內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的肝臟表現(xiàn)

1、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的肝臟表現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)由一個(gè)器官網(wǎng)絡(luò)組成（下丘腦、垂體、松果腺、甲狀腺、甲狀旁腺、胰腺、腎上腺和卵巢或睪丸），其主要功能包括激素的產(chǎn)生和分泌。經(jīng)典的內(nèi)分泌軸包括下丘腦-垂體-甲狀腺/腎上腺/性腺/胰腺等靶腺體。肝臟被稱為次級(jí)內(nèi)分泌器官，在執(zhí)行其主要功能（代謝、合成、解毒等）的同時(shí)，參與激素信號(hào)傳導(dǎo)。經(jīng)典內(nèi)分泌器官發(fā)生功能障礙可影響到肝臟，可表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷（轉(zhuǎn)氨酶升高）、膽管損傷（膽汁淤積）、肝細(xì)胞脂肪變性、血管損傷及肝占位等。本文將簡(jiǎn)要介紹內(nèi)分泌系統(tǒng)主要疾病所導(dǎo)致的肝臟受累表現(xiàn)。一、可引起轉(zhuǎn)氨酶升高的內(nèi)分泌疾?。ㄒ唬┘谞钕偌膊?.甲狀腺功能亢進(jìn)癥：是由于甲狀腺產(chǎn)生并釋放過量的甲狀

2、腺激素而引起的一種較為常見的臨床綜合征，其病因主要為Graves病。肝損傷是該病常見的并發(fā)癥，可表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶的升高。其肝損傷機(jī)制可能與甲狀腺激素水平升高導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激、肝細(xì)胞代謝旺盛、相對(duì)缺氧損傷等有關(guān)。另外，丙基硫氧嘧啶和甲巰咪唑引起肝損傷的發(fā)生率約為0.1%0.2%，前者主要導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，而后者更易導(dǎo)致膽汁淤積。一項(xiàng)薈萃分析顯示，在初診甲狀腺功能亢進(jìn)癥/Graves病患者中，合并至少一項(xiàng)肝功能指標(biāo)異常者分別占55%和60%，其中約1/3的患者合并血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotra

3、nsferase，AST）升高，多數(shù)表現(xiàn)為輕度升高5正常值上限（upper limits of normal，ULN），且多為自限性。隨著抗甲狀腺藥物的應(yīng)用，轉(zhuǎn)氨酶多恢復(fù)正常水平。2.甲狀腺功能減退癥：可引起轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，通常是由于繼發(fā)非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）所致。高達(dá)80%的甲狀腺功能減退癥患者可發(fā)生甲減性肌病，此時(shí)AST升高大于ALT升高，血清肌酸激酶水平升高，常同時(shí)有肌痛、肌無力和肌肉痙攣等癥狀。3.自身免疫性甲狀腺炎：可同時(shí)合并自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH），表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，伴IgG

4、升高及自身抗體陽性。肝臟病理學(xué)可見匯管區(qū)淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞浸潤(rùn)、界面性肝炎、玫瑰花環(huán)樣結(jié)構(gòu)等表現(xiàn)。（二）甲狀旁腺疾病甲狀旁腺激素在維持血鈣穩(wěn)定、調(diào)節(jié)骨代謝方面發(fā)揮重要作用，孤立的甲狀旁腺功能受損一般不累及肝臟。但是，甲狀旁腺功能減退癥可以是自身免疫性多內(nèi)分泌疾病-念珠菌病-外胚層營(yíng)養(yǎng)不良的主要表現(xiàn)之一，這種罕見的遺傳性自身免疫綜合征可合并所謂特發(fā)性慢性活動(dòng)性肝炎，通常表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，同時(shí)伴有腎上腺皮質(zhì)功能減退等。（三）胰腺疾病血糖控制不佳的1型糖尿病可導(dǎo)致罕見的胰糖原性肝病，系糖原積聚所引起的肝臟腫大、急性肝實(shí)質(zhì)損傷?；颊呖捎懈雇?、惡心、嘔吐等癥狀，可表現(xiàn)為AST升高為主的轉(zhuǎn)氨酶升高，少數(shù)伴堿性

5、磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及膽紅素輕度升高。常規(guī)影像學(xué)檢查不易與非酒精性脂肪肝及糖原累積癥等疾病鑒別。肝活檢是明確診斷的重要依據(jù)，表現(xiàn)為肝細(xì)胞彌漫性蒼白腫脹、胞漿稀疏，可見糖原核；胞漿糖原染色陽性，且可被淀粉酶消化。血糖控制不佳所致反復(fù)低血糖是該病進(jìn)展的重要因素，仔細(xì)詢問病史可以為診斷提供更多線索。（四）腎上腺疾病1.腎上腺皮質(zhì)功能減退：原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（Addison?。┦怯捎谧陨砻庖咝噪p側(cè)腎上腺皮質(zhì)破壞所引起的糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素及性激素分泌水平下降。該病可單獨(dú)存在，也可作為自身免疫性多腺體綜合征1或2型的組成部分。Addison病經(jīng)常合并轉(zhuǎn)

6、氨酶輕度升高（一般250 U/L），ALT大于AST，可能是由于腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足、肝臟血流下降，導(dǎo)致肝臟相對(duì)缺血缺氧所致。此外，皮質(zhì)醇缺乏可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞聚集、細(xì)胞因子釋放，從而引起肝細(xì)胞凋亡和壞死。部分Addison病患者合并AIH或麥膠性腸病，也可引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高。極少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)黃疸，甚至急性肝功能衰竭，臨床上需提高警惕。2.嗜鉻細(xì)胞瘤：本病是源于神經(jīng)外胚層嗜鉻組織的少見腫瘤，80%90%位于腎上腺，因分泌兒茶酚胺而表現(xiàn)為突發(fā)高血壓、頭痛、心悸、高代謝狀態(tài)等。過量的兒茶酚胺導(dǎo)致肝小動(dòng)脈和靜脈阻力增加，肝血流量和供氧量減少，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞受損，表現(xiàn)為不同程度的轉(zhuǎn)氨酶升高。二、可引起膽

7、汁淤積的內(nèi)分泌疾病（一）甲狀腺疾病1.甲狀腺功能亢進(jìn)癥：除引起肝細(xì)胞損傷外，本病也可引起肝內(nèi)膽汁淤積，可能與甲狀腺毒血癥和抗甲狀腺藥物的應(yīng)用有關(guān)?；颊叱：喜LP升高，但多數(shù)是由于骨特異性ALP升高所致；如果同時(shí)伴有-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma glutamyl transpeptidase，GGT）、膽紅素升高，則更提示為肝內(nèi)膽汁淤積。我國(guó)一項(xiàng)研究顯示，甲巰咪唑誘發(fā)的膽汁淤積發(fā)病率為0.24/1 000人年，可表現(xiàn)為輕度ALP、GGT、膽紅素升高，也可表現(xiàn)為重度黃疸，甚至凝血功能障礙及肝功能衰竭。明確膽汁淤積的原因是甲狀腺功能亢進(jìn)本身還是藥物性肝損傷，對(duì)于指導(dǎo)治療意義重大。有個(gè)案研究推薦應(yīng)用R

8、UCAM評(píng)分協(xié)助鑒別，但其診斷效能有待進(jìn)一步驗(yàn)證。最近有研究提示，甲狀腺功能亢進(jìn)癥也可能是良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)作的誘因。2.甲狀腺功能減退癥：少數(shù)可引起膽汁淤積，具體機(jī)制不清。早期研究推測(cè)，膽管損傷可能與甲狀腺激素水平下降所引起的鳥苷50-二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶升高及硝基酚轉(zhuǎn)移酶下降有關(guān)。部分患者因合并原發(fā)性膽汁性膽管炎而表現(xiàn)為膽汁淤積。（二）性腺相關(guān)疾病主要由于腺體本身或上游內(nèi)分泌器官異常，導(dǎo)致性激素水平異常引起的肝損害。雌激素可通過干擾膽鹽輸出泵、抑制基底外側(cè)膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體，阻礙膽汁酸從肝細(xì)胞向膽管的運(yùn)輸，從而導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積。在服用口服避孕藥的絕經(jīng)前女性、接受激素替代療法的絕經(jīng)后女性

9、，以及因前列腺癌接受雌激素治療的男性中，需警惕雌激素引起的肝內(nèi)膽汁淤積。同樣，妊娠期內(nèi)源性雌激素水平升高，也與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)生有關(guān)。外源性補(bǔ)充人工合成雄激素用于治療男性性腺功能低下，也可引起肝內(nèi)膽汁淤積，甚至嚴(yán)重持續(xù)性黃疸。三、可引起或加重脂肪性肝病的內(nèi)分泌疾病1.松果體疾病：松果體位于大腦的上皮區(qū)，參與色氨酸合成褪黑素，主要功能是調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期，啟動(dòng)和維持睡眠，還參與調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)、免疫反應(yīng)和骨代謝。近年研究表明褪黑素還具有抗氧化，調(diào)控肝糖原代謝等作用。松果體腫瘤或者手術(shù)切除，合成褪黑素減少，可能會(huì)導(dǎo)致或加重非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver

10、disease，NAFLD）甚至發(fā)展為肝纖維化。2.甲狀腺功能減退癥：是導(dǎo)致NAFLD的重要危險(xiǎn)因素。甲狀腺激素（特別是游離T4）水平下降，導(dǎo)致對(duì)脂質(zhì)代謝、體質(zhì)量和胰島素抵抗的調(diào)節(jié)作用減弱，引起膽固醇排泄減少、甘油三酯沉積增加，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性，甚至繼發(fā)脂肪性肝炎。甲狀腺激素受體激動(dòng)劑resmetirom能夠促進(jìn)肝臟脂質(zhì)代謝、減少脂毒性，正被作為治療NAFLD的藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)。3.胰腺疾病：2型糖尿病與NAFLD密切相關(guān)，2型糖尿病患者中合并脂肪肝的比例高達(dá)75%，目前認(rèn)為兩者存在相互促進(jìn)作用。胰島素抵抗是兩者共同的發(fā)病基礎(chǔ)，當(dāng)脂肪肝與2型糖尿病并存時(shí)，胰島素抵抗通過多種不同途徑促進(jìn)脂

11、肪在肝臟積累，從而加重肝臟損傷。多項(xiàng)研究證實(shí)，2型糖尿病是單純性脂肪肝進(jìn)展為脂肪性肝炎、肝纖維化，甚至肝硬化、肝癌的重要危險(xiǎn)因素。因此在2型糖尿病患者中篩查NAFLD有重要意義。4.性腺相關(guān)疾?。航^經(jīng)后或雌激素缺乏性疾病導(dǎo)致雌激素水平下降，引起NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種以高雄激素血癥、無排卵和卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕卣鞯木C合征，是引起月經(jīng)紊亂的常見疾病。多項(xiàng)研究表明，PCOS患者NAFLD的發(fā)病率增加，主要是由于激素水平紊亂、肥胖和胰島素抵抗等代謝紊亂所致。然而，也有研究表明，在控制了年齡、體質(zhì)量指數(shù)、胰島素抵抗

12、等因素后，NAFLD的發(fā)生仍然與PCOS存在相關(guān)性，故推測(cè)高雄激素血癥在脂肪肝的形成中可能起一定作用。高雄激素可能通過多種信號(hào)通路對(duì)肝臟脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗等發(fā)揮不利影響，還會(huì)導(dǎo)致脂肪性肝炎、肝纖維化的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。5.腎上腺皮質(zhì)增生：各種病因造成腎上腺分泌過多糖皮質(zhì)激素（主要是皮質(zhì)醇）引起的臨床綜合征稱為庫欣綜合征。該病患者出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素水平升高，會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗、肥胖、代謝綜合征和NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，可能是由于肝臟膽固醇合成增加和利用率降低。糖皮質(zhì)激素外周代謝異常，特別是與皮質(zhì)醇失活或再生有關(guān)的酶學(xué)異常，如11-羥基類固醇脫氫酶1/2型、環(huán)還原酶等，也與代謝綜合征和NAFLD的發(fā)

13、生和發(fā)展有關(guān)。6.醛固酮增多癥：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與胰島素抵抗和NAFLD的發(fā)病有關(guān)。體外研究表明，醛固酮可增加糖異生酶mRNA的表達(dá)，并促進(jìn)糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生，從而促進(jìn)胰島素受體底物降解，最終誘發(fā)或加重胰島素抵抗。原發(fā)性醛固酮增多癥患者發(fā)生代謝綜合征、糖代謝異常、胰島素抵抗和NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且在低鉀型患者中表現(xiàn)更為突出。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在非糖尿病患者中，血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）比鈣通道阻滯劑能夠更有效地改善胰島素抵抗。且有研究表明，ARB用于NAFLD患者可以改善肝臟脂肪變性、炎癥和肝纖維化。四、可

14、引起肝臟血管損傷的內(nèi)分泌疾病口服避孕藥以及雌孕激素替代治療、甚至妊娠等所致的雌激素水平升高，會(huì)引起血液高凝狀態(tài)，從而導(dǎo)致肝臟血管系統(tǒng)血栓形成，因此，一直被認(rèn)為是布-加綜合征的危險(xiǎn)因素。此外，有研究表明，服用雌激素的患者發(fā)生肝竇阻塞綜合征的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。五、可引起肝臟浸潤(rùn)性（占位性）病變的內(nèi)分泌疾病1雌激素與肝腺瘤：肝腺瘤通常發(fā)生在服用口服避孕藥的年輕女性中，雌激素和肝腺瘤之間存在劑量依賴性關(guān)聯(lián)，長(zhǎng)期服用口服避孕藥的女性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加3040倍。雌激素與其他肝臟腫瘤如肝血管瘤和局灶性結(jié)節(jié)性增生之間的關(guān)系，仍然存在爭(zhēng)議，有個(gè)案研究表明兩者間可能存在相關(guān)性，但尚需要更多臨床證據(jù)。2.內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤的肝臟轉(zhuǎn)移：約5%10%的胰島素瘤為惡性，多表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體2亞型，可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要是向肝臟及區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)肝占位。對(duì)于反復(fù)發(fā)生低血糖且合并肝臟占位的患者，需考慮胰島素瘤肝臟轉(zhuǎn)移的可能。惡性嗜鉻細(xì)胞瘤也可