滅菌管理規(guī)程

1、文件名稱滅菌管理操作規(guī)程編制者審核者批準(zhǔn)者編制日期審核日期批準(zhǔn)日期編制依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2011年修訂版印 數(shù)3份頒發(fā)部門辦公室頒發(fā)日期分發(fā)部門生產(chǎn)部、質(zhì)量保證部、工程設(shè)備部實施日期年月 日目 的：加強滅菌管理，保證滅菌效果。范 圍：本規(guī)程適用于滅菌管理。職 責(zé)：車間主任、工藝員、操作工對本規(guī)程的實施負(fù)責(zé)。內(nèi)容：1定義1.1滅菌系指物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。1.2滅菌法：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法 和技術(shù)。1.3采用滅菌方法的主要目的是：殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽胞，最 大限度地提高藥物制劑的安全性，保護制劑的穩(wěn)定

2、性，保證制劑的臨床療效。1.4無菌保證水平指滅菌后，一個被滅菌品中（或上）單個活菌存在的概率。 SAL取的量值通常為10-6或10-3。用這個量值來評價無菌保證時，10-6比10-3 的滅菌保證水平要好得多。1.5滅菌程序：指使物體成為無菌的一系列運行參數(shù)（例如時間、溫度、壓 力）和條件組成的程序。1.6滅菌程序的性能確認(rèn)指有文件及記錄的確認(rèn)，以證明一個系統(tǒng)，根據(jù) 書面的預(yù)先確定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)并在規(guī)定的運行環(huán)境中運行時，能夠始終如一地完成或控制所要求的滅菌活動。2滅菌法的分類2.1物理滅菌法：物理滅菌技術(shù)是利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定 的特性，采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物的技

3、術(shù)稱為物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術(shù)。2.2物理滅菌法包括干熱滅菌、濕熱滅菌、除菌過濾法和輻射滅菌，我公司 目前不使用輻射滅菌2. 3化學(xué)滅菌法：系指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法，可 分為氣體滅菌劑和液體滅菌劑。目前我公司不使用化學(xué)滅菌法，使用消毒劑輔助 消毒，用臭氧環(huán)境消毒，不列為滅菌，只是作為環(huán)境控制措施。3滅菌控制基本原則3.1無菌制劑及無菌制劑使用的所有與藥品最終接觸物品在工藝設(shè)計及操 作時盡可能采用加熱方式進行最終滅菌。3.2最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于 10-6、對熱穩(wěn)定的物品，可采用過度殺滅法，其SAL應(yīng)10-12。采用濕熱滅菌方

4、法進行最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間F0值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬 于最終滅菌，制劑的滅菌工藝設(shè)計盡可能的采用過渡滅菌；3.3濕熱滅菌的器具、過濾器、包裝材料、管路等耐高溫的物品，采用過度 滅菌法即F0至少為12分鐘的滅菌程序，過度滅菌法要求濕熱滅菌121C15分鐘 以上。3.4公司干熱滅菌采用過度殺滅法。用于能承受更多的熱輻射而不出現(xiàn)不良 反應(yīng)的物品如不銹鋼、玻璃器具、可耐干熱的包裝材料（瓶）。采用180C2小時、 250C45分鐘、320C8分鐘。3.4公司生產(chǎn)的凍十制品及注射劑滅菌工藝F0值小于8分鐘等對熱不穩(wěn)定的 產(chǎn)品，采用無菌生產(chǎn)操作及過濾除菌的替代方法，來保證無菌效果。3.5

5、滅菌工藝選擇原則3.5.1依據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)及被物品的性質(zhì)采用濕熱、干熱、過濾除菌的方式進 行滅菌，各種滅菌方式必須符合其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊批準(zhǔn)的 要求相一致，并經(jīng)過驗證。滅菌工藝選擇原則見附件13.5.2熱穩(wěn)定性不很好的產(chǎn)品采用，殘存概率法，通過控制工藝過程的微生 物污染和滅菌工藝參數(shù)使產(chǎn)品無菌，滅菌過程8忍F012 干熱滅菌FH1365，實現(xiàn)生物指示劑下降至少12個對數(shù)單位滅菌時間。3.6滅菌程序（設(shè)備）確認(rèn)3.6.1滅菌工藝（設(shè)備）在投入使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示 劑，驗證其對產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達(dá)到了預(yù)期的滅菌效果；3.6.2按照供應(yīng)商的要求保存和使用生

6、物指示劑，并通過陽性對照試驗確認(rèn) 其質(zhì)量。使用生物指示劑時，應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格管理措施，防止由此所致的微生物污 染。3.6.3滅菌設(shè)備及工藝驗證要包括但不限于以下內(nèi)容：1濕熱滅菌：空載、滿載、熱穿透確認(rèn)；最冷點確認(rèn)：生物挑戰(zhàn)實驗; 均勻度實驗；滅菌程序：溫度、升溫時間、保溫時間、降溫時間、脈動、真空度、 裝在數(shù)量、排列方式等。3.6.3.2干熱滅菌：空載、滿載、熱穿透確認(rèn)；最冷點確認(rèn)：細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn) 實驗；均勻度實驗；滅菌程序溫度、滅菌升溫時間、保溫時間、降溫時間、潔凈 度裝在數(shù)量、排列方式等。3.6.3.3除菌過濾：濾器的完整性實驗（濾器出廠挑戰(zhàn)性試驗、起泡點試驗）； 過濾的溫度、壓力、Ph、流量

7、、最大過濾量確認(rèn)等。3.6.3.3滅菌設(shè)備需做做：設(shè)計確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)。3.6.4滅菌程序性能確認(rèn)合格標(biāo)準(zhǔn)3.6.4.1在驗證方案中清楚地明確物理和生物確認(rèn)的合格標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)根 據(jù)待滅菌產(chǎn)品的類型、采用的滅菌方法、適當(dāng)?shù)姆ㄒ?guī)要求以及在滅菌程序開發(fā)時 確定的運行參數(shù)等確定。3.6.4.2典型的物理確認(rèn)的合格標(biāo)準(zhǔn)示例如下：3.6.4.2.1用熱穿透探頭測得超過設(shè)定溫度的最短及最長時間3.6.4.2.2F0 FH的下限及上限3.6.4.2.3滅菌階段結(jié)束時的最低F0、FH值3.6.4.2.4滅菌階段的最低和最高壓力、溫度3.6.4.2.5飽和蒸汽溫度和壓力之間的關(guān)系3.6.4.2

8、.6滅菌階段腔室的最低和最高溫度3.6.4.2.7熱穿透溫度探頭之間的最大溫差或F0、FH的變化范圍3.6.4.2.8熱分布試驗中溫度探頭間的最大溫差3.6.4.2.9最長平衡時間3.6.4.2.10最少正常運行的探頭數(shù)3.6.4.2.11典型的生物確認(rèn)合格標(biāo)準(zhǔn)示例如下：3.6.4.2.11.1微生物挑戰(zhàn)試驗中，孢子的對數(shù)下降值符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)3.6.4.2.11.2規(guī)定的陽性和陰性對照符合設(shè)定要求3.6.4.2.12干熱滅菌設(shè)備滅菌室內(nèi)的潔凈度；處內(nèi)毒素挑戰(zhàn)實驗。3.6.4.2.13除菌過濾的挑戰(zhàn)實驗（廠家做使用時檢查數(shù)據(jù)）起泡點試驗。3.6.3通過驗證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方

9、式以及滅菌 程序；經(jīng)過驗證確認(rèn)過濾器的有效性。3.6.4定期對滅菌工藝及設(shè)備的有效性進行再驗證（每年至少一次）。設(shè)備 重大變更后，須進行再驗證。應(yīng)當(dāng)保存再驗證記錄。過濾器使用前、使用后均起 泡點實驗以確認(rèn)其完整性。3.7所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅 菌工藝的設(shè)計應(yīng)當(dāng)保證符合滅菌要求。3.8有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車（盤或其它裝載設(shè) 備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時 可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。3.9滅菌設(shè)備采用雙飛結(jié)構(gòu)，已滅菌、未滅菌出入口不在一個房間內(nèi)，防止 混淆。3.10每一次滅菌操作應(yīng)當(dāng)有滅菌記錄

10、，并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。4滅菌工藝的風(fēng)險評估與控制4.1滅菌工藝4.1.1熱穩(wěn)定性不很好的產(chǎn)品采用，殘存概率法F0 8-12，可用于小容量注 射劑4.1.1.1潛在風(fēng)險：滅菌程序的F0值偏低；后果：滅菌不徹底。4.1.1.2措施：設(shè)計與選用優(yōu)良的滅菌設(shè)備，充分的驗證，嚴(yán)格的日常管理。 選用優(yōu)良滅菌釜，熱均勻性好，多點溫度控制，防止二次污染；驗證熱穿透標(biāo)準(zhǔn) 8忍F0平均一3SD忍F0平均+3SD12；溫度探頭每6個月校驗一次，每年再驗證 熱穿透；微生物挑戰(zhàn)試驗體現(xiàn)最差條件4.1.1.2質(zhì)量風(fēng)險評估:滅菌釜的設(shè)計和驗證可保證滅菌工藝的適用性，即產(chǎn) 品能均勻受熱，使其F0達(dá)到8-12;微生物挑戰(zhàn)

11、試驗證明F0在最小時，產(chǎn)品滅菌前 污染量1000 CFU/瓶，且污染菌在產(chǎn)品中D值1分鐘時，無菌保證水平10-64.1.1.3結(jié)果不會發(fā)生二次污染。4.1.1.4風(fēng)險水平：可以接受。4.2熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品（濕熱滅菌以用于器具、包材、服裝等耐濕那高溫物 品以及耐高無溫藥品；干熱滅菌適用于耐高溫但不適于濕熱或可被濕熱破壞的物 品，如玻璃、金屬設(shè)備、器具，不需濕氣穿透的油脂類等），采用過度滅菌法。4.2.1質(zhì)量風(fēng)險評估：很少發(fā)現(xiàn)自然生成的微生物的D121C值大于0.5分鐘。 過度殺滅設(shè)計法假設(shè)的初始菌數(shù)量和耐熱性都高于實際情況。大多數(shù)微生物的耐 熱性都比較低，因此，過度殺滅的滅菌程序能提供很高的無菌

12、保證值。由于該方 法已經(jīng)對初始菌數(shù)量及耐熱性作了最壞的假設(shè)，因此從技術(shù)角度看，對被滅菌品 不需要進行常規(guī)的初始菌監(jiān)控。4.2.2結(jié)果無菌保證效果好4.2.3潛在風(fēng)險：低4.2.4風(fēng)險水平：可以接受。4.2.5過度殺滅法，可選用濕熱滅菌或干熱滅菌法，保證其無菌保證水平小 于6,原則上能選用濕熱的用濕熱。干熱滅菌又出熱源功能。4.3熱穩(wěn)定性很差的產(chǎn)品：無菌灌裝產(chǎn)品；F0值低于8的滅菌工藝。4.3.1潛在風(fēng)險:除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，除菌效果依賴過濾器的微生物截留能力，是滅菌方法中風(fēng)險最大的方式。4.3.2措施：確認(rèn)采用的過濾器為“除菌級”的，即“除菌過濾器”。完成 相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)方法驗證

13、和工藝驗證。對過濾藥液所用的時間、濾出總量、過濾器二 側(cè)壓力（壓差）進行控制規(guī)定過濾器的重復(fù)使用次數(shù)，做濾器完整性實驗，兩只 串聯(lián)使用，嚴(yán)格非滅菌制劑管理。控制生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、人員、以及滅菌操 作、除菌操作、模擬灌裝等手段嚴(yán)格控制，對關(guān)鍵要素進行驗證，以確保無菌水 平。4.3.3潛在風(fēng)險：中等：此風(fēng)險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及或降 低風(fēng)險產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術(shù)措 施，但均應(yīng)經(jīng)過驗證。4.3.4風(fēng)險水平：可以接受。4.4被滅菌原材料和內(nèi)包裝材料的風(fēng)險評估與控制4.4.1潛在風(fēng)險：微生物質(zhì)量缺陷，滅菌過程與被污染的細(xì)菌量有線性關(guān)系， 因此，被滅菌

14、材料的污染水平直接影響滅菌效果。4.4.2后果：可導(dǎo)致產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控4.4.3產(chǎn)生風(fēng)險的原因：供應(yīng)商質(zhì)量保證不完善；注射用水系統(tǒng)設(shè)計或管理 不完善；清潔不徹底；環(huán)境造成被滅菌物品被二次污染。4.4.4管理措施：采購標(biāo)準(zhǔn)控制原輔料微生物限度；供應(yīng)商均按SOP規(guī)定經(jīng) 過嚴(yán)格篩選；必要時檢查微生物含量，嚴(yán)格管理倉儲條件；包材定點采購，防止 淋濕和昆蟲污染；注射用水80r以上高速循環(huán)；按照sop對總回水口每日取樣， 對其它使用點每周循環(huán)檢驗微生物和內(nèi)毒素；對被滅菌物品按清潔規(guī)程清潔并在 規(guī)定的環(huán)境位置存放，在清潔后規(guī)定時間滅菌4.4.5風(fēng)險水平：年度質(zhì)量回顧證明質(zhì)量穩(wěn)定，可以接受4.5滅菌前

15、各工序風(fēng)險評估4.5.1潛在風(fēng)險：滅菌前微生物失控4.5.2后果：超出已驗證的滅菌工藝的范圍，導(dǎo)致滅菌不徹底4.5.3原因：設(shè)備清潔、消毒不當(dāng)；包裝容器清洗不當(dāng)；生產(chǎn)環(huán)境和操作人員 引；關(guān)鍵設(shè)備偏差；殘留微生物在適宜的條件下繁殖4.5.4.1監(jiān)控:制定滅菌前微生物含量警戒、糾偏、合格標(biāo)準(zhǔn)；SOP保證滅菌 前微生物含量樣品的代表性；樣品應(yīng)反映最差情況；年度質(zhì)量回顧可反映整體狀 況4.5.4.2設(shè)備清潔:管理設(shè)備的狀態(tài)；驗證的CIP和SIP程序及清潔規(guī)程；控制 關(guān)鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等； SOP詳細(xì)規(guī)定各種生產(chǎn)計劃模式下清潔周期與有效期4.5.4.3消除

16、生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染；符合動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)的潔凈區(qū)；備料和配 液為C級；灌裝為B級背景下的局部A級；壓蓋為B級背景下的局部A級；A級下微粒 監(jiān)測，C級區(qū)每周監(jiān)測；進行DOP測試。4.5.4.4工藝和關(guān)鍵設(shè)備偏差；控制各步驟的時限選用國際著名廠商的藥液過 濾器，使用前后完整性測試，使用周期經(jīng)過驗證；發(fā)生偏差后增補滅菌前微生物 含量樣品；SOP明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電、通風(fēng)系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標(biāo)等 偏差后應(yīng)采取的相應(yīng)措施；洗瓶設(shè)備經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗證。設(shè)置了洗瓶 水過濾器壓差和水壓低限保護傳感器。4.5.5風(fēng)險評估4.5.5. 1每年對滅菌前微生物檢查結(jié)果的回顧性評價，用以證明風(fēng)險得到了 有效

17、的控制；對生產(chǎn)環(huán)境動態(tài)監(jiān)控數(shù)據(jù)回顧性評價用以證明潔凈環(huán)境狀況良好； 保證關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備得到良好維護，極少發(fā)生偏差。符合上述要求后滅菌前各工序 風(fēng)險可以接受。4.6滅菌工序的風(fēng)險評估4.6.1潛在風(fēng)險：滅菌不完全或過度滅菌；二次污染；已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn) 品混淆。4.6.2后果：達(dá)不到無菌保證的要求4.6.3 .原因：記錄儀表故障；關(guān)鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真；設(shè)備偏離驗證狀態(tài)；熱 交換器泄漏，導(dǎo)致熱傳遞介質(zhì)染菌；過濾器選擇不當(dāng)；完整性檢查不符合標(biāo)準(zhǔn)； 管理不當(dāng)4.6.3 管理措施：1滅菌程序：啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認(rèn)滅菌設(shè)備、滅菌 工藝、測溫探頭均在驗證或校驗的有效期內(nèi)，設(shè)備完好、滅菌工藝為現(xiàn)

18、行的；滅 菌全過程處在自動控制系統(tǒng)和監(jiān)測顯示系統(tǒng)兩套相互獨立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作 人員的監(jiān)督之下。選擇知名品牌的過濾器并檢查其適用性及挑戰(zhàn)性實驗情況；滅 菌后使用及接使用后做好起泡點實驗保證除菌效果；在規(guī)定溫度、壓力、流量、 過濾量、時間內(nèi)過濾；對冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。每季度對熱交 換器進行泄漏檢測。2防止混淆：整個滅菌工序所在區(qū)域與外界隔離；待滅菌區(qū)與已滅菌 區(qū)之間上隔離；在每個滅菌產(chǎn)品上放置滅菌標(biāo)識；滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品必須在已滅 菌區(qū)卸載，并計數(shù)。封簽的解封由雙人負(fù)責(zé)；嚴(yán)格的物料平衡。采用自動化滅菌 車裝載與卸載設(shè)備，最大限度地避免人員操作帶來的風(fēng)險。4.6.4風(fēng)險評估：對滅菌產(chǎn)

19、品與未滅菌產(chǎn)品的混淆事件檢查；對滅菌參數(shù)進行 檢查；對起跑點實驗數(shù)據(jù)檢查；對滅菌驗證及數(shù)據(jù)進行檢查；發(fā)生熱交換器泄漏 檢查；對歷史數(shù)據(jù)進行分析。如上述檢查均在控制范圍內(nèi)則風(fēng)險水平評級：可以 接受。5滅菌（除菌）方法5.1熱力滅菌基本要求5.1.1熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，符合以下要求：5.1.1.1在驗證和生產(chǎn)過程中，用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度 探頭分別設(shè)置，設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過驗證確定。每次滅菌均需記錄滅菌過程的時 間-溫度曲線。采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的，需經(jīng)過驗證，保證符合關(guān)鍵工藝的要求。 自控和監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障，并有操作人 員監(jiān)控。定期

20、將獨立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對 照。5.1.1.2可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測試。5.1.1.3監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達(dá)到設(shè) 定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。5.1.1.4有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產(chǎn) 過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品，任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì) （液體或氣體）應(yīng)當(dāng)經(jīng)過滅菌或除菌處理。5.1定義：濕熱滅菌法系指物質(zhì)在滅菌器內(nèi)利用高壓蒸汽或其他熱力學(xué)滅菌 手段殺滅細(xì)菌，具有穿透力強，傳導(dǎo)快，滅菌能力甚強、蒸汽一濕熱滅菌本身具 備無殘留，不污染環(huán)境，不破壞產(chǎn)品表

21、面，并容易控制和重現(xiàn)性好。熱力學(xué)滅菌 中最有效及用途最廣的方法。5.1.1用于藥品、藥品的溶液、配液系統(tǒng)、不銹鋼容器、灌裝器具、玻璃器 械、培養(yǎng)基、無菌衣、敷料以及其他遇高溫與濕熱不發(fā)生變化或損壞的物質(zhì)。5.1.2濕熱滅菌器：公司用脈動真空滅菌器，5.1.3滅菌介質(zhì)：與藥業(yè)接觸物品用純蒸汽5.1.4管理原則5.1.4.1濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅菌時間、溫度或壓力。腔室底 部裝有排水口的滅菌柜，必要時應(yīng)當(dāng)測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù) 據(jù)。滅菌工藝中包括抽真空操作的，定期對腔室作檢漏測試。5.1.4.2除已密封的產(chǎn)品外，被滅菌物品應(yīng)當(dāng)用合適的材料適當(dāng)包扎，所用 材料及包扎方式應(yīng)當(dāng)有

22、利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定 的溫度和時間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。5.2濕熱滅菌程序5.2.1多孔/堅硬物品滅菌程序：多孔/堅硬裝載是指以直接接觸飽和蒸汽來實現(xiàn)滅菌目的的物品，當(dāng)蒸汽在 被滅菌物表面冷凝時，發(fā)生熱量轉(zhuǎn)移。用于多孔/堅硬裝載包括真正的多孔物（如 過濾器、濾膜、織物、膠塞、管道）和堅硬的物品（如不銹鋼器具、零部件等）。 選擇飽和純蒸汽滅菌程序。不需要針對每類物品建立特殊的滅菌程序，可以建立 能夠獲取最低無菌保證的標(biāo)準(zhǔn)化滅菌程序。5.2.1.1確認(rèn)裝載的最冷點確認(rèn):在腔室熱穿透試驗以前，進行熱分布測試， 畫出裝載的分布圖，以確定單個被滅菌品

23、中適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控點位置，確定產(chǎn)品或包裝 中最難加熱的部位。并以此最冷點作為監(jiān)控對比點。5.2.1.2裝載的準(zhǔn)備：多孔/硬裝載的準(zhǔn)備方式可有多種，包括但并不局限于 以下示例：5.2.1.2.1用可穿透蒸汽和空氣的包裝材料將裝載包扎（如不脫落纖維的紙或 其他材料）5.2.1.2.2加蓋但不封閉的裝載，桶/盒（如帶孔的不銹鋼桶/盒）5.2.1.2.3無菌制造工藝中所用的物品必須包裝，以便在使用之前保持無菌狀 態(tài)。5.2.1.2.4蒸汽熱穿透包裝材料需考慮空氣和冷凝水的去除；也是免遭微生物 污染的保護屏障。5.2.1.2.5帶有通氣口或過濾器的生產(chǎn)設(shè)備，其設(shè)計應(yīng)能夠確保在滅菌過程中 壓力迅速達(dá)到平衡。5.

24、2.1.2.6在滅菌之前需要確認(rèn)通氣口處于開啟的狀態(tài)，且在去除空氣過程中 不會被任何用來保護產(chǎn)品的包扎材料所堵塞。5.2.1.2多孔/固體物品的裝載方式5.2.1.2.1裝載開始前，要確認(rèn)裝載的類型和方式與驗證相一致。應(yīng)考慮滅菌 效果和生產(chǎn)效率的以下方面：5.2.1.2.2裝載不能接觸腔室的內(nèi)壁5.2.1.2.3采用有孔的架子，盡可能減小金屬容器平面間的接觸以及與滅菌車 之間的接觸，必要時可采用可調(diào)節(jié)式的支架5.2.1.2.4為方便去除空氣、排冷凝水和蒸汽穿透（如桶要倒置），要明確裝 載物的方位5.2.1.2.5對于多孔/堅硬裝載物而言，控制滅菌器中物品的數(shù)量是十分重要 的。需要確定最小和最大

25、的裝載量。一個比較好的分組方法是限定適當(dāng)?shù)难b載量， 包括最小裝載中最難滅菌的物品5.2.1.2.6如果確認(rèn)試驗表明物品的位置不影響滅菌效果，那么裝載方式可能 是可變的5.2.1.3多孔/堅硬裝載運行參數(shù)的確定定過程參數(shù)*應(yīng)考慮的問題全過程夾套的溫度和/或壓力夾套溫度不能超過或者明顯低于腔室的滅菌 溫度。要控制溫度以避免過熱或者過冷（冷凝）。通常系重要參數(shù)。升溫階段真空/脈沖的次數(shù)、范圍和持續(xù)時間（如果使用）他們決定去除多孔物品中空氣和達(dá)到適當(dāng)平衡的時間。通常是關(guān)鍵參數(shù)。充蒸汽的正脈沖次數(shù)、范圍和持續(xù)時間（如果使用）充入蒸汽的正脈沖是滅菌前為裝載創(chuàng)造滅菌條件的有效方法。通常是重要參數(shù)。腔室加熱時

26、間對于飽和蒸汽滅菌器而言，它與所供的蒸汽相關(guān)；可設(shè)報警線，對非正常的加熱時間報警。滅菌階段滅菌時間每個滅菌程序均需驗證，并需監(jiān)控/記錄的關(guān)鍵參數(shù)。滅菌階段溫度設(shè)定值 這是驗證過程中確認(rèn)的關(guān)鍵控制點。滅菌階段排水暢通，或腔室溫度不受影響每個滅菌程序均需驗證，并需監(jiān)控/記錄的關(guān)鍵參數(shù)。裝載探頭的溫度這不屬控制參數(shù)，且在多孔/固體物品的滅菌中沒有廣泛 應(yīng)用。滅菌期間的腔室壓力對于飽和蒸汽滅菌，可用以確認(rèn)飽和蒸汽滅菌的條件。是一個依賴于控制系統(tǒng)可能的關(guān)鍵因素。裝載探頭最低F0值 如采用裝載探頭，這是一個關(guān)鍵參數(shù)。冷卻階段干燥時間下列因素可能會提高干燥效率：加熱、高真空、脈沖或這些因素的組合。裝載有特定

27、干燥要求時，它是滅菌程序的重要參數(shù)。真空破壞速率（補氣速率）可以設(shè)定，以保護包裝和過濾器的完整性；但 不具有代表性。是可能的重要參數(shù)。5.2.1.4濕熱滅菌的滅菌工藝及參數(shù)：依據(jù)產(chǎn)品（物品）的性質(zhì)及對設(shè)備和滅 菌的工藝驗證制定，在滅菌操作規(guī)程中規(guī)定，當(dāng)驗證狀態(tài)發(fā)生變化時，必須從新 確認(rèn)并變更操作規(guī)程。驗證執(zhí)行驗證管理規(guī)定.5.2.2液體裝載滅菌程序（小容量注射劑最終滅菌）封閉容器中溶液（小容量注射劑最終滅菌）的滅菌，是通過加熱介質(zhì)將能量傳 遞給容器內(nèi)溶液來實現(xiàn)的。液體產(chǎn)品中的水提供了容器內(nèi)部滅菌所需要的濕度。5.2.2灌封液體容器類裝載的滅菌程序考慮以下因素：5.2.2.1用蒸汽對液體容器的外

28、表面有效地加熱，使整個裝載物具有相同的 滅菌條件在確認(rèn)和常規(guī)滅菌過程中，裝載物要處于同一位置5.2.2.2在滅菌后，確定裝載有效冷卻的范圍，以保護產(chǎn)品的質(zhì)量特征產(chǎn)品 穩(wěn)定性;容器密封的完整性，通過恰當(dāng)?shù)膲毫ζ胶?，盡可能減少容器的破損或變 形;容器密封系統(tǒng)的接口處（藥液通道的密封口）的滅菌；5.2.2.3容器內(nèi)部的熱分布情況5.2.2.4生物指示劑在產(chǎn)品處方中的耐熱性5.2.2.5應(yīng)根據(jù)加熱介質(zhì)的類型（飽和蒸汽、蒸汽.）和液體容器的類型（如 玻璃容器、軟袋、塑瓶）精心設(shè)計滅菌器的托盤/支架5.2.3容器冷點的確認(rèn)容器的冷點是滅菌過程中灌封液體容器中最低F0的部位.在驗證時確認(rèn)5.2.4液體裝載的

29、方式在蒸汽滅菌中，已封閉的、灌封液體容器在裝載時，應(yīng)考慮以下因素：1蒸汽水對裝載容器的有效穿透，使整個裝載品具有一致的滅菌條 件5.2.4.2 在滅菌后，確定裝載有效冷卻的范圍，以保護產(chǎn)品的質(zhì)量特征和 促菌生長的能力5.2.4.3恰當(dāng)?shù)膲毫ζ胶?，使容器的破損和變形減小到最小程度5.2.4.4如果裝載容器大小不同，應(yīng)明確裝載的最少和最多數(shù)量5.2.4.5就滅菌器中滅菌的每種容器及裝載規(guī)格而言，均應(yīng)通過熱穿透試驗 來確認(rèn)裝載的冷區(qū)及熱區(qū)。采用不同規(guī)格的密封、灌封液體的容器，進行多次試 驗才能完成。在挑戰(zhàn)試驗期間，對將要試驗的裝載方式明確地加以定義，包括裝 載密度、支架位置、層間高度和其他參數(shù)。（3

30、）液體裝載操作參數(shù)的確定滅菌程序開發(fā)的一個重要方面是確定運行參數(shù)，以實現(xiàn)設(shè)計目標(biāo)并確定它們 是否屬關(guān)鍵參數(shù)或重要參數(shù)。關(guān)鍵參數(shù)與產(chǎn)品的安全和有效性相關(guān)。關(guān)鍵參數(shù)不合格會 導(dǎo)致裝載拒批。重要參數(shù)可以保證日常滅菌程序在“受控狀態(tài)”下運行。重要參數(shù)不合格需 要進行調(diào)查，并有文件記錄裝載處理的合理性。下表中列出了各種參數(shù)。無菌制劑GMP實施指南14滅菌方法227表14-2.液體產(chǎn)品的典型操作參數(shù)階段參數(shù)*說明整個程序夾套的溫度及/或壓力在過熱的水循環(huán)中，通常不用夾套。如果使用，夾套的溫度不應(yīng)高于滅菌器腔室的溫度。SAM法中風(fēng)扇每分鐘的轉(zhuǎn)數(shù)（例如RPM）最低要求;風(fēng)扇的故障應(yīng)能啟動警報。轉(zhuǎn)速應(yīng)是重要參數(shù)

31、。搖動/旋轉(zhuǎn)速度（例如RPM）最低要求：需要時，搖動/旋轉(zhuǎn)應(yīng)能在故障時啟動警報。搖動/旋轉(zhuǎn)速度應(yīng)看作重要參數(shù)。過熱水循環(huán)流速最低要求：泵的故障應(yīng)啟動警報器。泵的操作應(yīng)是重要參數(shù)。加熱腔室的水位（過熱水法）要確定最低水位并設(shè)報警。系潛在重要參數(shù)。腔室加熱時間對于飽和蒸汽滅菌法而言，它與供汽相關(guān)。應(yīng)設(shè)加熱時間長短的警報限度。系SAM和過熱水法滅菌潛在的重要參數(shù)。腔室加熱速率（例如）在任何裝載條件下，為使加熱時間及熱分布具有重視性，應(yīng)為SAM和過熱水工藝確定其控制功能，升溫速率要考慮最差情況下裝載對英國熱量單位BTU的要求及公用系統(tǒng)的能力。系潛在的重要參數(shù)。升壓速率對于一些使用SAM或過熱水法的產(chǎn)品

32、而言，保持特定容器的屬性（如形狀及針筒中膠塞的位置）需要有一定的速率。系潛在的重要參數(shù)。滅菌設(shè)定溫度點這是驗證過程中的關(guān)鍵控制點。滅菌時間如果不使用裝載探頭，這是一個關(guān)鍵參數(shù)。在每個滅菌程序中都需要對這個變量進行確認(rèn)/監(jiān)控/記錄。滅菌過程中腔室的壓力可用以證實飽和蒸汽條件，應(yīng)作為重要參數(shù)。對空氣加壓循環(huán)而言，這是一個由用戶定義的參數(shù)。根據(jù)所用的控制系統(tǒng)，它可能是飽和蒸汽潛在的關(guān)鍵參數(shù)。滅菌期間獨立的加熱介質(zhì)的溫度如果不使用裝載探頭，這是一個關(guān)鍵參數(shù)。每次滅菌 時，要監(jiān)控/記錄這個溫度。裝載探頭時間超過特定的最低溫度可適用于有特定時間/溫度要求的產(chǎn)品，以代替F0要求。這是一個潛在的關(guān)鍵性或重要參

33、數(shù)。裝載探頭的最低F0值當(dāng)采用裝載探頭時，這是一個典型的控制參數(shù)。冷卻裝載探頭的最小F0值當(dāng)采用裝載探頭時，這是一個關(guān)鍵參數(shù)。裝載探頭最大F0值當(dāng)采用裝載探頭時，這是一個關(guān)鍵參數(shù)。降溫速率（例如）在SAM和過熱水循環(huán)程序開發(fā)中，是一個控制功能。降壓速率對于采用SAM或過熱法的滅菌程序而言，保持特定的容器屬性需要有一定的速率（例如形狀、注射器塞子的位置）。系容器完好性潛在的重要參數(shù)。裝載冷卻時間滅菌后，獲得一個適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品溫度所需要的時間，以進一步對產(chǎn)品進行加工（如貼簽，裝箱）。通常不是關(guān)鍵及重要參數(shù)。5.2.4.6濕熱滅菌的滅菌工藝及參數(shù)：依據(jù)產(chǎn)品（物品）的性質(zhì)及對設(shè)備和 滅菌的工藝驗證制定，在

34、滅菌操作規(guī)程中規(guī)定，當(dāng)驗證狀態(tài)發(fā)生變化時，必須從 新確認(rèn)并變更操作規(guī)程。驗證執(zhí)行驗證管理規(guī)定.5.2.5濕熱滅菌系統(tǒng)的日常維護5.2.5.1滅菌程序的開發(fā)及性能確認(rèn)完成以后，需要對滅菌工藝加以監(jiān)控， 以保證滅菌程序處于受控的狀態(tài)。日常滅菌程序監(jiān)控計劃的重要內(nèi)容包括：對常 規(guī)滅菌程序關(guān)鍵和重要參數(shù)的回顧檢查；確認(rèn)滅菌器的適用性；制訂有效的變更 控制計劃，以及校準(zhǔn)、維修保養(yǎng)；以及滅菌程序的再驗證。5.2.5.2常規(guī)放行：已經(jīng)確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵運行參數(shù)合格后，才能放行無菌 裝載。此外要求藥典要求無菌檢查的合格結(jié)果來支持產(chǎn)品的放行。滅菌后數(shù)據(jù)評 估應(yīng)包括：5.2.5.2.1滅菌應(yīng)建立在溫度壓力曲線和飽和

35、蒸汽曲線一致的基礎(chǔ)上。5.2.5.2.2必要的熱穿透（物體內(nèi)的時間和溫度）評估5.2.5.2.3要求溫度121 C，滅菌時間在相應(yīng)的最小、最大部分循環(huán)時 間內(nèi)5.2.5.2.4與控制測量設(shè)備對照，評價設(shè)備測量系統(tǒng)的測量結(jié)果（加熱時間 的評估）5.2.5.2.5物理參數(shù)的有效性評價（F0）5.2.6變更控制5.2.6.1滅菌器腔室改變、產(chǎn)品支架、裝載排列、滅菌介質(zhì)的供應(yīng)和分配系 統(tǒng)以及滅菌器運行控制模式發(fā)生改變，有必要重新進行熱分布、熱穿透或微生物 挑戰(zhàn)試驗。設(shè)備內(nèi)同一型號的零件和配件更換不屬于變更。5.2.6.2待滅菌物質(zhì)的性能、質(zhì)量、體積、包裝等發(fā)生變化時也需要相關(guān)驗 證。5.2.6.3滅菌

36、器退出使用時宜進行相關(guān)確認(rèn)，以證實其上次驗證到系統(tǒng)退役 前時間段的穩(wěn)定性。5.2.7再驗證5.2.7.1滅菌器應(yīng)定期進行再驗證（通常為12個月），以證實產(chǎn)品或滅菌程 序沒有發(fā)生未檢出的變更。使用等效滅菌器對多個產(chǎn)品進行滅菌時，沒有必要再 每個滅菌器對每一產(chǎn)品進行一一再驗證。5.2.7.2再驗證也包括監(jiān)控運行數(shù)據(jù)的資料回顧，以證明無偏離驗證過程所 建立參數(shù)的不良趨勢或漂移.5.3十熱滅菌：5.3.1：概念5.3.1.1十熱滅菌是指在非飽和濕度下（RH2100%）進行的熱力學(xué)滅菌。干 熱滅菌是利用高溫使微生物或脫氧核糖核酸酶等重要生物高分子產(chǎn)生非特異性 氧化而被破壞，熱滅菌工藝滅菌溫度高、時間長的

37、這一特點可使十熱滅菌同時具 備除熱原的功用.5.3.1.2公司干熱滅菌采用過度殺滅的干熱滅菌兼具滅菌和除熱原的功用。 多用于能承受更多的熱輻射而不出現(xiàn)不良反應(yīng)的物品。過度殺滅方法提供的無菌 保證超過10-6無菌概率和微生物耐熱性數(shù)據(jù)。而是通過冷點處FH可實現(xiàn)生物 指示劑下降至少12個對數(shù)單位。細(xì)菌內(nèi)毒素下降3個對數(shù)單位。5.3.1.3干熱滅菌設(shè)備分為連續(xù)式和批量式：批量式干熱滅菌設(shè)備如干熱烘 箱，用于玻璃、金屬器具的滅菌和除熱原，以及生產(chǎn)設(shè)備部件、生產(chǎn)器具的滅菌 除熱原；連續(xù)干熱滅菌設(shè)備，如隧道烘箱，用于注射劑玻璃瓶的生產(chǎn)。加熱方式 為對流加熱為主的熱層流加熱式干熱滅菌機等。5.3.1.4干熱

38、滅菌時，滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應(yīng)當(dāng)循環(huán)并保持正壓，阻止非無菌 空氣進入。進入腔室的空氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過高效過濾器過濾，高效過濾器需經(jīng)過完整性 測試。5.3.1.6十熱滅菌用于去除熱原時，驗證包括細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗。5.3.1.7干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室內(nèi)、外壓差必須有記錄。5.3.2干熱滅菌的驗證5.3.2.1驗證內(nèi)容：設(shè)計確認(rèn)、干熱滅菌器安裝確認(rèn)、設(shè)備運行確認(rèn)（空載熱 分布）、性能確認(rèn)、滅菌器內(nèi)懸浮粒子監(jiān)測試驗、除熱原驗證（內(nèi)毒素挑戰(zhàn)性試 驗）、壓差檢查（隧道風(fēng)壓相對于進口、出口的壓差測試）。5.3.2.2依據(jù)驗證數(shù)據(jù)確定滅菌程序與裝載方式，并在操作規(guī)程中操作規(guī)定 滅菌參數(shù)及裝載方式。設(shè)備及條件

39、發(fā)生變化時從新驗證，并依據(jù)驗證變更操作規(guī) 程。5.3.3干熱滅菌采用過度滅菌程序。5.3.3干熱滅菌設(shè)備日常管理要點5.3.3.1十熱滅菌、除熱原系統(tǒng)經(jīng)過驗證之后，則需對其進行監(jiān)控使其維持在 “驗證”狀態(tài)、即受控狀態(tài)下。如消毒、預(yù)防性維修、工程變動控制和再驗證等 計劃均是為實現(xiàn)此目的而制定。5.3.3.2對于干熱滅菌設(shè)備的除熱原功能，除需采用內(nèi)毒素挑戰(zhàn)性試驗等方法 進行工藝進行驗證外，還需對十熱滅菌前的滅菌對象的內(nèi)毒素量定期監(jiān)控。5.3.3.3干熱滅菌設(shè)備裝著的高效過濾器，需定期進行檢漏測試已確認(rèn)高效過 濾器的性能，檢漏測試一般半年一次、最低一年測試一次。5.3.3.4連續(xù)干熱滅菌設(shè)備（隧道烘

40、箱），則應(yīng)長時間監(jiān)控滅菌設(shè)備非無菌側(cè) 的空氣、或通過滅菌腔室內(nèi)外壓差確認(rèn)非潔凈空氣未進入滅菌腔室內(nèi)。5.3.3.5儀器設(shè)備中均配有一定量的計量儀表，以便監(jiān)控設(shè)備運行、使用狀態(tài)， 建立良好的儀表校正制度也是確認(rèn)驗證狀態(tài)得以保持的重要措置之一。5.3.3.6為保證對驗證設(shè)備可進行良好的維護，尚需通過良好的培訓(xùn)制度對操 作人員進行相關(guān)培訓(xùn)，以確保可按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程執(zhí)行生產(chǎn)、設(shè)備使用過程。5.4除菌過濾5.4.1基本要求5.4.1.1定義：無菌過濾是藥品使用除菌級別過濾器，采用0. 22tzm孔徑的濾 膜）在無菌條件下進行除菌過濾的過程。5.4.1.2對于熱敏性成品制劑的料液采取過濾技術(shù)去除污染的微生物

41、以達(dá)到 滅菌要求。過濾除菌的操作取決于微生物的形態(tài)、規(guī)格、生長期及其所在液體的 性質(zhì)。5.4.1.3除菌級液體過濾器指在工藝條件下每cm2有效過濾面積可以截留 10-7 CFU （集落/菌落形成單位）的缺陷假單胞菌的過濾器。5.4.1.4除菌前必須控制被過濾產(chǎn)品的微生物總量。產(chǎn)品的微生物限度在產(chǎn) 品工藝規(guī)程中規(guī)定。如超過限度必須經(jīng)過處理達(dá)到指標(biāo)后方可采取除菌過濾。5.4.1.5過濾器盡可能不脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因 與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。5.4.1.6過濾器每次使用必須經(jīng)過完整性確認(rèn)。5.4.1.7過濾器使用前必須按照規(guī)定的滅菌程序進

42、行滅菌。5.4.2最終滅菌的產(chǎn)品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在 其最終包裝容器中滅菌，可用0.22 Mm（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將 藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可 采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。5.4.3為采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險。過濾時安裝第二只已滅菌的除菌過 濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點。需要對組合在 一起的過濾器進行完整性測試，每一個過濾器均需要單獨進行測試。5.4.4無菌過濾器必須進行完整性測試，其測試必須在除菌過濾工藝開始前 和結(jié)束后均應(yīng)進行，以確認(rèn)其使用前和使用后是否有泄漏和穿

43、孔，可以采用泡點 試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗，測試來確認(rèn)其完整性。生產(chǎn)中過濾器完整性 測試的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)必須同細(xì)菌截留驗證研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)相一致。測試結(jié)果要記錄。5.4.5過濾除菌工藝應(yīng)驗證5.4.5.1驗證中應(yīng)當(dāng)確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側(cè)的壓力。任何 明顯偏離正常時間或壓力的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記 錄。5.4.5.2無菌過濾驗證方案說明過濾器所允許的極端工藝參數(shù)非常重要，一旦 過濾驗證過于復(fù)雜，超出了使用者的測試能力，就必須委托測試或交由濾器制造 商測試（我公司尋用知名品牌的過濾材料以生產(chǎn)上的測試數(shù)據(jù)確定其完好性）過 濾器設(shè)定物理完整性檢測的限值依據(jù)生產(chǎn)商提

44、供數(shù)據(jù)確定。必須審核過濾驗證報 告來確保其達(dá)到工藝的用途，其數(shù)據(jù)必須與使用者的產(chǎn)品和生產(chǎn)條件相一致。起 泡點數(shù)據(jù)符合出廠標(biāo)準(zhǔn)。5.4.5.2 一旦過濾器被驗證通過后，就必須保證實際生產(chǎn)過程中使用相同類別 的過濾器。無菌過濾器必須在每批生產(chǎn)后更換，對那此可以重復(fù)使用的情況必須 進行合理解釋，其無菌過濾驗證必須包括最大的可處理的批數(shù)。5.4.5.3同一規(guī)格和型號的除菌過濾器使用時限應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，一般不得超過 一個工作日。5.4.5.4由工藝驗證確認(rèn)過濾參數(shù)，依據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)在產(chǎn)品的工藝規(guī)程中， 規(guī)定產(chǎn)品的除菌過濾各項參數(shù)。5.4.5.4再驗證5.4.5.4.1經(jīng)過驗證被用于特定除菌過濾工藝的除菌過濾

45、器，在工藝條件發(fā)生 改變或者過濾器制造方面發(fā)生改變是，需要進行再驗證。5.4.5.4.2包括但不限于下列情況，需要考慮進行再驗證：單位面積的流速高 于已驗證的參數(shù)；過濾壓差超過被驗證參數(shù)；暴露時間超過被驗證的時間；過濾 面積不變的情況下提高過濾量；過濾溫度改變；產(chǎn)品配方改變，包括濃度、pH或 電導(dǎo)率；過濾器的滅菌程序改變；改變過濾器的制造商，或者過濾器的生產(chǎn)者改 變了過濾膜的配方以及過濾器的其它結(jié)構(gòu)性材料5.4.6影響過濾器性能的因素包括：被過濾物質(zhì)的黏度和表面張力；PH值； 被過濾物質(zhì)或配方組分和過濾器的相容性；過濾壓力；過濾速度；最大使用時間； 過濾溫度。5.4.7為保證過濾器使用過程的可

46、追蹤，在使用時必須記錄使用前后起跑點 數(shù)據(jù)、過濾溫度、過濾器前后壓力、使用時間。5.4.8過濾器使用后必須及時清洗，并放入2%的氫氧化鈉溶液中侵泡2小 時，以除去熱源，然后用注射用水清洗全中性，立即干燥。使用前必須經(jīng)過濕熱 滅菌，滅菌121度30分，滅菌后按無菌設(shè)備管理在規(guī)定時間使用。5.4.8濾過流體無菌性保證措施5.4.8.1過濾器的生產(chǎn)商具備質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)以確保過濾膜和成品 過濾器的質(zhì)量和一致性。必須選擇世界知名平牌的產(chǎn)品。5.4.8.2對人員進行培訓(xùn)和監(jiān)督，保證過濾器使用者應(yīng)確保產(chǎn)品/過程控制（如，操作參數(shù)，微生物污染水平控制）到位。5.4.8.3依據(jù)供應(yīng)商提供的起泡點參數(shù)。按

47、規(guī)程進行測試。符合要求后方可 進行無菌過濾。起泡點參數(shù)在操作規(guī)程中確認(rèn)，更換廠家時變更。5.4.9產(chǎn)品潤濕完整性測試5.4.9.1測試結(jié)果應(yīng)與在同一種膜上使用濾芯制造商推薦的參考潤濕流體得 到的測試數(shù)據(jù)相對比，來確定使用產(chǎn)品潤濕的規(guī)范。這個規(guī)范然后非直接地關(guān)聯(lián) 到濾膜的細(xì)菌截留能力。5.4.9.2產(chǎn)品潤濕完整性數(shù)值和參考流體潤濕完整性數(shù)值之間的不同是由兩 者在測試氣體的溶解性、擴散常數(shù)和表面張力上的不同引起的。5.4.9.3將其與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)相比較，或是定期測量起泡點比。在有些應(yīng)用中，應(yīng) 避免工藝流體與潤濕流體的混合，因為產(chǎn)品的殘留物或是兩種液體的相互反應(yīng)可 能會阻礙濾膜完全和穩(wěn)定的潤濕。5.4.

48、10自動完整性測試儀器5.4.10.1有些手動完整性測試方法需要下游操作，可能危害系統(tǒng)的無菌性。 自動完整性測試儀器從濾芯的上游非無菌側(cè)進行完整性測試，回避了下游污染的 風(fēng)險。使用儀器可保證在完整性測試過程中無菌性不受影響。5.4.10.2完整性測試裝置的確認(rèn)5.4.10.2.1完整性測試裝置的確認(rèn)與確認(rèn)其它工藝測試設(shè)備類似。完整性測 試裝置的確認(rèn)從該裝置的研發(fā)開始，由其制造商進行。5.4.10.2.2設(shè)計確認(rèn)和裝置研發(fā)文件由制造商準(zhǔn)備。這些文件包括在過濾器 使用者驗證文件中。運行確認(rèn)該包括裝置的主要功能.5.4.10.2.3運行確認(rèn)不一定能涵蓋功能和設(shè)置的所有可能的組合。因此風(fēng)險 評估應(yīng)該包括主要功能，例如：作為裝置主要功能的試驗程序；錯誤條件的探查 及出錯信；數(shù)據(jù)處理，正確的數(shù)據(jù)輸入和輸出以及避免錯誤的選項；測試方法本 身的驗證（準(zhǔn)確度和限度）5.4.11風(fēng)險評估與再驗證5.4.11.1經(jīng)過驗證被用于特定除菌過濾工藝的除菌過濾器，在產(chǎn)品、工藝條 件發(fā)生改變或者過濾器制造方面發(fā)生改變時，需要對過濾器的完整性進行風(fēng)險評 估，必要時應(yīng)進行再