(2023年版)中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識

1、中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識2023年版中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家組一、前言腎病綜合征nephroticsyndrome，NS)是臨床常見的一組腎臟疾病綜合征，以大量蛋白尿3.5g/d)、低白蛋白血癥人血白蛋白3.5g/d)2.低白蛋白血癥人血白蛋白30g/L)3.水腫4.高脂血癥前兩項是診斷腎病綜合征的必備條件。臨床上只要滿足該兩項必備條件，腎病綜合征的診斷即可成立。腎病綜合征根據病因不同，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。腎病綜合征診斷確立后，應積極尋找可能存在的繼發(fā)性病因，排除繼發(fā)性腎病綜合征后，方可診斷為原發(fā)性腎病綜合征。(二腎病綜合征的主要病理類型及概述中國成人原發(fā)性腎病綜合征

2、中常見的病理類型，見表1。包括：微小病變性腎病MCD)、局灶節(jié)段性腎小球硬化FSGS)、非IgA型系膜增生性腎小球腎炎MsPGN)、IgA腎病IgAN)、膜性腎病membranousnephropathy，MN)和膜增生性腎小球腎炎(MPGN)等。中國繼發(fā)性腎病綜合征的病因包括狼瘡腎炎LN)、糖尿病腎病(diabetic nephropathy)、乙型肝炎病毒相關性腎炎(Hepatitis B related glomerulonephritis)、過敏性紫療腎炎(Henoch-Schonlein purpura nephritis)，腎淀粉樣變性(Renal amyloidosis)等。本共

3、識主要討論原發(fā)性腎病綜合征及繼發(fā)性腎病綜合征中的狼瘡腎炎。1.微小病變性腎?。罕拘图s占我國成人腎病綜合征的10%25%。本型患者男性多于女性，兒童高發(fā)，成人發(fā)病率較兒童降低，但60歲后發(fā)病率又出現小頂峰。臨床表現中血尿和高血壓少見。60歲以上的患者中，高血壓和腎功能損害較為多見。大多數患者約80%90%)對糖皮質激素治療敏感，一般治療1014天后開始出現利尿效應，蛋白尿可在數周內轉陰，人血白蛋白逐漸恢復正常，但易復發(fā)。反復發(fā)作者，應積極尋找誘因并及時調整治療方案。2.局灶節(jié)段性腎小球硬化：木型約占我國成人腎病綜合征的5%10%，木型患者以青壯年男性多見，約50%以上患者伴有不同程度的血尿，1/

4、3患者起病時伴有高血壓、腎功能損害。持續(xù)腎病綜合征的患者，510年內50%以上進展全終末期腎病ESRD)。3.非IgA型系膜增生性腎小球腎炎：木型是我國原發(fā)性腎病綜合征中較常見的病理類型，約占20%30%，顯著高于歐美國家。本病好發(fā)于青年，多數患者起病前有上呼吸道感染等前驅感染病癥，局部患者起病隱匿，多數患者伴有不同程度血尿。4.IgA腎?。耗拘图s占我國成人腎病綜合征的5%10%。有些患者可同時合并微小病變性腎病，這局部患者接受糖皮質激素治療后，療效同微小病變性腎病。假設患者持續(xù)存在大量蛋A尿，那么提示預后不良。5.膜性腎病：本型約占我M成人腎病綜合征的20%30%，且近年來有上升趨勢?；颊甙l(fā)

5、病年齡多見于40歲以上，男女比例約為2:1?；颊哐ê退ㄈ炔l(fā)癥的發(fā)生率明顯高于其他病理類型，其中以腎靜脈血栓最常見約為10%40%)。MN的自然病程差異較大，約1/3患者;出現自然緩解，1/3患者持續(xù)蛋白尿但腎功能穩(wěn)定，1/3患者510年進展至ESRD。6.膜增生性腎小球腎炎：本型在我M原發(fā)性腎病綜合征中較為少見，好發(fā)于青壯年。50%70%患者有持續(xù)性低補體血癥，是本病的重要特征。高血壓貧血及腎功能損害較為常見，常呈持續(xù)進行性進展本病治療較為困難，50%患者在10年左右進展至ESRD。7.狼瘡腎炎：狼瘡腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE)最常見和嚴重的IE器官損害，也是我M繼發(fā)性腎病綜合征的首要病

6、因約占15%20%)。根據2003年M際腎臟病學會/腎臟病理學會ISN/RPS)分型，LN分為IVI型。(三難治性腎病綜合征難治性腎病綜合征是指對糖皮質激素抵抗，依賴和(或頻繁復發(fā)的腎病綜合征。診治難治性腎病綜合征的過程中應特別注意感染、血栓形成、依從性差等因素。1.糖皮質激素抵抗型腎病綜合征SRNS):使用糖皮質激素治療潑尼松1mgkg-1-d-1或相應劑量的其他類型的糖皮質激素8周無效;假設病理類型為FSGS，KDIGO指南定義為足量激素治療16周。根據我國患者情況，我們建議FSGS患者足量激素治療12周無效時定義為激素抵抗。2.糖皮質激素依賴型腎病綜合征SDNS):糖皮質激素治療取得完全

7、緩解后，于減量或停藥后2周內復發(fā)，連續(xù)2次以上。3.頻繁復發(fā)型腎病綜合征FRNS):糖皮質激素治療取得完全緩解后，6個月內復發(fā)2次，12個月內復發(fā)3次或以上。(四腎病綜合征的臨床轉歸1.完全緩解completeremission，CR):24h尿蛋白定量0.3g或尿蛋白/肌酐(uPCR)35g/L，尿蛋白定性陰性。2.局部緩解partialremission，PR)：24h尿蛋白定量0.3g，但3.5g;或uPCR在3003500mg/g;或24h尿蛋白定量比基線水平下降50%且腎功能穩(wěn)定血肌酐較基線水平上升3.5g，且下降幅度小于基線水平的50%。4.復發(fā)(relapse):經治療后緩解的患

8、者重新出現24h尿蛋白定量3.5g，或uPCR3500mg/g。四、成人腎病綜合征免疫抑制治療的目的、原那么及本卷須知(一)免疫抑制治療的主要目的腎病綜合征理想的免疫治療方案是誘導期盡快獲得緩解，并在維持期以最小劑量的糖皮質激素或免疫抑制劑維持完全緩解或局部緩解.減少復發(fā)和感染等并發(fā)癥。免疫抑制治療的主要目的包括：1.盡快獲得完全或局部緩解：越來越多的證據說明，與治療失敗相比.即使獲得局部緩解的患者，其腎臟存活率也明顯改善。因此實現完全或局部緩解是誘導期治療的重要目標。2.減少復發(fā)和并發(fā)癥：腎病綜合征患者在獲得緩解后，維持期治療的主要目的就是維持緩解，盡可能減少復發(fā)和感染等并發(fā)癥，從而改善患者

9、的長期預后。3.保護腎功能：減少或延緩ESRD的發(fā)生。(二免疫抑制治療的根本原那么1.糖皮質激素及免疫抑制劑使用前，必須注意排除患者可能存在的活動性感染特別是活動性肝炎、結核，腫瘤等情況；治療效果不佳或反復復發(fā)的患者，應首先積極尋找可能的誘因，包括：潛在隱性感染，血栓栓塞，嚴重水腫，用藥不當等。2.使用糖皮質激素應遵循“足量，緩慢減量，長期維持的原那么。(1)起始劑量要足:潑尼松1.0mg-kg-1-d-1)頓服最大劑量60mg/d)，連用6-8周，局部患者可根據病理類型延長至12周。目前常用的糖皮質激素是潑尼松，肝功能損害者可選用口服等效劑量的潑尼松龍，或靜脈滴注甲基潑尼松龍。(2)緩慢減量

10、：每12周減去原用量的10%;當減至20mg左右時病情易復發(fā)，需要注意觀察，并盡量防止感冒、勞累等誘因，對已屢次復發(fā)患者，可以延緩藥物減量速度或加用免疫抑制劑。(3)小劑量維持治療：常復發(fā)患者在完全緩解2周或完成8周大劑量療程后開始逐漸減量，當減至低劑量時(0.40.5mgkg-1d-1)，可將兩日劑量的激素隔日一次頓服，一般完全緩解后，至少維持治療36個月。3.根據患者具體情況制定個體化免疫抑制治療方案。對于糖皮質激素敏感的患者，應力爭到達完全緩解；對于糖皮質激素減量過程中復發(fā)的患者，需排除可能誘因，重新給予一個有效劑量誘導緩解，然后緩慢減量；對于糖皮質激素抵抗、依賴以及頻繁復發(fā)的患者，那么

11、應及時聯合免疫抑制劑；對于單用糖皮質激素療效差的病理類型如MN等，應在開始治療時即聯合免疫抑制劑以改善患者遠期預后；對于治療效果不理想的病理類型如MPGN等，或年老體弱的患者，治療目標應以延緩腎損害進展為主，不宜盲目追求臨床緩解，防止過度免疫抑制治療。(三免疫抑制治療本卷須知1.糖皮質激素及免疫抑制劑主要不良反響(1)糖皮質激素主要不良反響：包括誘發(fā)或加重感染、消化性潰瘍、水鈉潴留、高血壓，精神病癥、醫(yī)源性皮質醇增多癥、類同醇性糖尿病、骨質疏松、股骨頭無菌性壞死等。在治療過程中應注意對其不良反響的觀察和防治。(2)烷化劑主要不良反響：包括骨髓抑制、肝損害、出血性膀胱炎、胃腸道反響、感染脫發(fā)及性

12、腺損害等。用環(huán)磷酰胺CTX)當天多飲水，適當水化以及盡量上亇用藥，可減少;出血性膀胱炎的發(fā)生。常規(guī)在用藥前，用藥后1，3，7及14d監(jiān)測血常規(guī)和肝功能，有助于及時發(fā)現和預防骨髓抑制及肝損害的發(fā)生。性腺損害常與CTX累積劑量相關。(3)鈣調神經磷酸酶抑制劑CNI)主要不良反響：環(huán)孢素的主要不良反響包括：感染，肝腎毒性，高血壓，手顫，高尿酸血癥，多毛等。環(huán)孢素長期使用可導致腎小管萎縮、腎間質纖維化和腎小動脈硬化的風險，因此對于治療前已有血肌酐升高，和或腎活檢有明顯腎間質小哲病變者應慎用。用藥期間需密切監(jiān)測血藥濃度及肝腎功能。他克莫司的主要不良反響包括：血糖升高，高血壓腎毒性等。用藥期間需密切監(jiān)測血

13、藥濃度，腎功能和血糖。(4)嗎替麥考酚酯MMF)主要不良反響：感染、胃腸道反響、骨髓抑制、肝損害等。用藥期間應密切監(jiān)測血常規(guī)、肝功能。2.加強患者教育、提高患者依從性腎病綜合征的治療為長期過程，在診治過程中應特別注意加強患者教育，指導患者不可隨意增減糖皮質激素及免疫抑制劑的劑量，不可隨意停藥；并應按照醫(yī)囑定期復査血常規(guī)、血糖、肝腎功能；發(fā)生不良反響時應及時就醫(yī)。3.長期應用激素和或免疫抑制劑有引發(fā)時機性感染結核、真菌、巨細胞病毒、卡氏肺囊蟲等的風險。免疫抑制宿主肺炎是導致腎病綜合征患者死亡的重要原因，需要定期隨訪、密切監(jiān)視免疫功能，高度疑似患者需及時停用免疫抑制劑和適當減少激素用量等。五、不同

14、病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議(一)微小病變性腎病1.MCD初始治療：糖皮質激素作為初發(fā)MCD腎病綜合征患者的初始治療，建議潑尼松1mg.kg-1.d-1頓服最大劑量60mg/d)，維持68周。到達緩解后，糖皮質激素在6個月內緩慢減量。MCD患者完全緩解率高成人完全緩解率高達80%)，但復發(fā)率亦高。對于使用糖皮質激素有相對禁忌證或不能耐受大劑量糖皮質激素的患者(如伴有股骨頭壞死，精神疾病，嚴重的骨質疏松等，可單用CNI并密切觀察。2.非頻繁復發(fā)的患者：復發(fā)時建議采用初發(fā)MCD相同的治療方案，效果欠佳者加用免疫抑制劑。3.難治性MCD治療：成人難治性MCD腎病綜合征包括激素抵抗，頻繁

15、復發(fā)，激素依賴MCD腎病綜合征。建議加用口服或靜脈注射脈CTX200mg，隔R用藥，到達累計劑量68g)。與單用糖皮質激素相比，CTX可更持久地維持緩解，但應注意其相關的不良反響使用CTX后復發(fā)和希望保存生育能力的患者，建議使用CNI12年他克莫司0.050.10mg.kg-1d-1或環(huán)抱素A3.0mg.kg-1.d-1起始，分2次口服，間隔12小時，后根據血藥濃度調整劑量，藥物濃度：他克莫司510ng/ml)，環(huán)孢素A(100150ng/ml)，待有效后，逐漸減量至低劑量維持。建議CNI與小劑量糖皮質激素潑尼松0.40.5mg.kg-1.d-1)聯合用藥，也有研究提示單用CNI可能有效有研究

16、提示，對于激素依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快到達緩解并有可能獲得更高的完全緩解率.但復發(fā)率較高假設對上述治療不耐受或效果不佳，可用糖皮質激素加MMF治療，MMF劑量為0.51.0g.bid。4.MCD治療策略流程圖：見圖1。(二局灶節(jié)段性腎小球硬化1.FSGS初始治療：表現為腎病綜合征的FSGS患者其初始治療可使用糖皮質激素，潑尼松1mg.kg-1.d-1，晨頓服最大劑量60mg/d)。初始大劑量糖皮質激素使用至少8周，如能耐受最長可使用至12周。到達完全緩解后，糖皮質激素在6個月內緩慢減量。2.非頻繁復發(fā)的患者：復發(fā)時建議采用初發(fā)FSGS相同的治療方案。3.難治性FSGS治療：成人難治

17、性FSGS包括糖皮質激素抵抗型、頻繁復發(fā)型、糖皮質激素依賴型FSGS。建議糖皮質激素聯合口服或靜脈CTX200mg，隔日用藥，到達累計劑量68g)。使用CTX后復發(fā)和希望保存生育能力的患者，建議使用CNI，具體用法同難治性MCD。薈萃分析說明，CNI聯合小劑量糖皮質激素潑尼松0.40.5mg-kg-1.d-1)比激素單藥治療更可能獲得臨床緩解。研究提示，對于糖皮質激素依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快到達緩解并有可能獲得更高的完全緩解率假設對上述治療不耐受或效果不佳.可用糖皮質激素加MMF治療，MMF劑量為0.51.0g，bid。4.FSGS治療策略流程圖：見圖2。(三)IgA腎病表現為腎病

18、綜合征的IgA腎病患者建議以下治療方案。1.糖皮質激素治療：腎活檢病理為MCD樣改變伴系膜區(qū)IgA沉積的IgA腎病，這局部患者的治療同MCD。2.糖皮質激素聯合免疫抑制劑：有研究探討糖皮質激素聯合使用免疫抑制劑包括：MMF、CTX、硫唑嘌呤和CNI)治療IgA腎病的療效和平安性，但是針對表現為腎病綜合征的IgA腎病的大樣木RCTs尚缺乏。(四特發(fā)性膜性腎病表現為腎病綜合征的特發(fā)性膜性腎病IMN)患者，保守治療無效，通常單用糖皮質激素效果不佳，需同時聯用免疫抑制劑。1.特發(fā)性膜性腎病的初始治療方案一：糖皮質激素+烷化劑：初次治療可采用Ponticelli方案，即糖皮質激素及烷化劑每月為周期的交替

19、治療。烷化劑首選CTX，療程為6個月，具體方案見表2。Ponticelli方案在成人IMN患者中的完全緩解率為40%、總緩解率為80%-90%左右，但復發(fā)率較高。根據我國患者的用藥情況，建議采用糖皮質激素+靜脈注射或口服CTX方案，CTX200mg，隔日靜脈用藥，到達累計劑量(6-8g)。如果患者沒有明顯緩解，可考慮其他免疫抑制劑。在出現腎功能惡化12個月內肌酐翻倍，可根據患者的年齡和腎功能調整CTX劑量，必要時可考慮重復腎活檢或改用其他免疫抑制劑。方案二：糖皮質激素+CNI:CNI類藥物的具體用法同難治性MCD。建議從最低推薦劑量起始，逐漸增加劑量以防止急性腎毒性。初始治療期間應密切監(jiān)測CN

20、I血藥濃度，血藥谷濃度控制在他克莫司(510ng/ml)，環(huán)孢素A(100150ng/ml)。一旦出現不明原因的血清肌酐升高(20%)應及時進行檢測CNI與小劑量糖皮質激素(0.40.5mg.kg-1.d-1)聯合用藥方案起效較快，并有可能獲得比Ponticelli方案更高的完全緩解率和(或)總緩解率。2.初始治療無效IMN腎病綜合征的治療對糖皮質激素聯和烷化劑方案抵抗的IMN患者可選擇CNI治療方案；對糖皮質激素聯合CNI方案抵抗的IMN患者也可使用糖皮質激素聯合烷化劑的治療方案。3.成人IMN腎病綜合征復發(fā)的治療IMN所致腎病綜合征復發(fā)者，建議重新使用與初始治療相同的方案。對采用6個月糖皮

21、質激素聯和烷化劑為初始治療方案者，假設出現復發(fā)，建議該方案僅可再使用1次。4.IMN治療策略流程圖：見圖3。(五膜增生性腎小球腎炎該型患者的免疫抑制治療效果總體不佳。1.糖皮質激素+CTX:可獲得一定的緩解率，早期復發(fā)率較高。數據主要來自于小樣木研究或病例報道，目前尚沒有RCTs研究的證據。2.糖皮質激素+MMF:可降低蛋白尿，并有可能保護腎功能。數據主要來自于小樣本研究或病例報道，目前尚沒有RCTs研究的證據。(六)LN腎病綜合征的免疫抑制治療1.，型(包括+，+)NS誘導期治療方案(1)糖皮質激素+CTX(NIH方案和Euro-Lupus方案):CTX:靜脈注射CTX每次0.51g/m2體

22、外表積，每月1次，持續(xù)6個月NIH方案；或靜脈注射CTX每次500ma，每2周1次，典3個月(Eui.o-Lupus方案)。(2)糖皮質激素+MMF：MMF：使用劑量1-2g/d.典6個月，然后逐漸減量，維持6個月或以上緩解率與CTX靜脈給藥方案相似或更優(yōu)，平安性更好，白細胞減少、閉經等發(fā)生率更低。(3)糖皮質激素+CNI:CNI用法同前，谷濃度他克莫司為510ng/ml，環(huán)孢素為100150ng/ml。上述治療方案緩解率與CTX靜脈給藥方案相似或更優(yōu)。相對于糖皮質激素+CTX方案，起效快，可更快降低蛋白尿，升高人血白蛋白水平，同時平安性更好。(4)糖皮質激素+他克莫司+MMF：推薦劑量：靜脈注射潑尼松龍0.5g/d，連續(xù)3天，繼之口服潑尼松0.5mg-kg-1d-1，連用4周，此后逐漸減量直至10mg/d;MMF：1.0g/d;他克莫司：起始劑量0.05mg.kg-1d-1，后逐漸加量至目標血藥濃度57ng/ml。對于V+IV型完全緩解率優(yōu)于CTX方案，耐受性好，平安性好。2.，型(包括+，+)NS維持期治療方案(1)低劑量糖皮質激素+硫唑嘌呤AZA):潑尼松：10m