抗心絞痛藥 (5)講稿

1、關(guān)于抗心絞痛藥 (5)第一張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月目的要求：掌握：硝酸甘油抗心絞痛作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及耐受性；受體阻斷藥抗心絞痛的機(jī)制及應(yīng)用，普萘洛爾與硝酸甘油合用的優(yōu)點(diǎn)、依據(jù)及注意事項(xiàng)；鈣拮抗藥抗心絞痛的機(jī)制及硝苯地平，維拉帕米及地爾硫卓抗心絞痛的選用及能否與受體阻斷劑合用。熟悉：硝酸甘油的擴(kuò)血管機(jī)制；了解：其他抗心絞痛藥卡維地洛等的特點(diǎn)。第二張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月主要病理生理機(jī)制： 心肌氧供需失調(diào)心肌暫時(shí)性缺血缺氧代謝產(chǎn)物刺激心肌自主神經(jīng)傳入纖維末梢疼痛。心絞痛持續(xù)發(fā)作急性心梗（絞痛持續(xù)時(shí)間超過 15分） 。心絞痛（angina pector

2、is）：第三張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月心絞痛分類根據(jù)WHO“缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)”，臨床上將心絞痛分為以下三種類型：勞累性心絞痛 穩(wěn)定型心絞痛（多在體力活動(dòng)時(shí)發(fā)?。┏醢l(fā)型心絞痛惡化型心絞痛自發(fā)性心絞痛 多發(fā)生于安靜狀態(tài)：臥位型（休息或熟睡時(shí)發(fā)生）變異型（為冠脈痙攣所誘發(fā)）中間綜合征和梗死后心絞痛混合性心絞痛 臨床常將初發(fā)型、惡化型及自發(fā)性心絞痛稱為不穩(wěn)定型心絞痛第四張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月心肌的病理生理基礎(chǔ)心肌的氧供：取決于動(dòng)、靜脈的氧分壓差及冠脈流量正常心肌細(xì)胞攝取血液氧含量的6575，已接近于極限，故增加氧供主要依靠增加冠脈流量冠脈循環(huán)有很大的儲(chǔ)備

3、能力，AS時(shí)冠脈循環(huán)的儲(chǔ)備能力下降，治療心絞痛的另一主要措施是降低心肌對(duì)氧的需求量第五張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月決定心肌耗氧量的主要因素決定心肌耗氧量的主要因素：心室壁張力心率心室收縮力粗略估計(jì)心肌耗氧量的指標(biāo):三項(xiàng)乘積：收縮壓心率左心室 射血時(shí)間二項(xiàng)乘積：收縮壓心率 第六張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第七張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月緩解心絞痛的主要治療對(duì)策：降低心肌耗氧量擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈改善冠脈供血用抗血小板藥、抗血栓藥因AS斑塊、BPC聚集和血栓形成可誘發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛第八張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月抗心絞痛藥分類一、硝酸酯類:硝酸甘油二

4、、受體阻斷藥:普萘洛爾三、鈣拮抗藥:硝苯地平第九張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月一、硝酸酯類硝酸甘油 （硝化甘油,三硝酸甘油酯, Nitroglycerine)硝酸異山梨酯(Isosorbide Dinitrate)戊四硝酯(Pentaerithrityl Tetranitrate)單硝酸異山酯(sorbide nitrate)均為高脂溶性硝酸多元酯-O-NO2發(fā)揮療效的關(guān)鍵部分第十張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第十一張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月硝 酸 甘 油 （ nitroglycerin）是硝酸酯類的代表藥，用于治療 心絞痛已有100多年的歷史優(yōu)點(diǎn)： 起

5、效快、療效肯定 使用方便、經(jīng)濟(jì)等第十二張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月體內(nèi)過程：口服首關(guān)消除率高，F(xiàn).僅8；舌下含化易經(jīng)口腔粘膜吸收，F(xiàn).80；含服后12min起效， t1/2為24min，持續(xù)2030min ；其可經(jīng)皮膚吸收，可用2%軟膏或貼膜劑；肝代謝，腎排泄。舌下含服：0.3mg或0.6mg，3-4次/d,極量2mg/d 第十三張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月基本作用：直接松弛多種平滑肌 尤其是血管平滑肌、對(duì)血管的作用： 舒張全身靜脈小動(dòng)脈、對(duì)心臟的作用： 較大劑量可反射性興奮心臟藥理作用第十四張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1、降低心肌耗氧量： 擴(kuò)張容量血

6、管心前負(fù)荷心肌耗氧量 擴(kuò)張阻力血管心后負(fù)荷心肌耗氧量2、擴(kuò)張冠脈，增加缺血區(qū)血液灌注（圖）抗心絞痛機(jī)理第十五張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第十六張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 非缺血區(qū)缺血區(qū)對(duì) 照硝酸酯類的效應(yīng)非缺血區(qū)缺血區(qū)輸送血管阻力血管第十七張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3、降低左室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血， 改善左室順應(yīng)性擴(kuò)張靜脈回心血量 心室內(nèi)壓； 擴(kuò)張動(dòng)脈心室壁張力 心外膜向心內(nèi)膜的有效灌注壓 有利于血液從心外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)。第十八張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4、保護(hù)缺血心肌細(xì)胞，減輕缺血損傷（圖）釋放NO促PGI2、降鈣素基因相關(guān)

7、肽 （ CGRP）等生成與釋放這些物質(zhì)對(duì)心肌細(xì)胞均有直接保護(hù)作用： 減輕缺血損傷，縮小心梗范圍，改善左室重構(gòu) 增強(qiáng)缺血心肌的電穩(wěn)定性，提高室顫閾，消除折返，改善房室傳導(dǎo)第十九張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月一氧化氮（NO）GC活性中心的Fe2是NO的受體第二十張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十一張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月作用機(jī)制：其為NO供體 (Nitric Oxide Donors )NO與Fe2+結(jié)合激活GC 細(xì)胞內(nèi)cGMP 激活cGMP依賴性蛋白激酶減少細(xì)胞內(nèi)Ca釋放和細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流胞漿中Ca2+濃度 促使肌球蛋白輕鏈去磷酸化 擴(kuò)血管平滑?。▓D

8、）NO還抑制BPC聚集和粘附，有利于急性心梗治療NO的受體是GC活性中心的Fe2第二十二張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十三張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 臨床應(yīng)用 1.各型心絞痛 2.急性心梗 3.難治性心衰 4.急性呼吸衰竭及肺動(dòng)脈高壓 （舒張肺血管、降低肺血管阻力，改善肺通氣） 不良反應(yīng) 面頰潮紅、BP 反射性心率； 擴(kuò)張顱內(nèi)血管，故顱內(nèi)壓增高者慎用。第二十四張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月局 部全 身血管舒張所致不良反應(yīng) 面、頸皮膚潮紅BP反射性心悸 誘發(fā)心絞痛頭暈、搏動(dòng)性頭痛顱內(nèi)壓長期大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥眼內(nèi)壓（？）體位性BP暈厥注意事項(xiàng)：耐

9、受性，可能與細(xì)胞內(nèi)生成NO過程中需SH，使胞內(nèi)SH氧化，致SH衰竭有關(guān)?？砷g歇給藥，或減小劑量。第二十五張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月大劑量：直立性低血壓及暈厥BP過度冠脈灌注壓反射性心率、心縮力 耗氧量高鐵血紅蛋白血癥：小劑量亞甲藍(lán)連續(xù)應(yīng)用2W.左右可致耐受性：劑量大或反復(fù)應(yīng)用易產(chǎn)生硝酸酯類之間存在交叉耐受性停藥12W.后可消失第二十六張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月產(chǎn)生耐受性的機(jī)制：1. “血管耐受”：是血管平滑肌細(xì)胞使硝酸甘油轉(zhuǎn)化為NO發(fā)生障礙2. “偽耐受”：為非血管機(jī)制，BP下降引起代償交感神經(jīng)活性NA釋放 ，激活RAAS等預(yù)防：避免大劑量給藥和無間歇給藥 可通

10、過補(bǔ)充-SH供體 合理調(diào)配膳食如補(bǔ)充含巰基的藥物（卡托普利、甲硫氨酸等）第二十七張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月含服硝酸甘油無效？（人民網(wǎng)、文化周刊 2006-04-02 汪敏）長期來，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界一直認(rèn)為，硝酸甘油對(duì)部分病人療效不佳，是因其個(gè)體“耐藥性”所致。上海專家經(jīng)過近5年的研究，證實(shí)并非如此。由上海交大醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心臟內(nèi)科副主任醫(yī)師金瑋博士和復(fù)旦大學(xué)李一峰博士等研究發(fā)現(xiàn)：部分中國人服用硝酸甘油無效的原因?yàn)榛蛲蛔?，我國有超過25的人含服硝酸甘油無效。研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)的“線粒體乙醛脫氫酶2”是硝酸甘油的有效代謝物一氧化氮形成的關(guān)鍵，如果病人“線粒體乙醛脫氫酶”基因中攜帶有

11、“Lys-504”的基因突變，就無法代謝硝酸甘油，從而無法產(chǎn)生一氧化氮，藥物也就不能發(fā)揮作用。第二十八張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月二、受體阻斷藥 普萘洛爾（Propranolol)等抗心絞痛機(jī)理1、降低心肌耗氧量：阻斷心肌 1-R 2、改善心肌缺血區(qū)供血3、促進(jìn)氧合血紅蛋白的解離組織供氧4、改善心肌代謝：抑制脂肪分解酶FFA ，心肌缺血區(qū)對(duì)糖的攝取和利用改善糖代謝耗氧5、抑制BPC聚集第二十九張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床應(yīng)用主用于穩(wěn)定型心絞痛，對(duì)兼有高血壓和心律失常的心絞痛尤為適用不穩(wěn)定型心絞痛：慎用變異型心絞痛忌用禁忌癥房室傳導(dǎo)阻滯支氣管哮喘第三十張，PPT共

12、四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十一張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月三、鈣通道阻滯藥（CCBs）硝苯地平（ nifedipine,心痛定）維拉帕米（verapamil,異搏定,isoptin）地爾硫卓（diltiazem )等第三十二張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月抗心絞痛機(jī)理1、降低心肌耗氧量2、舒張冠狀血管 3、保護(hù)缺血心肌細(xì)胞4、抑制BPC聚集5、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生及釋放NO第三十三張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1、變異型心絞痛：首選 常用心痛定（硝苯地平），可與受體阻斷藥合用，增效 2、穩(wěn)定型型心絞痛3、急性心梗 臨床應(yīng)用第三十四張，PPT共四十二頁

13、，創(chuàng)作于2022年6月四、其他抗心絞痛藥卡維地洛(carvedilol,卡維洛爾，達(dá)利全）阻斷 、1、 2 受體抗氧化作用用于心絞痛、心功能不全和高血壓尼可地爾（nicorandil） 為鉀通道開放劑,主要適用于變異性心絞痛嗎多明（molsidomine）第三十五張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月抗心絞痛藥的聯(lián)合應(yīng)用第三十六張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月a.兩藥協(xié)同降低心肌耗氧量b.提高療效和減少副作用(合用時(shí)各用量減少)c.兩藥合用可互相取長補(bǔ)短: 受體阻斷藥可對(duì)抗硝酸酯類引起的反射性心率加快和心縮力增強(qiáng)硝酸酯類可縮小受體阻斷藥引起的心室容積增大和心室射血時(shí)間延長1.受體

14、阻斷藥與硝酸酯類聯(lián)合應(yīng)用的臨床意義第三十七張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2.硝酸酯類與鈣通道阻滯藥 聯(lián)合應(yīng)用的臨床意義前者主要擴(kuò)張V.后者主要擴(kuò)張小A.，并有較強(qiáng)的擴(kuò)冠脈作用二者聯(lián)用合理有效，但應(yīng)注意選擇作用溫和或新型的藥，如用amlodipine而nifedipine可致反射性心動(dòng)過速，頭痛等，應(yīng)慎重第三十八張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3.鈣通道阻滯藥與受體阻斷藥聯(lián)合應(yīng)用的臨床意義硝苯地平與-R阻斷藥合用更為安全有研究表明，在應(yīng)用-R阻斷藥與硝酸酯類作維持治療時(shí)，加入amlodipine（5-10mg/d）運(yùn)動(dòng)致心絞痛發(fā)作時(shí)間縮短，S-T段降低有顯著改善等第三十九張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月速效救心丸由川芎、冰片、麝香，蟾酥等名貴中藥組方和西藥硝酸甘油。功能活血化瘀、宣通脈絡(luò)、行氣止痛，具有用量小、起效快、服用方便的特點(diǎn)，是治療冠心病、心絞痛的常