肝臟炎癥及其防治專家共識趙偉課件

1、肝臟炎癥及其防治專家共識江蘇省傳染病醫(yī)院南京第二醫(yī)院趙偉中華醫(yī)學(xué)會感染并學(xué)分會，肝臟炎癥及其防治專家共識專家委員會中華肝臟病雜志。2014，22（2）：94-103背 景肝臟炎癥見于幾乎所有原因所致的肝病肝臟炎癥常常貫穿肝病始終（肝炎-肝硬化-肝癌）有關(guān)防治研究特別是抗炎保肝方面進(jìn)展不夠理想臨床應(yīng)用手段與方法有限存在諸多不同意見亟需規(guī)范臨床醫(yī)療思維和防治方法為規(guī)范肝臟炎癥的預(yù)防和診治工作，對近年來國內(nèi)外有關(guān)各類常見肝臟炎癥的定義、病因、發(fā)病機(jī)制、臨床診斷、治療及預(yù)防的研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，臨床醫(yī)務(wù)人員參考眾多抗炎保肝藥物廣泛應(yīng)用于臨床，尚存諸多不同意見及不合理現(xiàn)象前言各種肝病常伴有炎癥反應(yīng)，肝

2、纖維化/肝硬化及癌變是最常見肝病進(jìn)展形式及轉(zhuǎn)歸肝臟炎癥的定義和病因肝臟炎癥的危害我國肝臟炎癥人群長期居高不下，近年部分肝病發(fā)病率呈上升趨勢各類肝臟炎癥的危害乙型肝炎CHB自確診后5年，8%20%發(fā)展為肝硬化約20%代償期肝硬化患者5年內(nèi)發(fā)展為失代償性肝硬化不經(jīng)治療的失代償期肝硬化患者5年生存率僅1435%全球肝硬化的CHB患者肝癌的年發(fā)病率為2%5%全球每年約100萬人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌丙型肝炎丙型肝炎病毒感染導(dǎo)致肝衰竭或肝癌的人居高不下酒精性肝炎2003年，美國所有死亡的肝病患者44歸因于酒精；ALD也是晚期肝病最普遍的原因European Association

3、for the Study of Liver.EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. J Hepatol. 2012 Aug;57(2):399-420.OShea RS, Dasarathy S, McCullough AJ; Practice Guideline Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases; Practice Parameters Committee of the Ame

4、rican College of Gastroenterology. Alcoholic liver disease. Hepatology. 2010 Jan;51(1):307-28.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.中華肝臟病雜志,2011,19(1):13-24.European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J H

5、epatol. 2012 Jul;57(1):167-85. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology. 2009 Apr; 49(4):1335-74.肝臟炎癥的發(fā)生機(jī)制圖 肝臟中細(xì)胞特異性炎癥小體表達(dá)朱鵬，王宇明. JH 中文版 ，2013，4: 原載Szabo G, et al. JH 2012 圖 肝病中炎癥小體活化觸發(fā)器朱鵬，王宇明. JH 中文版 ，2013，4: 原載Szabo G, et al

6、. JH 2012 炎癥通路陳巧媛,韓代書. Toll樣受體在肝臟疾病中的功能J.中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報,2011; 33(8) : 922-929.Yee SB, Ganey PE, Roth RA. The role of Kupffer cells and TNF-alpha in monocrotaline and bacterial lipopolysaccharide-induced liver injury.Toxicol Sci. 2003 Jan;71(1):124-32.陳杰.病理學(xué)（第2版）.人民衛(wèi)生出版社,2010.8,78-97.肝臟炎癥通路示意圖陳巧媛,韓代書. Tol

7、l樣受體在肝臟疾病中的功能J.中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報,2011; 33(8) : 922-929.Yee SB, Ganey PE, Roth RA. The role of Kupffer cells and TNF-alpha in monocrotaline and bacterial lipopolysaccharide-induced liver injury.Toxicol Sci. 2003 Jan;71(1):124-32.陳杰.病理學(xué)（第2版）.人民衛(wèi)生出版社,2010.8,78-97.炎癥介質(zhì)（注：僅標(biāo)出主要路徑）乙、丙型肝炎免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷藥物性肝損傷免疫性損傷：藥物

8、與機(jī)體成份結(jié)合成為抗原非免疫性損傷：分為特異性肝損傷和藥物過量引起的中毒性肝臟損傷酒精所致肝損傷還原型輔酶I改變了肝細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)酒精在代謝過程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物乙醛非酒精性脂肪性 肝炎發(fā)病機(jī)制尚未清楚，與肝內(nèi)天然免疫細(xì)胞相關(guān)自身免疫性肝病一組由于自身免疫異常導(dǎo)致的肝臟疾病，突出特點是血清中存在自身抗體，包括AIH、PBC、PSC等各種肝臟炎癥的特點Maini MK，Boni C，Lee CK，et al. Exp Med，2000，191:1269-1280.段國榮,周永興.丙型肝炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展J.陜西醫(yī)學(xué)雜志,2004,33(3)255-257.Byun JS, Jeong WI.

9、Involvement of hepatic innate immunity in alcoholic liver disease.Immune Netw. 2010 Dec;10(6)181-7.Zhan YT, An W.Roles of liver innate immune cells in nonalcoholic fatty liver disease.World J Gastroenterol. 2010 Oct 7;16(37):4652-60.Lee WM. Drug-Induced Hepatotoxicity. N Engl J Med. 2003 Jul 31; 349

10、(5): 474-85.肝臟炎癥的病理學(xué)改變肝臟炎癥的臨床表現(xiàn)及診斷臨床分型ALT肝病中應(yīng)用的意義及其新認(rèn)識被WHO推薦為肝損害最敏感的檢測指標(biāo)國內(nèi)外臨床應(yīng)用最為廣泛對不同肝病如CHB/CHC、脂肪肝、酒精肝、藥物肝、代謝性肝病等均有意義ALT居高不下是CHB及CHC不良預(yù)后的重要危險因素ALT輕度增高（1544 IU/L）或反復(fù)波動亦為疾病進(jìn)展的重要標(biāo)志ALT居高不下是CHB嚴(yán)重不良預(yù)后的重要危險因素之一Chen CJ et al. J Gastroenterol Hepatol. 2011;10.1111/j.1440-1746 N2780臺灣REVEAL-HBV試驗顯示：入組時及隨訪期間

11、，ALT水平與肝癌和肝硬化發(fā)生率密切相關(guān)提示：ALT主要反映炎癥進(jìn)展，并最終導(dǎo)致癌變ALT是慢性乙型肝炎炎癥進(jìn)展的重要標(biāo)志Ref. Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388Pattern A：ALT一直處于較高水平 Pattern B: ALT 經(jīng)常波動，從未恢復(fù)正常Pattern C：ALT經(jīng)常波動，有時可恢復(fù)正常 Pattern D: ALT一直處于正常水平應(yīng)用ALT評價肝臟炎癥時的注意事項1. Van der Poorten D,et al.Hepatology. 2007; 46(6):1750-8. 正常參考

12、值受年齡、性別、BMI、飲食習(xí)慣等多種因素的影響不同個體ALT基線值差異較大，故同一個體前后比較更有意義國內(nèi)各地區(qū)各單位所采用的ALT ULN存在差異，多為4050 IU/L新的ALT ULN定為男性30 IU/L，女性19 IU/L，對檢測青少年早期肝病可能具有更高的敏感度，對臨床實踐具有一定指導(dǎo)意義，但同時也可能降低肝病診斷的特異性，影響用藥適應(yīng)證部分肝病時即使ALT正常，肝臟也可能存在炎癥急性、亞急性或慢加急性肝衰竭時，可呈“酶膽分離”現(xiàn)象肝臟炎癥的治療抗病毒的病因治療不能有效抑制炎癥保肝抗炎的重要性需要抗炎保肝某些肝病尚不能對因治療、需要對癥治療炎癥目前常用的保肝藥物藥物種類作用特點雙

13、環(huán)醇 可降低ALT/AST水平，清除自由基和抗脂質(zhì)過氧化，防止氧化應(yīng)激導(dǎo)致的肝細(xì)胞炎性損傷，保護(hù)肝細(xì)胞和細(xì)胞器下調(diào)TNF-和IL-6表達(dá),抑制TNF-等細(xì)胞因子的分泌，緩解炎癥反應(yīng)改善NAFLD患者肝臟生化指標(biāo)及肝組織學(xué)評分,在不影響抗病毒藥物療效的同時，能夠明顯改善慢性乙型肝炎病人的肝組織炎癥壞死病變甘草酸類制劑 抗炎作用：（1）抗抑制炎癥因子、免疫性因子（2）免疫調(diào)節(jié)：刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、誘生-干擾素，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性；（3）可抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流，甘草酸類制劑能有效改善肝功能水飛薊素增強(qiáng)肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性，促進(jìn)肝細(xì)胞再生還原型谷胱甘肽（GSH） 參與三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，從而

14、促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，并能影響細(xì)胞的代謝過程，可減輕組織損傷，促進(jìn)修復(fù)、有保護(hù)肝臟的合成，有解毒、滅活激素、促進(jìn)膽酸代謝等功能S-腺苷蛋氨酸 恢復(fù)肝細(xì)胞功能，促進(jìn)肝內(nèi)淤積膽汁排泄，有退黃，降酶及減輕癥狀作用磷脂酰膽堿增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，減少氧應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化N-乙酰半胱氨酸 刺激GSH合成，促進(jìn)解毒以及對氧自由基反應(yīng)的直接作用，維持細(xì)胞內(nèi)膜性結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，提高細(xì)胞內(nèi)GSH的生物合成，減低血清總膽紅素，氨基轉(zhuǎn)移酶，改善凝血酶原活動度王宇明.抗炎保肝藥物的作用機(jī)制及地位J.中華肝臟病雜志,2011,19(1):76-

15、77.保肝藥物的作用分類分類作用機(jī)制抗氧化類抗脂質(zhì)過氧化，增強(qiáng)肝細(xì)胞膜對多種損傷因素的抵抗力代表藥物為雙環(huán)醇、水飛薊素類抗炎類抗炎：抗抑制炎癥因子、免疫性因子；免疫調(diào)節(jié)：刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、誘生-干擾素，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性；可抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流代表藥物異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）修復(fù)肝細(xì)胞膜類與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞再生代表藥物多烯磷脂酰膽堿解毒類參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，減輕組織損傷，促進(jìn)修復(fù)代表藥物為GSH（還原型谷胱甘肽）、硫普羅寧利膽類促進(jìn)膽汁酸

16、轉(zhuǎn)運，達(dá)到退黃，降酶的作用代表藥物為熊去氧膽酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸黎規(guī)豐,張周英,楊成密,等.常見保肝藥的分類及作用.中國實用醫(yī)藥 2012; 7(26) : 236-238王宇明.抗炎保肝藥物的作用機(jī)制及地位J.中華肝臟病雜志,2011,19(1):76-77.抗氧化類A randomized, multi-central, controlled study of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B treated by adefovir dipivoxil or adefovir dipi

17、voxil plus bicyclolXie W, Shi G, Zhang H, et al. Hepatology International. 2012, 6(2):441-448.雙環(huán)醇聯(lián)合治療更有效改善肝臟炎癥積分雙環(huán)醇有效改善肝臟炎癥積分馬安林, 郭新珍, 劉霞, 等.雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較. 中華肝臟病雜志. 2011, 19(6):471-472。試驗組： 54例，給予雙環(huán)醇50mg，tid. 對照組： 49例，給予多烯磷脂酰膽堿456mg，tid. 2組均連續(xù)用藥36周，試驗組23例、對照組21例患者完成治療，前后2次肝穿術(shù)抗氧化類ALD患者：二甲雙胍

18、聯(lián)合雙環(huán)醇治療合并空腹血糖調(diào)節(jié)受損（IFG）的非酒精性脂肪性肝病多中心隨機(jī)對照試驗*與基線期相比，P0.01； #與對照組相比， P0.01*#試驗組（112例）：基礎(chǔ)治療結(jié)合口服二甲雙胍（500mg,tid）和雙環(huán)醇片（25mg,tid），24W對照組（111例）：基礎(chǔ)治療結(jié)口服合二甲雙胍（500mg,tid）和維生素E膠丸（100mg,tid），24W抗氧化類Clin Drug Investig (2014) 34:1-7雙環(huán)醇有效改善肝臟炎癥積分2組共有66例病人經(jīng)肝臟活檢診斷，雙環(huán)醇組16例，維生素E組15例病人完成第二次肝臟組織學(xué)檢查。雙環(huán)醇有效治療和預(yù)防藥物性肝病治療組：77例，雙

19、環(huán)醇50mg,tid；對照組：76例，甘草酸二胺150mg,tid經(jīng)治療肝功恢復(fù)正常后再按原方案和劑量化療，同時兩組各自繼續(xù)口服保肝藥預(yù)防，再完成2個周期化療治療預(yù)防抗炎類涂贇,萬以葉.雙環(huán)醇片對肺癌患者藥物性肝損傷的防治研究.醫(yī)學(xué)研究雜志,2012,41(7)薈萃分析顯示：甘草酸二銨有效治療肝臟炎癥秦剛,施光峰,宋艷艷,等.甘草酸二銨治療慢性乙型肝炎3201例薈萃分析J.中華傳染病雜志, 2005.10.15; 23(5):333-337.抗炎類納入24項包括3201例慢性乙肝患者的隨機(jī)對照試驗甘草酸二銨與對照組/甘草酸單銨治療總有效率比較RR =1.378 ,95%CI （1.2431.5

20、29) , P 0.01 RR =1.273 , 95%CI（1.1721.383),P0.01 異甘草酸鎂有效治療ALT升高的慢性肝病抗炎類茅益民、曾民德等.中華肝臟病雜志,2009,17（11）顯效：ALT恢復(fù)正常有效：治療后ALT下降50，但未恢復(fù)正常進(jìn)步：治療后ALT未恢復(fù)正常，下降25-50無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn) 天晴甘美150mg/天治療2周后，改善肝功能的有效率高達(dá)90%以上，療效持續(xù)到停藥后2周。總有效率多烯磷脂酰膽堿治療肝臟炎癥修復(fù)細(xì)胞膜類張孝秩, 貢德曼, 等.復(fù)方多烯磷脂酰膽堿治療慢性乙型活動性肝炎的隨機(jī)對照雙盲臨床試驗.藥物流行病學(xué)雜志 1995.02.15; 4(1)

21、: 4-6一項為期6個月的比較多烯磷脂酰膽堿與安慰劑治療慢性乙肝的隨機(jī)對照顯示：每組30例治療前后降低值與慰劑組相比：P=0.005總有效率：包括顯著有效，部分有效*P=0.0008還原型谷胱甘肽（GSH）類作用機(jī)制Y Chen, et al. Food Chem Toxicol. 2013; 60: 38-44Gclm(/) KO mice 解毒類水飛薊類治療肝臟炎癥抗氧化類楊崎恩,蔣亦明,孫彤,等.水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎40例近期療效觀察.山東醫(yī)藥 2010; 50(51) : 35-36一項為期3個月的比較水飛薊賓(40例)與對照組（維生素E，40例）治療酒精性肝病的隨機(jī)對照

22、研究顯示與治療后比較：*P0.05熊去氧膽酸治療肝臟炎癥利膽類曹榮,胡旭東, 程海林,等.丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸治療高黃疸型慢性乙型病毒性肝炎的療效觀察.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志 2013; 33(6) : 481-483一項為期1個月的比較丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸(53例)與對照組（苦黃，47例）治療高黃疸型慢性乙型病毒性肝炎的隨機(jī)對照顯示TBiL、ALT、ALP、GGT與治療組治療前比較P0.01與治療后比較：*P0.01專家共識推薦意見（16條）專家共識推薦意見1、多種證據(jù)提示，肝臟炎癥見于幾乎所有原因所致的肝?。ǎ?。2、當(dāng)前我國各種原因引起的肝臟炎癥患者數(shù)量龐大，仍以病毒性肝

23、炎為主，但藥物性肝病、酒精性和非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等的發(fā)病率（發(fā)現(xiàn)率）呈上升趨勢（）。3、肝臟炎癥及其所致的肝纖維化、肝硬化及肝衰竭等是肝臟疾病進(jìn)展的主要病理生理學(xué)和病理組織學(xué)基礎(chǔ)（）。4、應(yīng)當(dāng)通過全面的輔助檢查對肝臟炎性損害的程度進(jìn)行評估。血清升高是反映肝臟炎性損害的常用指標(biāo)，但目前對血清的意見尚未統(tǒng)一。建議臨床醫(yī)生針對不同病情、年齡及性別加以區(qū)別對待（）。專家共識推薦意見5、抗炎保肝治療是肝臟炎癥綜合治療的一部分，不能取代抗病毒等病因治療；反之，抗病毒等病因治療在病因控制前（一部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治療（）。6、對于肝臟炎癥，無論是否存在有效的病因療法，均應(yīng)考慮實施抗炎保肝治療（）。對于缺乏有效病因治療或暫不能進(jìn)行病因治療的部分患者，更應(yīng)考慮抗炎保肝治療（）專家共識推薦意見7、雖然抗病毒治療對于及等具有極為重要的作用，但并不能及時、直接和充分控制肝臟炎癥反應(yīng)，包括增高的問題，故應(yīng)同時適當(dāng)予以抗炎保肝治療（）。8、抗炎保肝藥物的藥理作用存在差異，各有特點，值得進(jìn)一步研究。應(yīng)結(jié)合各種病因肝臟炎癥的特點和不同藥物的功能特性進(jìn)行適當(dāng)選擇（）。專家共識推薦意見專家共識推薦意見9、對于各類急慢性肝臟炎癥，血清水平顯著升高或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死者，在及時進(jìn)行病因治療的同時，應(yīng)給予適當(dāng)