從風(fēng)險(xiǎn)識別出發(fā)挖掘創(chuàng)新藥投資機(jī)遇

1、內(nèi)容目錄 HYPERLINK l _TOC_250018 創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展機(jī)遇為相關(guān)投資帶來行業(yè)層面的確定性 3 HYPERLINK l _TOC_250017 未被滿足的醫(yī)療需求和技術(shù)進(jìn)步是驅(qū)動創(chuàng)新藥領(lǐng)域長期成長的內(nèi)因 3 HYPERLINK l _TOC_250016 助推創(chuàng)新藥領(lǐng)域發(fā)展的外因 6 HYPERLINK l _TOC_250015 靶點(diǎn)荒與大量潛在靶點(diǎn)仍未得到有效開發(fā)的現(xiàn)象并存為研發(fā)型企業(yè)帶來機(jī)會 7 HYPERLINK l _TOC_250014 創(chuàng)新藥企業(yè)有四大核心風(fēng)險(xiǎn)特別值得關(guān)注 8 HYPERLINK l _TOC_250013 新品種開發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)是創(chuàng)新藥開發(fā)需面對的

2、首個重大風(fēng)險(xiǎn) 8 HYPERLINK l _TOC_250012 市場運(yùn)作風(fēng)險(xiǎn)是創(chuàng)新藥開發(fā)成功后即需面對的風(fēng)險(xiǎn) 10 HYPERLINK l _TOC_250011 本應(yīng)被充分重視但卻往往被低估的競爭風(fēng)險(xiǎn) 12 HYPERLINK l _TOC_250010 不易識別但影響深遠(yuǎn)的實(shí)控人風(fēng)險(xiǎn) 17 HYPERLINK l _TOC_250009 從風(fēng)險(xiǎn)管控的角度出發(fā)尋找企業(yè)穩(wěn)健成長的確定性 18 HYPERLINK l _TOC_250008 從研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的把控層面尋找確定性 18 HYPERLINK l _TOC_250007 從市場運(yùn)作風(fēng)險(xiǎn)的把控層面尋找確定性 22 HYPERLINK l _

3、TOC_250006 從競爭風(fēng)險(xiǎn)的把控層面尋找確定性 22 HYPERLINK l _TOC_250005 降低實(shí)控人風(fēng)險(xiǎn) 23 HYPERLINK l _TOC_250004 投資策略 23 HYPERLINK l _TOC_250003 行業(yè)極強(qiáng)的頭部效應(yīng)讓我們必須特別重視頭部公司 23 HYPERLINK l _TOC_250002 強(qiáng)大的臨床前實(shí)力和特色技術(shù)平臺可增強(qiáng)研發(fā)型初創(chuàng)藥企的確定性 24 HYPERLINK l _TOC_250001 頭部企業(yè)和初創(chuàng)企業(yè)之間的企業(yè) 24 HYPERLINK l _TOC_250000 風(fēng)險(xiǎn)提示 24圖表目錄圖 1： 單一可成藥新靶點(diǎn)得到驗(yàn)證將讓

4、該靶點(diǎn)涉及的上下游通路對應(yīng)蛋白均成為潛在靶點(diǎn) 3圖 2： 當(dāng)前仍有大量未成藥潛在靶點(diǎn)有待開發(fā) 4圖 3： 2000 年以前使用頻率最高的 10 種母核一覽 5圖 4： 計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)有望極大加速全新分子實(shí)體小分子靶向藥物的開發(fā) 6圖 5： 新藥研發(fā)各階段的典型成功率一覽 9圖 6： 創(chuàng)新藥研發(fā)成功率的高低更多與適應(yīng)癥有關(guān) 9圖 7： 競爭的案例競爭導(dǎo)致市場獨(dú)占權(quán)時(shí)間縮短 12圖 8： 歐美 PD1 專利保護(hù)范圍覆蓋了一切開發(fā)該靶點(diǎn)的抑制劑并將其用于癌癥治療的做法 13圖 9： 中國 PD1 單抗專利則明確限制了抗體序列 14圖 10： 后發(fā)者靠低價(jià)取勝的案例 15圖 11： 后發(fā)者靠低價(jià)取勝的

5、案例 16圖 12： PD1 單抗所在的抗體藥領(lǐng)域規(guī)模優(yōu)勢就非常顯著 17圖 13： 實(shí)現(xiàn)永續(xù)內(nèi)生研發(fā)的創(chuàng)新藥企業(yè)最小安全規(guī)模的測算 19表 1： 批文扎堆情況暗示我國 PD1 單抗管線未來競爭有可能會非常慘烈 14創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展機(jī)遇為相關(guān)投資帶來行業(yè)層面的確定性未被滿足的醫(yī)療需求和技術(shù)進(jìn)步是驅(qū)動創(chuàng)新藥領(lǐng)域長期成長的內(nèi)因未滿足的醫(yī)療需求方面，以癌癥、艾滋病、心腦血管疾病、帕金森等為代表的疑難雜癥長期得不到根本解決，這讓醫(yī)療領(lǐng)域始終存在迫切的待解決的需求。此部分作為常識，這里不予介紹。技術(shù)進(jìn)步對創(chuàng)新藥領(lǐng)域發(fā)展的推動，主要體現(xiàn)在新機(jī)理/新靶點(diǎn)的持續(xù)發(fā)現(xiàn)，以及提供越來越強(qiáng)大的研發(fā)工具兩方面。1）靶

6、點(diǎn)的持續(xù)發(fā)現(xiàn)和眾多存量潛在靶點(diǎn)未得到有效開發(fā)意味著創(chuàng)新藥未來仍存在巨大的空間。新靶點(diǎn)增長的來源有兩方面：某基因在疾病中的作用機(jī)制得到揭示，讓該基因成為對應(yīng)疾病藥物開發(fā)的潛在新靶點(diǎn)；該基因在藥物開發(fā)中得到原理驗(yàn)證，可額外讓約 4-10 個（經(jīng)驗(yàn)數(shù)值）相關(guān)聯(lián)的上下游信號通路涉及的其他基因同時(shí)成為同一機(jī)制潛在靶點(diǎn)（我們在圖 1 中以 IBD 藥物開發(fā)為例對此進(jìn)行了展示）。圖1：單一可成藥新靶點(diǎn)得到驗(yàn)證將讓該靶點(diǎn)涉及的上下游通路對應(yīng)蛋白均成為潛在靶點(diǎn)資料來源：DH Kim. IMMUNE NETWORK Vol. 17, No. 1: 25-40, February, 2017*此圖中涉及的 IBD

7、治療藥物包括1）調(diào)節(jié)抗炎因子：抗-TNF 單抗類的英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗；作用于 IL-12/23 通路的Ustekinumab 和 apilimod；作用于 IL-17A 通路的 Secukinumab； 2）抗整合素、抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的 Natalizumab 和 Vedolizumab；調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)/外信號通路的 JAK 抑制劑:tofacitinib, filgotinib, , upadacitinib目前，尚未有效成藥的靶點(diǎn)在數(shù)量上則遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于已成藥靶點(diǎn)。我們在圖 2 中，僅以癌癥靶點(diǎn)為例，有研究人員統(tǒng)計(jì)過被FDA 批準(zhǔn)的 154 個癌癥藥物，其中有 85個為

8、靶向藥，這 85 個靶向藥總共可作用于 109 個癌癥相關(guān)靶點(diǎn)；但同時(shí)期，已被確認(rèn)為和癌癥發(fā)生有直接聯(lián)系的癌癥驅(qū)動基因數(shù)目卻多達(dá) 553 個，且這 85 個靶向藥涉及的 109 個靶點(diǎn)與 553 個“癌癥驅(qū)動基因”間的交集僅有 30 個。圖2：當(dāng)前仍有大量未成藥潛在靶點(diǎn)有待開發(fā)資料來源：A comprehensive map of molecular drug targets， Nature Reviews Drug Discovery， DOI: 10.1038/nrd.2016.230。這里以抗癌藥研發(fā)為例對為成藥靶點(diǎn)數(shù)量眾多進(jìn)行了說明。2）技術(shù)進(jìn)步正在為創(chuàng)新藥開發(fā)提供越來越強(qiáng)大的工具。靶

9、向藥物理性設(shè)計(jì)無疑是制藥業(yè)的主流趨勢，結(jié)構(gòu)生物學(xué)+計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)等技術(shù)的進(jìn)步則為以靶向藥為代表的藥物理性設(shè)計(jì)帶來了越來越強(qiáng)大的工具。小分子靶向藥研發(fā)遇到難以克服的技術(shù)瓶頸正是導(dǎo)致易成藥靶點(diǎn)幾乎被開發(fā)殆盡、未成藥靶點(diǎn)中難以攻克的“硬骨頭”越來越多，以及全球整體藥物研發(fā)呈現(xiàn)研發(fā)投入日趨增大、研發(fā)周期日趨延長、每年新藥報(bào)批數(shù)量卻未出現(xiàn)顯著增長的關(guān)鍵原因，同時(shí)也是作為“半現(xiàn)代化”的、以抗體為代表的靶向生物藥會在 2000 年以后大量涌現(xiàn)的關(guān)鍵契機(jī)。靶向化藥設(shè)計(jì)的一般思路是，從自然界或制藥界已發(fā)現(xiàn)的某種能與目標(biāo)靶點(diǎn)結(jié)合的起始分子出發(fā)，對這種分子的母核、側(cè)鏈等進(jìn)行調(diào)整和改進(jìn)，持續(xù)提高被改進(jìn)的分子與目標(biāo)

10、靶點(diǎn)相互作用的特異性和作用強(qiáng)度，改善其藥代動力學(xué)特性、生物利用度等藥理學(xué)性狀，最終創(chuàng)造出擁有特異性高、親和性高、藥代動力學(xué)特性優(yōu)異、與不希望發(fā)生相互作用的分子相互作用的可能性低或不存在不希望的相互作用的全新分子實(shí)體。但自然界和制藥界以往發(fā)現(xiàn)的、核心結(jié)構(gòu)差別較大的特異性靶向型分子的種類相對有限，且在對母核進(jìn)行微調(diào)時(shí)，如何添加特定的側(cè)鏈一定程度同樣存在明顯套路，以至于業(yè)內(nèi)的藥物化學(xué)家往往是在圍繞非常有限的基本骨架做著相對較小的改動。加之這種工作本身擁有“半科學(xué)半藝術(shù)”的特性，如何能在沒有已知先例的情況下找到能和某個特定靶標(biāo)特異性結(jié)合的全新初始母核，同時(shí)在此基礎(chǔ)上超越原有的對分子進(jìn)行微調(diào)的慣用路徑，

11、是特別在 21 世紀(jì)之前，困擾藥物化學(xué)家的難題。圖3：2000 年以前使用頻率最高的 10 種母核一覽資料來源：申港證券研究所。21 世紀(jì)以前，藥物化學(xué)家在定向設(shè)計(jì)靶向化藥時(shí)，所用的分子的母核庫整體而言沒有太大差異，這極大限制了有突破性的新靶向化藥的成功開發(fā)，此圖展示的即為 2000 年以前使用頻率最高的 10 種母核。以抗體和重組蛋白為代表的生物藥在上世紀(jì)末本世紀(jì)初得以大量涌現(xiàn)并快速崛起，很大程度正是被靶向化藥開發(fā)遇到技術(shù)瓶頸所驅(qū)動。這是由于一方面，靶向化藥的理性設(shè)計(jì)遇到瓶頸；但另一方面，制藥業(yè)卻可以直接利用哺乳動物免疫系統(tǒng)生成靶向抗體的天然機(jī)制、或生物信號通路中天然具備靶向性的蛋白，來更便

12、捷地解決靶向藥物定向開發(fā)的技術(shù)問題。但業(yè)界一般認(rèn)為蛋白類靶向藥物是靶向藥研發(fā)技術(shù)在發(fā)展中經(jīng)歷的過渡型藥物。這是由于，雖生物藥可更容易地解決靶向難題，但生物藥絕大多數(shù)必須通過注射給藥，且保存條件相對嚴(yán)格，讓生物藥在應(yīng)用中，相對通常能通過口服方式給藥、保存條件要求不那么苛刻的小分子靶向化藥存在天然劣勢。這意味著，假如未來某款靶向生物藥所在的領(lǐng)域，開發(fā)出了機(jī)理、效果相若、能口服的靶向小分子化藥，這種小分子化藥大概率會快速搶占對應(yīng)生物藥絕大部分份額。最典型的例子是，即便對胰島素這種應(yīng)用數(shù)十年的成熟藥物，產(chǎn)學(xué)界現(xiàn)在依然在研究能否有分子量更小的、可以口服的胰島素，或是推進(jìn)著將注射型胰島素改造成氣霧劑等的探

13、索。在結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物信息學(xué)、藥物化學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等技術(shù)快速發(fā)展的基礎(chǔ)上，作為交叉學(xué)科的計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)技術(shù)（CADD）近年來取得的巨大進(jìn)步有望在未來極大促進(jìn)以靶向化藥為代表的新藥開發(fā)工作。CADD 通過模擬和計(jì)算靶蛋白關(guān)鍵位點(diǎn)與人工設(shè)計(jì)的配體（藥物開發(fā)所需的準(zhǔn)前體化合物）的相互作用，可以通過“干實(shí)驗(yàn)”方式進(jìn)行高通量虛擬篩選，找到那些最有潛力與靶蛋白相結(jié)合、結(jié)合力強(qiáng)、特異性強(qiáng)的小分子，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行一定程度的優(yōu)化，最終在研究機(jī)構(gòu)龐大的分子庫中，篩選到少量的最有潛力的前體化合物用于真實(shí)世界中的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。CADD 可以顯著降低傳統(tǒng)靶向化藥開發(fā)中的隨機(jī)性和盲目性，顯著降低實(shí)驗(yàn)篩選化合物數(shù)量，縮短

14、研究周期，節(jié)約研究成本。圖表 4 則是一個 CADD 用于發(fā)現(xiàn)目標(biāo)靶標(biāo)配體的研究實(shí)例圖4：計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)有望極大加速全新分子實(shí)體小分子靶向藥物的開發(fā)資料來源：Computational modeling of the olfactory receptor Olfr73 suggests a molecular basis for low potency of olfactory receptor-activating compounds （DOI 10.1038/s42003-019-0384-8）說明：在該研究中，研究人員采用計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)的方式，從一個包含約 158 萬個候選分子的庫中

15、，篩選到 64 個理論上能與 Olfr73 相互作用的潛在拮抗劑，并在這 64 個潛在拮抗劑中，對 25 個便于獲得的化合物（25 available compounds）進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)其中有 17 個確實(shí)能與 Olfr73 相互作用，命中率達(dá) 68%左右。其步驟包括通過計(jì)算機(jī)模擬方法構(gòu)建出嗅覺受體蛋白 Olf73 的結(jié)構(gòu)，并對其進(jìn)行優(yōu)化（上圖中 a d 的過程）；從 25 個已被報(bào)導(dǎo)的化合物出發(fā)，對這 25 個化合物和 Olfr73 的相互作用特征進(jìn)行研究，進(jìn)行相互作用指紋圖譜分析（d, e）；利用上一步驟所得到的信息，在擁有 158 萬個化合物的庫中進(jìn)行虛擬篩選，得到 64 個潛在目

16、標(biāo)分子；對可得到的 25 個目標(biāo)分子進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，驗(yàn)證其是否能和 Olf73 相互作用。助推創(chuàng)新藥領(lǐng)域發(fā)展的外因大國運(yùn)勢決定國家將長遠(yuǎn)支持國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，行業(yè)扶持政策只會隨時(shí)間推進(jìn)不斷推出。隨中美在以 IT 科技、現(xiàn)代生命科技/醫(yī)療科技等代表性的高新技術(shù)領(lǐng)域事實(shí)上已成為競爭對手，從中國制造轉(zhuǎn)向中國創(chuàng)新，從核心技術(shù)依賴轉(zhuǎn)向核心技術(shù)自立，進(jìn)而從技術(shù)輸入轉(zhuǎn)向技術(shù)輸出，這些重大歷史變遷的推進(jìn)程度將從根本上決定我國長遠(yuǎn)國運(yùn)。國家亦在戰(zhàn)略層面以各種形式的產(chǎn)業(yè)政策大手筆鼓勵和押注創(chuàng)新，創(chuàng)新藥/創(chuàng)新醫(yī)療器械正屬于國家重點(diǎn)扶持的新興產(chǎn)業(yè)。在當(dāng)前經(jīng)濟(jì)仍不斷下行，經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型成功對國運(yùn)起關(guān)鍵作用的背景下，相關(guān)領(lǐng)域

17、的政策支持力度未來大概率持續(xù)加大會是預(yù)期之中的事件，絕不會僅限于已推出的優(yōu)先評審、上市許可持有人制度、“863計(jì)劃”/“973 計(jì)劃”/“自然科學(xué)基金”對創(chuàng)新藥基礎(chǔ)研究的扶持等政策。醫(yī)改深化、帶量采購則將進(jìn)一步倒逼藥企加速創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。國家醫(yī)療保障局成為事實(shí)上的超級購買方，讓醫(yī)保部門在醫(yī)保談判中的議價(jià)能力得到大幅提升。企業(yè)方與“超級醫(yī)保局”談判，核心議價(jià)能力在于藥品性能是否優(yōu)異以及藥品是否稀缺。醫(yī)保談判當(dāng)前以仿制藥為起點(diǎn)，很大程度無非是仿制藥競爭格局更不容樂觀，企業(yè)溢價(jià)能力更弱而已，醫(yī)?？刭M(fèi)作為醫(yī)改全局性的政策趨勢，長期影響力絕不可能僅僅局限在仿制藥領(lǐng)域，一定會從“最容易下手”的仿制藥起，繼續(xù)向普

18、通醫(yī)療器械、普通醫(yī)療耗材，最終向創(chuàng)新藥和創(chuàng)新醫(yī)療器械等整個醫(yī)藥制造業(yè)終端產(chǎn)品全面滲透。當(dāng)前，指望仿制藥未來繼續(xù)享受往昔高價(jià)格已決不可取；而未來，隨創(chuàng)新藥研發(fā)競爭日趨激烈，即便對創(chuàng)新藥企業(yè)而言，借助進(jìn)醫(yī)保以價(jià)換量，迅速取得遠(yuǎn)超競爭對手的市場優(yōu)勢和醫(yī)生端影響力大概率也將成為不得不面對的情形在這個過程中，只有最稀缺的創(chuàng)新好藥，才能擁有最強(qiáng)的議價(jià)能力，并最大程度保障品種的盈利空間，讓大力推動創(chuàng)新藥研發(fā)、以追求能以足夠快的節(jié)奏持續(xù)推出創(chuàng)新好藥，成為我國藥企維護(hù)自己長遠(yuǎn)盈利水平、在產(chǎn)業(yè)整合中存活和占據(jù)相對優(yōu)勢地位、確保長期發(fā)展空間的必由之路。資本介入已推動了生物醫(yī)藥初創(chuàng)企業(yè)近年來的井噴式出現(xiàn)，而香港科創(chuàng)板

19、改革、上?？苿?chuàng)板推出更在制度層面，為人民幣資本醫(yī)藥項(xiàng)目，進(jìn)一步完善了退出途徑，這對推進(jìn)特別是風(fēng)險(xiǎn)最高的全新機(jī)理/全新靶點(diǎn)/罕有成功先例的早期創(chuàng)新藥項(xiàng)目推進(jìn)有著至關(guān)重要的意義。產(chǎn)業(yè)中企業(yè)的研發(fā)特征已決定，能更有效推動以全新靶點(diǎn)/全新機(jī)理創(chuàng)新藥研發(fā)為代表的高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目的，是政府投資和風(fēng)投資本支持的研發(fā)型創(chuàng)新藥企業(yè)，而非我們通常所知的、被大眾長期標(biāo)榜的研發(fā)型巨頭藥企。靶點(diǎn)荒與大量潛在靶點(diǎn)仍未得到有效開發(fā)的現(xiàn)象并存為研發(fā)型企業(yè)帶來機(jī)會雖有待開發(fā)的靶點(diǎn)眾多，但當(dāng)前制藥界卻真實(shí)存在靶點(diǎn)荒，這種矛盾現(xiàn)象的根源，和大型藥企的研發(fā)特征有很大關(guān)系。有違大家對跨國巨頭藥企研發(fā)強(qiáng)大、致力于創(chuàng)新的第一印象，跨國巨頭藥企開

20、展研發(fā)時(shí)通常反而是極端保守的，與其積極針對沒有成藥先例的全新靶點(diǎn)進(jìn)行藥物開發(fā)，巨頭藥企更崇尚“發(fā)現(xiàn)新藥的捷徑依然是從老藥出發(fā)”這一研發(fā)理念，這是由巨頭藥企本身的局限性，以及該路徑客觀上的可行性共同決定的。巨頭藥企的局限性主要體現(xiàn)在如下方面其一，規(guī)模公司的風(fēng)險(xiǎn)控制訴求通常遠(yuǎn)超初創(chuàng)型企業(yè)或小規(guī)模企業(yè)，這種對待風(fēng)險(xiǎn)的態(tài)度，很大程度制約了大型藥企介入以往沒有先例、但可能真正具備突破性質(zhì)的、醫(yī)學(xué)角度非常值得對其進(jìn)行針對性藥物開發(fā)的靶點(diǎn)的動力。畢竟，如果公司推出的某個藥物一旦出現(xiàn)嚴(yán)重問題，公司不僅很容易成為輿論的靶子，更可能面臨因訴訟導(dǎo)致巨額賠償甚至破產(chǎn)。其二，在管理方面，因公司研發(fā)部門主管的任期經(jīng)常遠(yuǎn)短

21、于最耗時(shí)的研發(fā)項(xiàng)目，讓此類項(xiàng)目長期可持續(xù)的推進(jìn)面臨管理上的阻礙（部門主管一般更喜歡那些能在自己任期內(nèi)取得成果的項(xiàng)目）。而針對無成藥先例的靶點(diǎn)開發(fā)藥物，光從零開始做臨床前研究可能就需要花費(fèi) 5-8 年的時(shí)間，加上從臨床到注冊申報(bào)的額外 8 年左右時(shí)間，總共 13-16 年研發(fā)周期無疑正屬于耗時(shí)最長的研發(fā)項(xiàng)目。客觀方面，以老藥為基礎(chǔ)采用 Me-better 模式進(jìn)行新藥研發(fā)同時(shí)擁有確實(shí)可行、周期短、確定性高的優(yōu)點(diǎn)。推進(jìn) First-in-Class 型原始創(chuàng)新項(xiàng)目不確定性極高，且很難進(jìn)行項(xiàng)目管理。雖平均而言，一個藥物從開發(fā)到最終獲批成功率不到 5%，但剔除相對高確定性的 Me-Better 型創(chuàng)新

22、后，F(xiàn)irst-in-Class 型的平均成功率將低到1%左右，對藥企業(yè)，如此低成功率的項(xiàng)目僅管理就有巨大難度。相比之下 Me-better 模式下不僅不需要原理驗(yàn)證，前體化合物篩選也得到大幅簡化。一般而言，當(dāng)針對某個靶點(diǎn)市場上已存在第一款靶向化藥時(shí)，Me-better 模式仍有著較大發(fā)揮余地?！癕e-better”的典型策略有兩種：在一個相對飽和的市場中，推出一個可用于治療那些對現(xiàn)有療法都沒有反應(yīng)的病人的新藥；降低藥物的副作用，改善藥物的藥代動力學(xué)特征（例如快速反應(yīng)藥物、長效化藥物）。而一個領(lǐng)域的首款小分子靶向化藥往往具有各種缺陷，畢竟僅從反應(yīng)率看，甚至真正的好藥通常也只有 60%-70%的

23、反應(yīng)率。此外，從市場運(yùn)作看，也是更為重要的是，雖 First-in-Class 型新藥項(xiàng)目無疑在資本市場中是博人眼球的題材，但回顧歷史，除抗體藥以外*注，史上最熱銷的藥物中，Me-better 的數(shù)量顯著高于First-in-Class。*注：最暢銷的抗體類藥物之所以以 First-in-Class 為主，是由于針對同一個靶點(diǎn)開發(fā)的、能成功走向商業(yè)化的不同治療抗體，通常最多只在免疫原性、藥代動力學(xué)存在差異，但藥效卻很難有顯著差異。相比巨頭藥企的保守，研發(fā)型初創(chuàng)藥企則一般更勇于冒險(xiǎn)，讓初創(chuàng)企業(yè)可通過在探索方向上與巨頭藥企形成差異化，為自己爭取到發(fā)展空間。甚至，因初創(chuàng)藥企不具備大型藥企開展大規(guī)模臨

24、床、組織大規(guī)模市場運(yùn)作的能力，初創(chuàng)型藥企還經(jīng)?？孔约簱碛械奶厣邪l(fā)，與大型藥企在臨床和市場運(yùn)作階段開展合作，讓初創(chuàng)藥企與大型藥企表現(xiàn)得像是產(chǎn)業(yè)鏈的不同分工者，而非直接競爭對手。創(chuàng)新藥企業(yè)有四大核心風(fēng)險(xiǎn)特別值得關(guān)注考慮到投資想取得長期的復(fù)利，重中之重的是風(fēng)險(xiǎn)控制和尋找高確定性，其次才是彈性。在一個長期趨勢向上的行業(yè)中，只要做好風(fēng)險(xiǎn)管理，借助行業(yè)向上的勢頭，取得盈利甚至超越行業(yè)平均增速的收益自然可水到渠成。因而在標(biāo)的篩選中，我們將遵循風(fēng)控第一的原則，首先研究項(xiàng)目成功中面臨的主要風(fēng)險(xiǎn)，其次再從控制相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的角度出發(fā)，自然而然地推出在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，如何進(jìn)行安全和高確定性的投資。新品種開發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)是創(chuàng)新藥

25、開發(fā)需面對的首個重大風(fēng)險(xiǎn)創(chuàng)新藥開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大、耗時(shí)長、投入大的特點(diǎn)始終沒有改變?？紤]到這已是大眾常識，因而我們這里不予詳述，僅列出核心數(shù)據(jù)作為參考。我們也將在后續(xù)研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管控部分直接使用這些數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)測算。圖5：新藥研發(fā)各階段的典型成功率一覽資料來源：（上）Clinical Development Success Rates for Investigational Drugs 2006-2015； （下）北京時(shí)代方略除研發(fā)本身的長周期、高投入、高失敗風(fēng)險(xiǎn)以外，更為不利的是，創(chuàng)新藥研發(fā)各階段成功率的差異與適應(yīng)癥、以及企業(yè)在相關(guān)方向上的先期積累是否深厚更緊密，這意味著，大公司在介入以往自己沒有相關(guān)積

26、累的領(lǐng)域時(shí)，很難通過提升研發(fā)成功率，讓自己做得比同行更好，甚至，可能由于先期積累落后于初創(chuàng)企業(yè)，以至于研發(fā)的確定性反而不如這些企業(yè)。圖6：創(chuàng)新藥研發(fā)成功率的高低更多與適應(yīng)癥有關(guān)資料來源：Clinical Development Success Rates for Investigational Drugs 2006-2015但可以確定的是，在開發(fā)某個特定新藥的過程中，任何研發(fā)環(huán)節(jié)做得更扎實(shí)都有助于提升后續(xù)階段的成功率。特別，因臨床前研究的投入遠(yuǎn)小于臨床階段投入，對臨床前研究采用盡可能嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制，做到不放行任何一個“模棱兩可”的化合物進(jìn)臨床，越有助于臨床階段成功和降低研發(fā)失敗造成的損失。

27、市場運(yùn)作風(fēng)險(xiǎn)是創(chuàng)新藥開發(fā)成功后即需面對的風(fēng)險(xiǎn)擁有一個好藥和靠它來賺錢之間的差距就是市場運(yùn)作的力量。在一個競爭變得越發(fā)激烈的市場中，創(chuàng)新藥的成功除了必須有良好的效果，市場運(yùn)作也至關(guān)重要。市場運(yùn)作失利可以讓好藥失敗，市場運(yùn)作成功也可以讓效果并非顯著優(yōu)于先行者的藥物取得意外成功。以險(xiǎn)些失敗的流感藥物 Tamiflu（達(dá)菲，口服給藥）的開發(fā)為例。這本是一款效果好且安全的藥物，因?qū)δ晔乱迅咔沂苄呐K病或呼吸系統(tǒng)疾病困擾的病人來說，流感可能是致命的，流感藥物也被業(yè)界認(rèn)為蘊(yùn)含著重大商機(jī)。醫(yī)藥工業(yè)界曾在 2001 年推出兩個抗病毒能力優(yōu)異的競爭性藥物，即 Tamiflu 和 Relenza（樂感清，吸入給藥）但

28、實(shí)際上直到 2004 年，這兩款藥物卻只有不到 100 萬的患者使用過，對應(yīng) 8000 萬美元左右銷售額，遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到這兩個藥物的開發(fā)者最初預(yù)期的、兩年內(nèi)能帶來的 20 億美元的收入，但這兩款藥物在生產(chǎn)、市場、銷售上的花費(fèi)卻高達(dá) 3 億美元。事后發(fā)現(xiàn)，它們的開發(fā)者均忽略了這兩個藥物療效雖好、用藥卻存在明顯的不便利之處，即必須在癥狀出現(xiàn)后、發(fā)病前的 6-12 小時(shí)內(nèi)服藥，但患者往往沒有機(jī)會在如此短的時(shí)間內(nèi)獲得藥物，而企業(yè)在市場工作中亦沒有根據(jù)這一特點(diǎn)推進(jìn)針對性更強(qiáng)的營銷工作。直到后續(xù)，2005 年流感大流行，Tamiflu 被多國政府作為庫藏藥物購買以應(yīng)對不時(shí)之需，這才挽救了 Tamiflu，并讓

29、其成為“十億美元的藥用”；2009 年的甲型 H1N1 流感更讓達(dá)菲意外創(chuàng)造了 30 億美元年銷售額的輝煌。而當(dāng)今，隨達(dá)菲的效果越來越多被大眾了解，大眾開始將該藥主動作為家庭庫藏藥物購買，并在流感季提前使用用于預(yù)防，也讓該藥物及其仿制藥得以擁有相對穩(wěn)定的可觀年銷售額。相比之下，奧氮平的成功則讓業(yè)界瞠目結(jié)舌，業(yè)界普遍認(rèn)為其成功只能從市場運(yùn)作和銷售智慧來解釋。這是由于：首先，禮來的奧氮平作為治療精神分裂癥的藥物，是于強(qiáng)生的同類藥物利培酮上市后數(shù)年才推出，而通常情況下，一個同類新藥能在市場上取得矚目成功、甚至有時(shí)候僅僅是成功進(jìn)入市場的唯一方法，就是讓醫(yī)生、保險(xiǎn)公司、患者都普遍相信，新藥是如此新穎和出

30、色，能有效彌補(bǔ)既有藥物的顯著缺陷，以至于醫(yī)生和保險(xiǎn)公司寧愿放棄廉價(jià)老藥而購買昂貴的新藥。然而，在當(dāng)時(shí)，精神科醫(yī)生偏偏普遍認(rèn)為奧氮平和利培酮的特性幾乎一模一樣，且當(dāng)時(shí)幾乎所有國家被診斷出精神分裂癥的患者都付得起利培酮的藥費(fèi)。但一般而言，一個“勉強(qiáng)”通過審批的、在效果或競爭格局等方面可能問題重重的創(chuàng)新藥很容易在市場運(yùn)作中失敗，押注企業(yè)通過頂尖的銷售能力能讓缺陷顯著、甚至僅僅是和既往主流競品相比沒有突出優(yōu)點(diǎn)的藥物取得成功的不確定性非常高?？紤]到藥物實(shí)際運(yùn)作中，市場投入一般高于研發(fā)投入本身（研發(fā)型跨國巨頭藥企銷售費(fèi)用率普遍高于研發(fā)費(fèi)用率不論跨國藥企多么希望將自己包裝成專注于研發(fā)的企業(yè)，它們在作為研發(fā)機(jī)

31、器的同時(shí)，更是龐大的營銷機(jī)器），市場運(yùn)作失敗將給公司帶來比研發(fā)失敗本身更大的破壞。藥企直接用于市場工作的投入包括廣告、學(xué)術(shù)會議甚至各種形式的返利等。學(xué)術(shù)會議和各種形式的返利眾所周知，此類支出尤其高發(fā)于那些處于激烈競爭的細(xì)分領(lǐng)域中、效果相對已有主流產(chǎn)品改善不明顯（甚至是me too、 me worse）的噱頭產(chǎn)品，我們在此不予詳述。而營銷費(fèi)用有時(shí)還可以非常昂貴，特別是那些用來治療并非致命的、或短時(shí)間內(nèi)不會產(chǎn)生嚴(yán)重危害的病種的藥物，例如用于減肥、降低膽固醇、治療類風(fēng)濕病關(guān)節(jié)炎等的藥物。隱性的市場運(yùn)作成本則經(jīng)常被包裝在研發(fā)費(fèi)用中，體現(xiàn)為招募患者給醫(yī)生的直接返利，這種開支占了臨床研究中非常可觀的一部分

32、*注。*注：例如，以研發(fā)階段投入最大的臨床研究為例，通常，臨床階段的研究投入一般是臨床前投入的 5-20 倍，而其中患者招募費(fèi)用通常又占到臨床費(fèi)用的 30%以上，招募費(fèi)用又有相當(dāng)多比例（例如一半以上）是給醫(yī)生的返點(diǎn)。如果考慮到這些投入本質(zhì)上是為了讓醫(yī)生更加支持某個藥企，這些費(fèi)用和品牌建設(shè)投入（銷售費(fèi)用）是沒有本質(zhì)區(qū)別的，自然無法體現(xiàn)藥企的真正研發(fā)實(shí)力。本應(yīng)被充分重視但卻往往被低估的競爭風(fēng)險(xiǎn)市場大、藥品效果優(yōu)異絕對不等于藥品前景一定好。創(chuàng)新藥在一個足夠大的市場中想成為爆款，需要既擁有更好的療效（或/和應(yīng)用更便捷），也擁有專利保護(hù)等壁壘以確保的良好競爭格局，二者缺一不可。競爭對企業(yè)的影響在于，競爭

33、輕的影響是為企業(yè)營收增長的確定性帶來極大變數(shù)，這種變數(shù)就算企業(yè)自己也難以預(yù)測；競爭導(dǎo)致的更糟糕的結(jié)果，則是在規(guī)模優(yōu)勢 非常顯著的領(lǐng)域，將企業(yè)拖入不確定性極大的規(guī)模戰(zhàn)，最終在行業(yè)整合中，導(dǎo)致 巨額的產(chǎn)能消滅。因而，如遵循安全第一的原則，對因競爭導(dǎo)致核心業(yè)務(wù)存在巨 大不確定性的公司，最好的方法是不參與，找其他確定性更強(qiáng)的標(biāo)的。實(shí)際中，藥品的競爭可能來自同機(jī)理藥物的直接競爭和不同機(jī)理的藥物的間接競爭，且后者往往更容易被忽視。但在本部分，考慮到我國當(dāng)前同類管線扎堆的嚴(yán)重程度，我們重點(diǎn)討論的則是直接競爭的影響。對熱門靶點(diǎn)的扎堆研發(fā)導(dǎo)致競爭越發(fā)加劇，為創(chuàng)新藥后續(xù)銷售帶來的壓力不容忽視。實(shí)踐中，“發(fā)現(xiàn)新藥的

34、捷徑依然是從老藥出發(fā)”仍然是以研發(fā)和創(chuàng)新為標(biāo)桿的海外 巨頭藥企最受青睞的新藥開發(fā)模式（我們在下一章節(jié)將進(jìn)行介紹），這導(dǎo)致，雖有大量潛在靶點(diǎn)有待成藥，但藥企通常還是更喜歡圍繞那些少數(shù)的、已完成原理驗(yàn)證甚至已有對應(yīng)藥物上市的靶點(diǎn)進(jìn)行創(chuàng)新藥開發(fā)。隨醫(yī)藥領(lǐng)域參與者增多，一旦一個有潛力的靶點(diǎn)得到原理驗(yàn)證，以巨頭為代表的企業(yè)通常都會扎堆涌入這一靶點(diǎn)的開發(fā)，爭取在市場上盡早推出自己針對相關(guān)機(jī)理的首款產(chǎn)品，導(dǎo)致競爭加劇；此外，經(jīng)常針對某機(jī)理已有了首個新藥，但該新藥存在顯著痛點(diǎn)（例如，只能覆蓋 60%-70%的患者，或是需要額外的伴隨診斷，或是給藥極為不便），巨頭也樂于在該領(lǐng)域繼續(xù)開發(fā) Me-better 型藥

35、物，導(dǎo)致所在領(lǐng)域競爭加劇。這種情形在上世紀(jì)末已經(jīng)出現(xiàn)，具體表現(xiàn)在，分子實(shí)體不同、但作用機(jī)理相同的同類創(chuàng)新藥的推出間隔縮短，對應(yīng)機(jī)理的創(chuàng)新藥市場獨(dú)占期也變得越來越短。圖7：競爭的案例競爭導(dǎo)致市場獨(dú)占權(quán)時(shí)間縮短資料來源：藥物發(fā)現(xiàn)：從病床到華爾街在熱門靶點(diǎn)中，從競爭格局角度，要尤其警惕冠以“創(chuàng)新”之名，但本質(zhì)是同類重復(fù)的創(chuàng)新藥。這種領(lǐng)域競爭的激烈程度，很可能遠(yuǎn)超機(jī)理驗(yàn)證完畢后，巨頭藥企扎堆研發(fā)、力爭推出對應(yīng)領(lǐng)域首款新藥導(dǎo)致的競爭。在我國，PD1 單抗正是最具代表性的此類領(lǐng)域。PD1 單抗之所以在我國能按創(chuàng)新藥申報(bào)，且原研企業(yè)不來找中國企業(yè)的麻煩，很大程度正是利用了國內(nèi)外PD1 專利保護(hù)制度的差異（詳

36、見圖 8-圖 9）。國外 PD1專利保護(hù)范圍覆蓋了一切通過開發(fā) PD1/PDL1/PDL2 抑制劑并將其用于癌癥治療的做法（因而K 藥開發(fā)商必須給O 藥開發(fā)商支付6.5%的銷售提成作為專利費(fèi)用），但我國專利保護(hù)則對抗體的具體序列做出了明確限制（這種限制在技術(shù)上很容易規(guī)避），因而國外 PD1 單抗競爭格局非常好，但國內(nèi)卻幾乎一片紅海，讓國內(nèi)的自主PD1 單抗從競爭格局看，事實(shí)上更接近仿制藥和生物類似藥。光從這種競爭格局出發(fā)，我們很容易推斷，帶量采購未來波及到 PD1 單抗幾乎是確定性的事件，而仿制藥領(lǐng)域帶領(lǐng)采購鋪開后，中標(biāo)仿制藥價(jià)格的大幅下降大家已有目共睹。圖8：歐美 PD1 專利保護(hù)范圍覆蓋了

37、一切開發(fā)該靶點(diǎn)的抑制劑并將其用于癌癥治療的做法資料來源：專利文件 US8728474，專利文件 EP1537878B1圖9：中國 PD1 單抗專利則明確限制了抗體序列資料來源：專利文件 CN101213297B表1：批文扎堆情況暗示我國 PD1 單抗管線未來競爭有可能會非常慘烈受理號藥品名稱注冊分類申 請類型承辦日期NMPA 企業(yè)名稱CXSL1400138重組人源化抗PD-1 單克治療用生物制品 1新藥2015/1/21泰州君實(shí)生物醫(yī)藥科技有限公司隆抗體注射液CXSL1500096BGB-A317 注射液治療用生物制品 1新藥2015/11/11百濟(jì)神州（上海）生物科技有限公司CXSL1600

38、107重組人源化抗PD-1 單克治療用生物制品 1新藥2017/2/22泰州翰中生物醫(yī)藥有限公司隆抗體注射液CXSL1600125注射用重組人源化抗PD-1 單克隆抗體治療用生物制品 1新藥2017/4/20珠海市麗珠單抗生物技術(shù)有限公司受理號藥品名稱注冊分類申 請類型承辦日期NMPA 企業(yè)名稱CXSL1700073重組抗PD-1 人源化單克隆抗體注射液治療用生物制品 1新藥2017/8/7上海復(fù)宏漢霖生物技術(shù)股份有限公司JXSL1700041PDR001治療用生物制品進(jìn)口2017/8/16Novartis Pharma AGCXSL1800025重組人源化抗PD-1 單克隆抗體注射液治療用生

39、物制品 1新藥2018/3/6神州細(xì)胞工程有限公司CXSL1800032重組人源化抗PD-1 單克隆抗體注射液治療用生物制品 1新藥2018/4/11山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司CXSL1800053重組人源化抗 PD-L1 單克隆抗體注射液治療用生物制品 1新藥2018/5/15蘇州君實(shí)生物醫(yī)藥科技有限公司CXSL1800082信迪利單抗注射液治療用生物制品 1新藥2018/7/30信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司CXSL1800084重組抗PD-1 全人源單克隆抗體注射液治療用生物制品 1新藥2018/8/1杭州尚健生物技術(shù)有限公司CXSL1800130重組人源化抗PD-1 單克隆抗體注射液治療用生

40、物制品 1新藥2019/1/7百奧泰生物科技（廣州）有限公司CXSL1900002重組抗 PD1 人源化單克隆抗體注射液治療用生物制品 1新藥2019/1/17安徽安科生物工程（集團(tuán)）股份有限公司CXSL1900027重組抗PD-1 人源化單克隆抗體注射液治療用生物制品 1新藥2019/3/25上海復(fù)宏漢霖生物技術(shù)股份有限公司CXSB1900009重組抗PD-1 全人源單克隆抗體注射液治療用生物制品補(bǔ) 充申請2019/4/30石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司CXSL1900059重組抗PD-1 人源化單克隆抗體注射液治療用生物制品 1新藥2019/6/26三生國健藥業(yè)（上海）股份有限公司

41、CXSL1900073SHR-1316 注射液治療用生物制品 1新藥2019/7/9上海恒瑞醫(yī)藥有限公司CXSL1900078注射用重組人PD-1 抗體單純皰疹病毒治療用生物制品 1新藥2019/7/24浙江養(yǎng)生堂生物科技有限公司JXSL1900101PDR001 注射用濃溶液治療用生物制品進(jìn)口2019/9/29諾華（中國）生物醫(yī)學(xué)研究有限公司CXSL1900137杰諾單抗注射液治療用生物制品 1新藥2019/12/6嘉和生物藥業(yè)有限公司CXSL1600045GLS-010 注射液治療用生物制品 1新藥2016/6/6哈爾濱譽(yù)衡藥業(yè)股份有限公司資料來源：申港證券研究所同質(zhì)化競爭如導(dǎo)致價(jià)格戰(zhàn)，將

42、給業(yè)內(nèi)公司相關(guān)管線的長遠(yuǎn)盈利能力帶來巨大不確定性，并且從經(jīng)驗(yàn)看，即便對藥企自己，競爭的影響也容易習(xí)慣性地被低估。特別，如果效果相若，給藥、運(yùn)輸、存儲等應(yīng)用方面的便捷性相若，一般情況下，后發(fā)的價(jià)低者完全有能力搶奪先入者的市場份額，認(rèn)為先發(fā)者能僅僅靠時(shí)間上的先發(fā)優(yōu)勢一點(diǎn)就能獲得長遠(yuǎn)優(yōu)勢是非常不現(xiàn)實(shí)的，不管是創(chuàng)新藥、生物類似藥還是仿制藥。我們在圖 10-圖 11 分別以 Zarxio 和氯吡格雷仿制藥為案例對此進(jìn)行了說明。圖10：后發(fā)者靠低價(jià)取勝的案例資料來源：根據(jù)公開信息整理說明：這里展示的是 Zarxio 通過價(jià)格優(yōu)勢后發(fā)制人的案例。Zarxio 和Granix 本質(zhì)上均為安進(jìn) Neupogen

43、（Filgrastim）的 Biosimilar，其中，以創(chuàng)新藥名義獲批的 Granix 本質(zhì)上是“首仿”，“次仿”Zarxio 的上市時(shí)間則滯后于 Granix 近兩年，二者效果沒有顯著差異。然而，次仿 Zarxio 價(jià)格比 Granix 低將近 20%（醫(yī)保支付給與 Zarxio 更大的折扣），在上市后不到 2 年，Zarxio 的銷售額即快速增長達(dá)到 Granix 的份額，而 Granix 的份額增長自 Zarxio 上市后即陷入了停滯。這種做法本質(zhì)上就是價(jià)格戰(zhàn)。圖11：后發(fā)者靠低價(jià)取勝的案例氯吡格雷原研藥與仿制藥的市場份額變動情況100%80%60%40%20%0%2005200620

44、072008200920102011201220132014201520162017賽諾菲信立泰樂普藥業(yè)資料來源：根據(jù)公開信息整理說明：這里舉了樂普醫(yī)療氯吡格雷憑借低價(jià)快速搶占市場份額，并導(dǎo)致首仿新場份額占比下降的案例。樂普醫(yī)療氯吡格雷在以上三家企業(yè)里是最低的。例如，2017 年，75mg 規(guī)格的氯吡格雷，信立泰平均招標(biāo)價(jià)格 8.42 元/片，樂普醫(yī)療平均招標(biāo)價(jià) 6.80 元/片，賽諾菲平均招標(biāo)價(jià) 15.98 元/片；氯吡格雷 25mg 產(chǎn)品的中標(biāo)價(jià)格為：賽諾菲 15.5 元/片，信立泰 8.6 元/片，樂普醫(yī)療 6.5 元/片。樂普醫(yī)療氯吡格雷推出后，在 2016 年-2017 年，導(dǎo)致信立

45、泰氯吡格雷市占率出現(xiàn)下降。同質(zhì)化競爭最大的不確定性更在于，在一個規(guī)模優(yōu)勢非常顯著的領(lǐng)域（化藥原料藥、抗生素、抗體生產(chǎn)的規(guī)模優(yōu)勢都非常顯著），價(jià)格戰(zhàn)將進(jìn)一步把參與者拖入不得不為之的產(chǎn)能規(guī)模競爭，并進(jìn)一步造成行業(yè)整體、公司自身的產(chǎn)能消滅和資本浪費(fèi)（即公司即便通過規(guī)模戰(zhàn)取得最后的勝利，也是慘勝）。圖12：PD1 單抗所在的抗體藥領(lǐng)域規(guī)模優(yōu)勢就非常顯著資料來源：Manufacturing Costs Will Be Critical to Biosimilars Success, Ronald A. Rader, BioPlan Associates Inc, 2016.11說明：單抗生產(chǎn)偏偏是個規(guī)模

46、優(yōu)勢非常顯著的領(lǐng)域，具體表現(xiàn)在，一方面，大規(guī)模生產(chǎn)線的平均成本顯著低于小規(guī)模生產(chǎn)線的平均成本；另一方面，“永久性”不銹鋼罐的生產(chǎn)成本又顯著低于一次性的柔性生產(chǎn)袋的生產(chǎn)成本。因而，假如沒有專利保護(hù)等剛性壁壘確保某種單抗產(chǎn)品在某一段時(shí)間內(nèi)的稀缺性，從同質(zhì)化競爭必將導(dǎo)致產(chǎn)能擴(kuò)張大戰(zhàn)。不易識別但影響深遠(yuǎn)的實(shí)控人風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)藥企業(yè)實(shí)控人三觀不正（實(shí)控人/創(chuàng)始人/大股東的風(fēng)格就是企業(yè)的風(fēng)格），輕則影響企業(yè)成長，重則可能為企業(yè)長遠(yuǎn)發(fā)展帶來巨大法律風(fēng)險(xiǎn)。各行各業(yè)的發(fā)展歷史早已屢次印證，假如沒有法律的強(qiáng)大威懾力，逐利本性可以讓資本/企業(yè)的行為沒有任何底線；然而合規(guī)意味成本，于是有監(jiān)管也必然有規(guī)避的訴求、策略和行為，這

47、對醫(yī)藥企業(yè)同樣適用。但因醫(yī)藥行業(yè)事關(guān)公共衛(wèi)生安全，藥企急功近利等導(dǎo)致的不合規(guī)行為一旦引發(fā)真正的問題，可能帶來的惡果將遠(yuǎn)超大多數(shù)其他行業(yè)。山東疫苗事件、長春長生事件這些違法違規(guī)導(dǎo)致嚴(yán)重公共安全問題的典型案例幾乎 人盡皆知，這里不再重述。但畢竟這些行為影響重大，可能導(dǎo)致的后果很嚴(yán)重，國 內(nèi)藥企即便有通過不良方式控制成本的訴求，敢做到這種程度的歸根結(jié)底相對有限。實(shí)際中高發(fā)的則是以下情況：研發(fā)過程中，企業(yè)對速度的追求超過質(zhì)量，以至于為趕研發(fā)進(jìn)度，可做可不做的高質(zhì)量研究往往不做，必須做的基礎(chǔ)研究則低標(biāo)準(zhǔn)完成，并以打招呼、走關(guān)系的方式確保有顯著瑕疵的產(chǎn)品快速獲批，最后做出“me too”甚至“me wor

48、se”的產(chǎn)品（例如，通不過一致性評價(jià)的仿制藥，以及和原研藥相似度低的生物類似藥）。這種不扎實(shí)的研發(fā)在有強(qiáng)烈套現(xiàn)訴求的、采用擊鼓傳花模式的 VCPE 資本介入的早期企業(yè)中尤其高發(fā)（研發(fā)人員即便想認(rèn)真做，投資方快速推進(jìn)項(xiàng)目的訴求經(jīng)常也不允許研發(fā)人員扎扎實(shí)實(shí)慢慢來）。在行業(yè)競爭日趨激烈的背景下，“me too”、 “me worse”的產(chǎn)品即便推出，也很難有長期的生命力，此類產(chǎn)品就算市場運(yùn)作的成功也是意外事件而不是確定性事件；更深遠(yuǎn)的影響是，企業(yè)在這種模式下形成的產(chǎn)品開發(fā)體系一旦形成慣性，不僅不利于企業(yè)過硬研發(fā)功底的積累，更將在長期的視角下，在根基的層面，破壞企業(yè)長遠(yuǎn)增長的確定性。相比之下，有扎實(shí)研

49、發(fā)的企業(yè)則會在臨床前階段，盡可能不放行有瑕疵的備選臨床前化合物，以降低后期投入更大的臨床研發(fā)、市場運(yùn)作失敗的可能性，盡可能確保失敗能發(fā)生在盡量早的時(shí)點(diǎn)，以降低后期失敗導(dǎo)致更大規(guī)模資金浪費(fèi)甚至法律問題的風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)過程中盡可能地偷工減料，降低成本，并偽造看起來高質(zhì)量的生產(chǎn)記錄應(yīng)對監(jiān)管部門檢查。這在公司成一定規(guī)模后，公司部門管理人員不擇手段追求自己的績效時(shí)，又或是公司實(shí)控人非常在意公司利潤變動導(dǎo)致的公司市值更大幅度的變動時(shí)，將非常有可能發(fā)生。因而，三觀端正，扎實(shí)做事的企業(yè)是尤為寶貴的潛在投資標(biāo)的?？紤]到企業(yè)的風(fēng)格就是創(chuàng)始人的風(fēng)格，為盡可能排除這些風(fēng)險(xiǎn)，我們只能試圖去尋找由既往履歷盡可能干凈的創(chuàng)始人創(chuàng)

50、立的、既往履歷過硬的公司。雖資本市場對速度優(yōu)先重要還是質(zhì)量優(yōu)先重要存在爭議，但從風(fēng)控角度，三觀端正的創(chuàng)始人在做創(chuàng)新藥研發(fā)時(shí)，可能進(jìn)度會慢一些，但卻更可能做出真正可靠的產(chǎn)品，并讓公司養(yǎng)成規(guī)范化經(jīng)營的慣性；反之，三觀不正的創(chuàng)始人不僅幾乎必然要給上市公司埋下經(jīng)營方面的雷，并且相關(guān)問題有持續(xù)惡化的傾向。正如規(guī)范化有慣性，不規(guī)范同樣存在慣性，不規(guī)范行為的結(jié)果一定是離違法違規(guī)的底線越來越近，甚至越過。從風(fēng)險(xiǎn)管控的角度出發(fā)尋找企業(yè)穩(wěn)健成長的確定性從研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的把控層面尋找確定性對創(chuàng)新藥企業(yè)而言，穩(wěn)定持續(xù)推出新品種的能力（例如每年穩(wěn)定推出 1-2 個）是企業(yè)能實(shí)現(xiàn)長遠(yuǎn)、可預(yù)見成長的關(guān)鍵。我們在前文已提到，創(chuàng)新藥

51、研發(fā)各階段成功率的差異與適應(yīng)癥、以及企業(yè)在相關(guān)方向上的先期積累是否深厚更緊密。這將導(dǎo)致如下結(jié)果：大企業(yè)很難通過有效提升成功率來降低介入全新領(lǐng)域時(shí)的研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)，但設(shè)立一個平衡的臨床候選藥物組，通過風(fēng)險(xiǎn)的分散來降低個別管線研發(fā)失敗導(dǎo)致災(zāi)難性后果發(fā)生的可能性卻是可以實(shí)現(xiàn)的。在某個方向有良好先期積累的企業(yè)研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)將低于同行。為平行推進(jìn)多個管線以足夠分散研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)足夠分散，擁有足夠大的體量是必要、首要的條件。在下文圖 13 中，我們以抗癌藥研發(fā)為例，假定創(chuàng)新藥企業(yè)平均每年能穩(wěn)定推出 1-2 個新分子實(shí)體新藥并對其成功進(jìn)行運(yùn)作，測算了藥企至少要達(dá)到怎樣的規(guī)模才可能通過多管線推進(jìn)來充分分散風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)永續(xù)

52、研發(fā)。結(jié)果顯示，在研發(fā)費(fèi)用率依次取 5%（A 股藥企一般水平）、10%（A 股藥企較高水平）、15%（研發(fā)型跨國巨頭藥企偏低水平）、20%（研發(fā)型跨國巨頭藥企一般水平）的情況下，創(chuàng)新藥企業(yè)需至少分別達(dá)到年收入 176-351 億美元、88-176 億美元、59-117 億美元、 44-88 億美元的規(guī)模才能有足夠安全的體量，以確保充足且長期可持續(xù)的研發(fā)投入滿足研發(fā)需求。這種特性也意味著，創(chuàng)新藥領(lǐng)域必然具備極強(qiáng)的頭部效應(yīng)。*但我們不能指望研發(fā)費(fèi)用率僅僅在 5%-10%的企業(yè)，在綜合優(yōu)勢遠(yuǎn)大得多的、作為競爭對手的跨國巨頭企業(yè)每年持續(xù) 20%上下的研發(fā)費(fèi)用率的情況下，能先于這些強(qiáng)勢巨頭，推出足夠的、

53、足以支撐公司營收達(dá)到如此體量的重磅產(chǎn)品，通過研發(fā)突圍。研發(fā)費(fèi)用率低的企業(yè)在研發(fā)上幾乎一定有問題。圖13：實(shí)現(xiàn)永續(xù)內(nèi)生研發(fā)的創(chuàng)新藥企業(yè)最小安全規(guī)模的測算資料來源：根據(jù)圖 5 數(shù)據(jù)測算。為提升研發(fā)成功率則需要在同一領(lǐng)域擁有良好的前期研發(fā)積累，而這種積累的優(yōu)劣可直接被公司的臨床前研究實(shí)力，以及特有技術(shù)平臺所反映。對小分子靶向化藥研發(fā)而言，臨床前研究包括靶點(diǎn)確認(rèn)、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物優(yōu)化、臨床前試驗(yàn)（制劑開發(fā)、工藝驗(yàn)證、穩(wěn)定性驗(yàn)證、毒性與免疫原性動物試驗(yàn)等）環(huán)節(jié)：其中，靶點(diǎn)確認(rèn)、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物優(yōu)化又是整個藥品研發(fā)流程中難度最高的部分，它們不僅特別依賴天才科學(xué)家“非標(biāo)準(zhǔn)的”才智與靈感，

54、在實(shí)際推進(jìn)中，他們還需要作為配套工具的化合物庫。特別，化合物庫是實(shí)實(shí)在在存在的、可量化的，相比科學(xué)家難以預(yù)期的靈感，化合物庫更能客觀反映小分子化藥企業(yè)臨床前研發(fā)的積累與實(shí)力是否足夠深厚。靶點(diǎn)確認(rèn)是新藥研發(fā)的至關(guān)重要的第一步，將直接影響和指導(dǎo)新藥研發(fā)的全流程，也是新藥開發(fā)后續(xù)一切工作的基礎(chǔ)。具體而言，當(dāng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)某個家族或某類蛋白中的一個/幾個蛋白對某種疾病的發(fā)生或好轉(zhuǎn)起了非常重要的作用后，會用各類相關(guān)的小分子抑制劑，逐個阻斷這些蛋白，觀察是哪個蛋白的打斷對該生物現(xiàn)象的發(fā)生有明顯的影響，從而確認(rèn)其所感興趣的究竟是哪個蛋白。該過程需要對基于治療的疾病做大量的文獻(xiàn)調(diào)研和生物信息分析，需用到一系列的小

55、分子庫、激酶庫、GPCR 庫等，可能還會涉及結(jié)構(gòu)解析。例如，科學(xué)家發(fā)現(xiàn) Rheb 通過 X 蛋白調(diào)控自噬的發(fā)生，并發(fā)現(xiàn) X 蛋白是一個激酶。此時(shí)科學(xué)家便可用激酶庫進(jìn)行篩選，簡單確定 X 蛋白是哪個/類激酶，并以 RNAi等技術(shù)進(jìn)一步確認(rèn)X 蛋白是否在整個生理過程中發(fā)揮重要作用。先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)旨在發(fā)現(xiàn)對待特定靶標(biāo)或作用環(huán)節(jié)具有初步活性的苗頭化合物（hits），并從中篩選出性能最優(yōu)者作為后續(xù)化合物優(yōu)化的起始分子，該起始分子即先導(dǎo)化合物（lead）。發(fā)現(xiàn) hits 可采用隨機(jī)篩選結(jié)合理性設(shè)計(jì)/虛擬篩選的方法（理性設(shè)計(jì)即我們前文提到的將被計(jì)算機(jī)模擬分子設(shè)計(jì)技術(shù)發(fā)展推動的關(guān)鍵關(guān)節(jié)）。而為從事先導(dǎo)化合物發(fā)

56、現(xiàn)，需要用到特定的化合物庫。先導(dǎo)化合物優(yōu)化即通過分子對接、生物電子等排原理、前藥原理等技術(shù)方法，對先導(dǎo)化合物進(jìn)行修飾和結(jié)構(gòu)改造，以改善其親和力（效果）、藥代動力學(xué)特征、給藥特征、成藥性等，最終得到可用于后續(xù)臨床前試驗(yàn)的候選藥物。此過程中，使用到的化合物庫也會隨研發(fā)推進(jìn)得到持續(xù)豐富。在以上環(huán)節(jié)中我們提到的研究需使用的各種庫正是小分子靶向化藥臨床前研究中關(guān)鍵的核心研發(fā)資源。每個企業(yè)在自己探索研發(fā)的過程中形成的獨(dú)有化合物庫，凝練了藥企以往新藥研發(fā)時(shí)成功和失敗的絕大部分真實(shí)、可觸摸、無法復(fù)制的歷史，正是體現(xiàn)企業(yè)臨床前研發(fā)優(yōu)勢、以及藥企深厚研發(fā)底蘊(yùn)的精髓；獨(dú)特的庫也正是藥企在自己有積累的領(lǐng)域更容易“再現(xiàn)

57、成功”的根基與研發(fā)優(yōu)勢的根源。特別對初創(chuàng)企業(yè)而言，獨(dú)有化合物庫及其代表的臨床前研究能力是初創(chuàng)企業(yè)能夠擁有的、即便大型藥企也很難復(fù)制的、最關(guān)鍵的核心競爭優(yōu)勢。我們可以以如下例子說明化合物庫的寶貴價(jià)值羅氏研發(fā)CNS 藥物擁有漫長歷史，并發(fā)明了地西泮和其他許多苯二氮類藥物，因而在羅氏的分子庫里，苯二氮類分子等相關(guān)藥物的系列苗頭化合物的占比就會比從事其他方向藥物研發(fā)的公司大得多。后續(xù)，羅氏如繼續(xù)開發(fā)新的 CNS 藥物，在其分子庫里篩到活性分子的可能性就會比在沒有相關(guān)積累的其他公司庫里篩到活性分子的可能性高得多。但相反，如想篩選新的抗病毒藥物，雖羅氏是最早開發(fā)抗 HIV 藥物的公司之一，但羅氏研發(fā)抗病毒

58、藥物的時(shí)間卻很短，這意味著，在羅氏的庫里篩選新型抗病毒藥物苗頭化合物，可能得到的Hits 就會少得多。此外，即便針對同一個靶點(diǎn)開發(fā)小分子靶向化藥，由于不同公司彼此間分子庫存在差異，它們篩庫通常也會得到活性不同的化合物。對抗體藥開發(fā)而言，獨(dú)有的高效抗體平臺擁有著和小分子靶向藥開發(fā)中獨(dú)有的化合物庫類似的地位。例如藥王 Humira 即源自噬菌體展示庫技術(shù)。該技術(shù)于 1985 年被開發(fā)后，Gregory Winter 即意識到可將其用于開發(fā)更好的抗體藥物，并在 1989 年成立劍橋抗體技術(shù)公司（CAT，Cambridge Antibody Technologies），致力于使用該技術(shù)對 TNF-的動

59、物抗體進(jìn)行改造。1994 年，BASF Koll 與CAT 簽訂聯(lián)合研發(fā)協(xié)議，BASF Koll 由此得到了噬菌體庫展示技術(shù)，且利用該技術(shù)，雙方于 1998 年得到候選藥物 D2E7，該藥物即日后的Humira，也是日后全球首個獲批的全人源抗體。2001 年，雅培以 69 億美元全面收購BASF，得到了包括 D2E7 等一系列生物藥 研發(fā)管線，更得到了噬菌體庫技術(shù)。通過雅培，Humira 于 2002 年獲批，該成果 立刻在產(chǎn)業(yè)界掀起波瀾，并推動噬菌體庫技術(shù)被全面用于癌癥等疾病抗體的開發(fā)。截至 2017 年 8 月，已上市的全人抗體藥物中有 8 個（占比 32%）是通過噬菌體展示的全人抗體庫獲

60、得的，其中 6 個（占比 75%）是通過噬菌體人天然抗體庫獲得的，該技術(shù)的重要性也讓其獲得 2018 年諾貝爾獎。后來居上的全人源抗體轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)同樣在抗體開發(fā)中見證了技術(shù)平臺本身的巨大價(jià)值。以 Medarex 的 HuMAb 技術(shù)平臺為例，該平臺累計(jì)獲批了 10 個抗體藥物，這些藥物年銷售額高達(dá) 200 多億美元；Abgenix 的 Xenomouse 小鼠平臺則累計(jì)獲批了 6 個抗體藥物。它們也分別被重金被收購：2006 年，安進(jìn)以 22 億美元收購 Abgenix；2009 年，百時(shí)美施貴寶以 24 億美元收購 Medarex然而從今天看，這樣的報(bào)價(jià)仍然顯著低估。該技術(shù)平臺價(jià)值之所以如