抗腫瘤藥精品課件

1、關(guān)于抗腫瘤藥第一張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月惡性腫瘤的治療：惡性腫瘤（癌癥）是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病。治療惡性腫瘤的方法：手術(shù)切除放射治療化學(xué)治療抗惡性腫瘤藥對(duì)癌細(xì)胞和人體正常細(xì)胞的選擇性差別不大，因而毒性大。有些腫瘤敏感性差、可產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。第二張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞增殖周期細(xì)胞增殖周期：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的時(shí)間，稱(chēng)為細(xì)胞增殖周期 G1期 S期 G2期 M期增殖細(xì)胞群：指正處于不斷按指數(shù)分裂增殖的細(xì)胞，它們對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)、播散和轉(zhuǎn)移起決定性作用。它們?cè)谌磕[瘤細(xì)胞中所占的比率稱(chēng)為腫瘤的生長(zhǎng)比率(GF)。GF值大，腫瘤生長(zhǎng)

2、快，對(duì)藥物較敏感；GF值小，腫瘤生長(zhǎng)較慢，對(duì)藥物較不敏感。非增殖細(xì)胞群：G0期細(xì)胞/無(wú)增殖力細(xì)胞第三張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第四張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物對(duì)細(xì)胞增殖周期的影響 周期特異性藥物：（1）S期特異性藥物：如甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等（2）M期特異性藥物：如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿周期非特異性藥物：對(duì)增殖細(xì)胞群的各期都有殺傷作用，有的對(duì)G0期細(xì)胞有作用。如烷化劑（環(huán)磷酰胺、塞替哌、白消安）抗癌抗生素（絲裂霉素）。第五張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗腫瘤作用的生化機(jī)制1.干擾核酸的生物合成：通過(guò)阻止DNA合成， 抑制細(xì)胞分裂增殖，而使

3、腫瘤細(xì)胞死亡。2.直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能：通過(guò)破壞DNA 結(jié)構(gòu)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，影響DNA的復(fù) 制和修復(fù)功能。3.干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物： 藥物可嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò) 程，阻止mRNA的形成。第六張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能： 藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾 核蛋白體功能，影響氨基酸供應(yīng)。 藥物可通過(guò)補(bǔ)充或拮抗調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平 衡 ，從而抑制某些激素依賴性腫瘤。 5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡：第七張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第八張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月分類(lèi)：按作用機(jī)制分類(lèi)干擾核酸生物合成的藥物：如

4、抗代謝藥。破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物：如烷化劑、絲裂霉素、博來(lái)霉素。嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物：如放線菌素類(lèi)、柔紅霉素、阿霉素等。影響蛋白質(zhì)合成的藥物：秋水仙堿、長(zhǎng)春堿類(lèi)等。影響體內(nèi)激素平衡的藥物：如雌激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素等。第九張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月按化學(xué)結(jié)構(gòu)及來(lái)源分類(lèi) 烷化劑 如氮芥、環(huán)磷酰胺等?？勾x物 如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等?？鼓[瘤抗生素 如絲裂霉素、博來(lái)霉素、放線菌素等?？鼓[瘤植物藥 如長(zhǎng)春堿類(lèi)、紫杉醇等激素類(lèi) 如腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等。第十張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)共同毒性骨髓抑制：白細(xì)胞減少，用藥期間

5、應(yīng)定期檢查血象胃腸道反應(yīng)：嚴(yán)重者出現(xiàn)胃腸出血免疫抑抑制：機(jī)體抵抗力降低，誘發(fā)感染其它：脫發(fā)、肝腎損害、閉經(jīng)、精子減少、致癌、致畸胎、局部剌激等。特異毒性：心肌損害、肺損害、神經(jīng)毒性、出血性膀胱炎第十一張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 烷化劑：化學(xué)活性高，可產(chǎn)生帶正電的碳離子中間體，與細(xì)胞中具有親核作用物質(zhì)形成共價(jià)鍵，特別是容易與鳥(niǎo)嘌呤殘基中7位上的氮形成共價(jià)鍵，即可使細(xì)胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的-NH2、-OH、-SH以及嘌呤基等烷基化，使DNA發(fā)生鏈內(nèi)和鏈間的交叉連接，干擾轉(zhuǎn)錄和復(fù)制；也使核苷酸發(fā)生配對(duì)錯(cuò)誤，使細(xì)胞的分裂增殖受到抑制或引起細(xì)胞死亡。烷化劑第十二張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)

6、作于2022年6月第十三張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月氮芥 chlormethine最早用于臨床的氮芥類(lèi)藥物，化學(xué)性質(zhì)活潑，在體內(nèi)迅速生成有高活性季銨化合物，易受到電子供體（蛋白質(zhì)的-SH,蛋白質(zhì)或DNA的-N-,DNA堿基或磷酸基的=O,DNA鳥(niǎo)嘌呤殘基中的7位上的N)的親核攻擊，形成共價(jià)鍵，完成烷基化過(guò)程。特點(diǎn) 起效迅速，作用持久，選擇性低，對(duì)靜止期細(xì)胞亦有殺滅作用，為周期非特異性藥物。用途：主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。第十四張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide， CTX ，環(huán)磷氮芥，癌得星）吸收 口服吸收良好分布 在肝和

7、腫瘤組織內(nèi)分布濃度較高，可通過(guò)血腦屏障。代謝 本身無(wú)活性，須在肝臟代謝，靠細(xì)胞色素P- 450活化，轉(zhuǎn)變成磷酸胺氮芥后發(fā)揮烷化作用。但肝藥酶誘導(dǎo)劑對(duì)此無(wú)影響。排泄 原形及其代謝物由尿排出藥動(dòng)學(xué)第十五張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十六張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月作用與作用機(jī)制環(huán)磷酰胺本身無(wú)抗癌活性，需在體內(nèi)經(jīng)代謝成有活性的磷酰胺氮芥后發(fā)揮烷化作用。磷酰胺氮芥能與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，干擾DNA合成，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖。特點(diǎn) 抗瘤譜較氮芥廣，抑瘤作用明顯而毒性較低，化療指數(shù)比其他烷化劑高，應(yīng)用廣泛。第十七張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月臨床應(yīng)用骨髓抑制出血性膀

8、胱炎 丙烯醛脫發(fā)、肝損害致畸、致突變對(duì)惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細(xì)胞性白血病、蕈樣真菌病效果顯著，對(duì)卵巢癌、乳腺癌、絨毛膜上皮癌、腦、頸、肺、前列腺等部位的惡性腫瘤也有效。不良反應(yīng)第十八張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗代謝藥抗代謝藥物結(jié)構(gòu)與細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖所需的代謝物質(zhì)如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似，從而競(jìng)爭(zhēng)性地抑制有關(guān)酶類(lèi)，以偽代謝物的形式干擾核酸中嘌呤、嘧啶、葉酸等的代謝； 也可與核酸結(jié)合，取代正常的核甘酸，干擾DNA合成，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖，這類(lèi)藥物主要作用于細(xì)胞周期的S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物。第十九張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月甲氨蝶呤（methotrexa

9、te,MTX）競(jìng)爭(zhēng)性地與二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻止FH2還原成FH4，而影響DNA的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。主要作用于細(xì)胞周期S期。臨床應(yīng)用于兒童急性淋巴性白血病療效較好，對(duì)絨膜癌也有較好療效。不良反應(yīng)主要是骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，血小板減少；胃腸道上皮毒性，表現(xiàn)為口腔炎、胃炎、腹瀉和便血；腎毒性。第二十張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月巰嘌呤（6-MP）巰嘌呤在體內(nèi)受次黃嘌呤核苷焦磷酸酶催化變成6-巰基嘌呤苷酸（TIMP）后才有活性。TIMP可抑制肌苷酸轉(zhuǎn)變腺苷酸和鳥(niǎo)苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA的合成。臨床上主要用于治療白血病。對(duì)絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎有一定療效。主要毒性為骨

10、髓抑制。第二十一張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU） 氟尿嘧啶在體內(nèi)經(jīng)活化途徑生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP）,與胸苷酸合成酶的活性中心共價(jià)結(jié)合，抑制此酶的活性，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合成障礙。 臨床對(duì)多數(shù)腫瘤有效，特別是對(duì)消化道癌和乳腺癌療效較好。 不良反應(yīng)主要為對(duì)骨髓和胃腸道的毒性。第二十二張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月阿糖胞苷（Ara-C）在體內(nèi)先轉(zhuǎn)化為5-磷酸核苷酸，然后與核苷酸激酶反應(yīng)形成二磷酸和三磷酸核苷酸，抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成。主要治療急性粒細(xì)胞性白細(xì)胞和單核細(xì)胞性白血病。不良反應(yīng)為骨髓抑制

11、。第二十三張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月柔紅霉素 多柔比星（阿霉素，ADM）作用機(jī)制：與DNA堿基對(duì)結(jié)合，阻止轉(zhuǎn)錄過(guò)程，抑制DNA復(fù)制和RNA合成，屬周期非特異性藥?？沽鲎V廣，作用強(qiáng)；治急性淋巴性白血病、急性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤乳腺癌、肺癌及多種實(shí)體瘤有效。抑制骨髓，心臟毒性（心衰禁用）。三、抗腫瘤抗生素第二十四張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月博來(lái)霉素（BLM，國(guó)產(chǎn)為平陽(yáng)霉素PYM）在腺嘌呤-胸腺嘌呤配對(duì)處與DNA結(jié)合，使DNA斷裂，阻止DNA復(fù)制。 主治鱗狀上皮癌（對(duì)頭頸部、肺部、皮膚、食管等部位的鱗狀上皮癌療效最明顯），也用于治惡性淋巴瘤和睪丸癌。骨髓抑制較輕為其

12、優(yōu)點(diǎn)，可致肺炎樣病變或肺纖維化，用藥期進(jìn)行肺部X線檢查，發(fā)現(xiàn)肺部損害，立即停藥。第二十五張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月植物來(lái)源的抗腫瘤藥物通過(guò)與微管蛋白結(jié)合，阻滯微管裝配，影響紡錘絲形成，從而阻斷有絲分裂，使細(xì)胞分裂停止于 M期，因此是M期細(xì)胞周期特異性藥物。大劑量長(zhǎng)春新堿亦可殺傷 S期細(xì)胞。長(zhǎng)春堿與長(zhǎng)春新堿之間無(wú)交叉耐藥性。長(zhǎng)春堿 (VLB)、長(zhǎng)春新堿(VCR)夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中提取的生物堿。藥理作用第二十六張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月治療播散性非精原細(xì)胞睪丸癌 長(zhǎng)春堿與順鉑和博來(lái)霉素聯(lián)合應(yīng)用，首選急性淋巴細(xì)胞性白血病、霍奇金病和惡性淋巴瘤 長(zhǎng)春新堿。長(zhǎng)春新堿與潑

13、尼松合用對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病緩解率達(dá)90%。臨床應(yīng)用第二十七張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月兩者區(qū)別長(zhǎng)春堿的不良反應(yīng)主要為限制劑量性骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，長(zhǎng)春新堿不引起嚴(yán)重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的藥物聯(lián)合應(yīng)用。長(zhǎng)春新堿神經(jīng)毒性比長(zhǎng)春堿嚴(yán)重，為限制劑量的主要因素。第二十八張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 紫杉醇 paclitaxel是從短葉紫杉或紅豆杉中提取分離的新的雙萜烯成分。是一種新型的抗微管藥物，具有廣譜抗癌作用。第二十九張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥理作用與細(xì)胞中微管蛋白結(jié)合，促使細(xì)胞中微管雙聚體裝配成微管，抑制微管解聚化而使之穩(wěn)定，

14、凍結(jié)在多聚狀態(tài)，從而抑制細(xì)胞中諸如運(yùn)動(dòng)和分泌等依賴微管蛋白的過(guò)程，阻斷細(xì)胞的有絲分裂， 使之停止于G2晚期和 M期，與長(zhǎng)春堿作用不同，并不導(dǎo)致微管解聚。激活巨噬細(xì)胞起殺滅腫瘤的作用 當(dāng)其與-干擾素合用時(shí)，對(duì)激活巨噬細(xì)胞溶解腫瘤有增強(qiáng)作用。第三十張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 臨床應(yīng)用治療卵巢癌和乳腺癌的一線藥物，對(duì)鉑類(lèi)等已有抗藥性的頑固性卵巢癌亦有效。對(duì)黑色素瘤、結(jié)腸癌和 HIV引起的卡波濟(jì)肉瘤亦有效。第三十一張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月水解形成的帶正電的水化分子cis-Pt(NH3)2(H2O)(OH)+與鳥(niǎo)嘌呤上7位上的N和6位上的O交叉連接，也與胞嘧啶和腺嘌呤結(jié)

15、合，抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，DNA斷裂和錯(cuò)碼，抑制細(xì)胞有絲分裂?？拱┳V廣治療轉(zhuǎn)移性睪丸癌和卵巢癌，是治療睪丸癌最有效藥物之一順鉑、卡鉑Cisplatin鉑類(lèi)配合物第三十二張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月STRUCTURAL CHANGES IN DNA: Cisplatin - DNA AdductsJamieson and Lippard, Chem Rev, 99, 2467 (1999); Coste, et al, Nuc Acids Res, 27, 1837 (1999).1,2-IntrastrandCross-Link1,2-InterstrandCross-Link第

16、三十三張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢腫瘤和甲狀腺癌等 都與相應(yīng)激素失調(diào)有關(guān)。治療 用激素或其拮抗劑調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，可抑制這些腫瘤生長(zhǎng)，而且無(wú)骨髓抑制等不良反應(yīng)。缺點(diǎn) 激素作用廣泛，副作用較多，選用時(shí)需特別注意。影響激素功能的抗癌藥物第三十四張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物分類(lèi)（一）腎上腺皮質(zhì)激素 雌、雄、孕激素等（二）促性腺激素釋放激素同類(lèi)物第三十五張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月雄激素對(duì)晚期乳癌、絕經(jīng)期前后5年以內(nèi)的病人，以及有骨轉(zhuǎn)移者療效較好。其原理為通過(guò)負(fù)反饋，抑制FSH（促卵泡素）分泌，減少雌激素產(chǎn)生，從而阻斷雌激素對(duì)

17、乳癌生長(zhǎng)的促進(jìn)作用。通過(guò)負(fù)反饋抑制LH（促黃體激素）的分泌，使催乳素水平下降，引起腫瘤退化。第三十六張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月雌激素主要用于前列腺癌，也適用于絕經(jīng)期后7年以上的晚期乳癌有內(nèi)臟或軟組織轉(zhuǎn)移者其原理為 抑制垂體，減少促間質(zhì)細(xì)胞激素的分泌，從而減少睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪丸酮，也可減少腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素； 直接對(duì)抗雄激素的促前列腺癌組織生長(zhǎng)的作用。第三十七張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月孕激素可使部分子宮內(nèi)膜癌癥狀改善，腫瘤縮小，生存期延長(zhǎng)。亦可用于乳癌，適用于絕經(jīng)期后不久的婦女，或雌激素?zé)o效的晚期乳癌而有軟組織轉(zhuǎn)移者或腎癌。作用原理 黃體激素可促進(jìn)子宮內(nèi)膜分化

18、成熟，而使癌組織變性、壞死，抑制癌細(xì)胞組織核酸合成。 抑制垂體催乳素，或促進(jìn)卵泡素的分泌而抑制腫瘤。第三十八張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素（腎上腺皮質(zhì)激素）對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤的療效較好 有抑制淋巴組織的作用。促使淋巴細(xì)胞破壞。 作用發(fā)生快，但不持久，且易產(chǎn)生耐藥性。對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病，除減少淋巴細(xì)胞數(shù)目外，還可緩解并發(fā)的自身免疫性貧血。第三十九張，PPT共四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗惡性腫瘤藥的應(yīng)用原則一.聯(lián)合用藥目的：增強(qiáng)療效，減低毒性反應(yīng)，延緩耐藥性的產(chǎn)生。1.根據(jù)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)規(guī)律：增長(zhǎng)緩慢的實(shí)體瘤，G0期細(xì)胞較多，先用周期非特異性藥物，后用周期特異性