G蛋白種類。 第16頁第17頁GPCR應用G蛋白偶聯(lián)受體是人體內(nèi)最大膜表面受體，其結(jié)構(gòu)和在細胞中作用決定了

8、它是極具吸引力新藥開發(fā)有效靶點，醫(yī)藥企業(yè)都全力開發(fā)這類受體靶點。作用于G蛋白偶聯(lián)受體藥品對于疼痛、認知障礙、高血壓、胃潰腸、鼻炎和哮喘等各類疾病含有良好地治療作用。第18頁中科院生物物理所副研究員、科學松鼠會組員Lewind，曾經(jīng)在松鼠會網(wǎng)站上發(fā)過一篇相關文章，其中提到：“在我們所吃西藥當中，其實相當一部分是給GPCR 吃。因為細胞膜，是一道非常奇妙屏障，普通化合物極難穿透過去，包含各種藥品在內(nèi)。所以，很多藥品，其實是結(jié)合于細胞表面蛋白上，來發(fā)揮作用。” 第19頁Lewind介紹說，這些與藥品結(jié)合蛋白質(zhì)被稱為藥品靶點，簡稱藥靶。之前有一項統(tǒng)計表明，市場上銷售超出2萬種藥品中，45%是作用于某種GPCR上。在華爾街評選出來最具商業(yè)價值20種藥品當中，有12種是與GPCR結(jié)合。所以，G蛋白偶聯(lián)受體，是藥靶之中最為主要一大類。有些藥品結(jié)合GPCR之后，細胞就得到了一個虛假信號，誤認為GPCR結(jié)合到了對應配體(鎖