病理生理學(xué)：凝血與抗凝血平衡紊亂

1、凝血與抗凝血平衡紊亂 (Coagulation and Anti-coagulation Disturbance) 內(nèi)環(huán)境一.血栓形成二.止/凝血功能障礙三. 彌散性血管內(nèi)凝血 （一） 病因?qū)W與影響因素 （二） 發(fā)生發(fā)展機(jī)制 （三） 臨床表現(xiàn) （四）分期與分型 （五） 診斷與防治原則 (3P, DD)一.血栓形成 在活體心血管系統(tǒng)內(nèi)血液成分形成固體質(zhì)塊的過程稱為血栓形成 (thrombosis)。 血栓形成的機(jī)制：VEC損傷血液凝固性增高獲得性血液高凝狀態(tài)纖溶活性降低血液流變學(xué)改變1. 血管內(nèi)皮損傷 損傷的因素：感染、免疫因素、機(jī)械性損傷、 化學(xué)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物的作用 促血栓形成機(jī)制： 內(nèi)皮屏障

2、缺失: 暴露內(nèi)皮下粘附分子，促血小板聚集內(nèi)皮促凝作用增強(qiáng)：表達(dá)組織因子,激活凝血系統(tǒng)抗凝作用減弱：TFPI、AT-III、TM減少纖溶作用減弱：t-PA和PAI-1比例失調(diào)，t-PA減少 血管收縮和痙攣：ET、PAF增多，PGI2和NO減少 血流變慢，有利于血栓形成1. 血管內(nèi)皮損傷 損傷的因素：感染、免疫因素、機(jī)械性損傷、 化學(xué)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物的作用 促血栓形成機(jī)制： 內(nèi)皮屏障缺失: 暴露內(nèi)皮下粘附分子，促血小板聚集內(nèi)皮促凝作用增強(qiáng)：表達(dá)組織因子,激活凝血系統(tǒng)抗凝作用減弱：TFPI、AT-III、TM減少纖溶作用減弱：t-PA和PAI-1比例失調(diào)，t-PA減少 血管收縮和痙攣：ET、PAF增多

3、，PGI2和NO減少 血流變慢，有利于血栓形成遺傳性血液高凝狀態(tài)：FV、II基因突變，AT-III、PC、PS缺失獲得性血液高凝狀態(tài)： 2.血液凝固性增高凝血因子增多：應(yīng)激、妊娠、外科手術(shù)抗凝血因子減少：嚴(yán)重肝疾病、消化道疾病、腎病綜合征血小板活化：VEC損傷、凝血酶活化。3.纖溶活性降低 過量或不適當(dāng)使用抗纖溶藥物(如氨基己酸)4.血液流變學(xué)改變 軸流、流層消失、渦流、血流緩慢等1. 血液凝固性降低遺傳性血液低凝狀態(tài)：FVIII、 vWF、Fbg缺乏，Pt減少 獲得性血液低凝狀態(tài)： 二.止/凝血功能降低2. 纖溶功能亢進(jìn)先天性或遺傳性纖溶亢進(jìn)：tPA增加，a2-抗纖溶酶缺乏，PAI活性降低

4、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)：DIC獲得性凝血因子減少獲得性血小板減少及功能缺陷：如再生障礙性貧血病理性搞凝物質(zhì)的作用三. 彌散性血管內(nèi)凝血 (disseminated intravascular coagulation, DIC)概念： 彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)是一種由不同原因引起的以全身性血管內(nèi)凝血系統(tǒng)激活為特征的獲得性綜合征，表現(xiàn)為先發(fā)生廣泛性微血栓形成，繼而因大量凝血因子和血小板被消耗（有時(shí)伴有纖溶亢進(jìn)），導(dǎo)致多部位出血、休克、器官功能障礙及微血管病性溶血性貧血。高凝狀態(tài)低凝狀態(tài)感染性疾病婦產(chǎn)科疾病 妊娠高血壓綜合征、胎盤早剝、羊水栓塞、宮內(nèi)死 胎滯留、感染性流產(chǎn)、刮宮術(shù)、子宮癌、子宮內(nèi)膜 異位癥

5、等。婦產(chǎn)科疾病位居DIC第三位原因，DIC 是產(chǎn)科大出血及產(chǎn)婦死亡的最重要原因之一。 細(xì)菌、病毒、螺旋體、真菌、某些寄生蟲等感染都可以引起DIC發(fā)生。感染性疾病是DIC最重要、最常見的病因。 惡性腫瘤 主要見于造血系統(tǒng)惡性腫瘤，呼吸、消化、生殖及 泌尿系統(tǒng)腫瘤。惡性腫瘤位居DIC第二位原因。 DIC的常見病因 感染性疾病惡性腫瘤婦產(chǎn)科疾病 妊娠高血壓綜合征、胎盤早剝、羊水栓塞、宮內(nèi)死胎滯留、感染性流產(chǎn)、刮宮術(shù)、子宮癌、子宮內(nèi)膜異位癥等。婦產(chǎn)科疾病位居DIC第三位原因，DIC是產(chǎn)科大出血及產(chǎn)婦死亡的最重要原因之一。 細(xì)菌、病毒、螺旋體、真菌、某些寄生蟲等感染都可以引起DIC發(fā)生。感染性疾病是DI

6、C最重要、最常見的病因。 主要見于造血系統(tǒng)惡性腫瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系統(tǒng)腫瘤。惡性腫瘤位居DIC第二位原因。 手術(shù)及創(chuàng)傷 富含TF器官的外科大手術(shù)、大面積燒傷、嚴(yán)重凍 傷、嚴(yán)重軟組織創(chuàng)傷、擠壓綜合征等。手術(shù)及創(chuàng)傷 位居DIC第四位原因。 DIC的常見病因 其它 某些毒蛇或有毒動(dòng)物咬傷、某些昆蟲叮咬等 單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能障礙 處理及清除活化凝血因子的能力降低。 (Shwartzman reaction )肝功能嚴(yán)重障礙 合成凝血、抗凝血及纖溶物質(zhì)的平衡發(fā)生嚴(yán)重紊亂。 妊 娠 妊娠4個(gè)月以后，孕婦血液處于高凝狀態(tài)，到妊娠末期最為明顯。 酸 中 毒 使血液凝固性增加、血小板聚集性增強(qiáng)及內(nèi) 皮

7、細(xì)胞損傷。 微循環(huán)障礙 血漿成分外滲、血細(xì)胞聚集、血液粘度增加、血 流淤滯，血液甚至可呈淤泥狀。酸中毒、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、組織損傷。 DIC的常見誘因 應(yīng)用纖溶抑制劑不當(dāng) 造成纖溶系統(tǒng)過度抑制，血液粘度增高。 遺傳性血液高凝狀態(tài) 各種相關(guān)基因突變或染色體異常，使抗凝因子數(shù)量減少或活性降低，如APC抵抗 DIC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、DIC的起始： 啟動(dòng)內(nèi)/外源性凝血途經(jīng) 圖9-1 凝血瀑布反應(yīng)過程：TF：組織因子；PL：磷脂；Fbg：纖維蛋白原；SFM：可溶性纖維蛋白單體；Fibrin：交聯(lián)的纖維蛋白；“a”的表示活化因子凝血酶原激活物的形成凝血酶的形成纖維蛋白的形成4萬倍凝 血 系 統(tǒng) DIC的發(fā)生發(fā)展

8、機(jī)制、DIC的起始： 啟動(dòng)內(nèi)/外源性凝血途經(jīng) 1） 組織損傷(TF) 2） VEC損傷 大量表達(dá)TF（正常不表達(dá)），啟動(dòng)外凝途經(jīng); +膠原而激活，啟動(dòng)內(nèi)凝途徑； Pt聚集，凝血過程加速； VEC分泌TFPI、AT-、TM減少， 抗凝力量減弱。DIC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、DIC的起始： 啟動(dòng)內(nèi)/外源性凝血途經(jīng) 1） 組織損傷(TF) 2） VEC損傷3） 血細(xì)胞破壞 RBC的大量破壞 動(dòng)因：溶血，自身免疫病 作用：ADP pt 激活， PF2、PF3 磷脂(為凝血因子提供表面反應(yīng)場 所，濃縮局限凝血因子 IIa) WBC的大量破壞 PMN, M: LPS, IL-1, TNF TFDIC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制

9、、DIC的起始： 啟動(dòng)內(nèi)/外源性凝血途經(jīng) 1） 組織損傷(TF) 2） VEC損傷 3） 血細(xì)胞破壞 4） 促凝物質(zhì)入血: 急性胰腺炎(胰蛋白酶) 羊水栓塞 異常顆粒物質(zhì)(腫瘤細(xì)胞) 外源性毒素（蛇毒、蜂毒）發(fā)生機(jī)制主要表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查高凝期凝血系統(tǒng)與Pt激活I(lǐng)Ia微血栓形成血液處于高凝狀態(tài)凝血時(shí)間縮短 粘附性血小板、 DIC的發(fā)展： 高凝狀態(tài)DIC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制2) 血小板的作用： *為凝血因子提供表面反應(yīng)場所DIC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制高凝期:血小板的激活 1) 血小板激活物：凝血酶, ADP, TXA2 , PAF, 膠 原, FN, vWF 等, 高凝期:血小板的激活 1) 血小板激活物：凝血酶

10、, ADP, TXA2 , PAF, 膠 原, FN, vWF 等, 2) 血小板的作用： *為凝血因子提供表面反應(yīng)場所*變形、粘附、聚集、收縮*釋放ADP, 5-HT, PAF,TXA2DIC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制發(fā)生機(jī)制主要表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查高凝期凝血系統(tǒng)與Pt激活I(lǐng)Ia微血栓形成血液處于高凝狀態(tài)凝血時(shí)間縮短 粘附性血小板、 DIC的發(fā)展： 高凝狀態(tài)DIC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制 微血栓發(fā)生機(jī)制主要表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查高凝期凝血系統(tǒng)與Pt激活I(lǐng)Ia微血栓形成血液處于高凝狀態(tài)凝血時(shí)間縮短 粘附性消耗性低凝期凝血因子和血小板因消耗而減少血液處于低凝狀態(tài)有出血表現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)凝血酶原時(shí)間纖維蛋白原含量出血時(shí)間凝血時(shí)間血小板、

11、 DIC的發(fā)展： 高凝狀態(tài) 微血栓 DIC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制低凝狀態(tài)發(fā)生機(jī)制主要表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查高凝期凝血系統(tǒng)與Pt激活I(lǐng)Ia微血栓形成血液處于高凝狀態(tài)凝血時(shí)間縮短 粘附性消耗性低凝期凝血因子和血小板因消耗而減少血液處于低凝狀態(tài)有出血表現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)凝血酶原時(shí)間纖維蛋白原含量出血時(shí)間凝血時(shí)間繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期產(chǎn)生大量纖溶酶；纖維蛋（原）降解產(chǎn)物形成明顯出血FDP凝血酶時(shí)間3P試驗(yàn)（+）優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間血小板纖溶系統(tǒng)激活、 DIC的發(fā)展： 高凝狀態(tài) 微血栓 低凝狀態(tài)DIC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制纖溶酶活化：凝血酶,f,t-PA 纖溶酶原 纖溶酶 形成FDP/FgDP, 破壞凝血因子(,) 抑制凝血酶，抑制pt聚集

12、X,Y碎片(3P)與形成可溶性復(fù)合物繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期:纖溶系統(tǒng)激活DIC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制纖溶酶FDP發(fā)生機(jī)制主要表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查高凝期凝血系統(tǒng)與Pt激活I(lǐng)Ia微血栓形成血液處于高凝狀態(tài)凝血時(shí)間縮短 粘附性消耗性低凝期凝血因子和血小板因消耗而減少血液處于低凝狀態(tài)有出血表現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)凝血酶原時(shí)間纖維蛋白原含量出血時(shí)間凝血時(shí)間繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期產(chǎn)生大量纖溶酶；纖維蛋（原）降解產(chǎn)物形成明顯出血FDP凝血酶時(shí)間3P試驗(yàn)（+）優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間血小板纖溶系統(tǒng)激活、 DIC的發(fā)展： 高凝狀態(tài) 微血栓 低凝狀態(tài)DIC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制多發(fā)性出血圖9-3 DIC的發(fā)病機(jī)制示意圖DIC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制DIC的臨床表現(xiàn)、出血 機(jī)

13、制： 1）凝血物質(zhì)被消耗而減少 2）繼發(fā)性纖溶亢進(jìn) 3）FDP 的形成 4）血管壁損傷、休克-循環(huán)障礙 DIC與休克互為因果，形成惡性循環(huán)。 機(jī)制：微血栓，出血，血管擴(kuò)張， 心泵功能障礙DIC的臨床表現(xiàn)、出血3、 器官功能障礙腎：急性腎衰-腰痛，少尿，蛋白尿，血尿腎上腺：皮質(zhì)出血壞死華佛綜合征（Waterhouse-Friderichsen syndrome）肺：肺出血、呼吸困難、呼吸衰竭神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、意識障礙、嗜睡、昏迷等非特異癥狀垂體：壞死席漢綜合征（Sheehan syndrome） 心臟：缺血、梗死、心源性休克肝：黃疸，肝衰消化系統(tǒng)：嘔吐、腹瀉、消化道出血腎肺腦心肝DIC的臨床表現(xiàn)、

14、出血、休克4、 貧血 微血管病性溶血性貧血 (microangiopathic hemolytic anemia, MAHA） 裂體細(xì)胞(schistocyte)DIC的臨床表現(xiàn)、出血、休克 3、 器官功能障礙DIC的臨床表現(xiàn)4、貧血(續(xù))圖9-4 DIC時(shí)紅細(xì)胞掛在纖維蛋白絲上（掃描電鏡圖） DIC的臨床表現(xiàn)4、貧血 (續(xù))DIC的臨床表現(xiàn)DIC的診斷與防治原則 診斷原則：*原發(fā)病*臨床表現(xiàn)： 1. 多發(fā)性出血傾向 2. 休克的發(fā)生難以用原發(fā)病來解釋 3. 多發(fā)性微血管栓塞癥狀、體征，如皮膚、 皮下、粘膜栓塞壞死及早期出現(xiàn)的腎、肺、 腦等臟器功能不全 4. 抗凝治療有效 *實(shí)驗(yàn)室檢查： .血

15、小板100109/L或進(jìn)行性下降 2. 血漿纖維蛋白原含量1.5g/L或進(jìn)行性下降 3. 凝血酶原時(shí)間縮短或延長3秒以上或呈動(dòng)態(tài) 變化 4. 3P試驗(yàn)陽性或FDP20mg/L DIC的診斷與防治原則 診斷原則：*原發(fā)病*臨床表現(xiàn)魚精蛋白游離單體(FM)多聚體凝塊(Fbn)Fbg FM Fbna Xa FDPPLn PLn FMX(可溶性復(fù)合物)(A, B, C X,Y)3P試驗(yàn): 血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn)（plasma protamin paracoagulation test）3P試驗(yàn):血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn) 目的：檢查X片段的存在 原理：魚精蛋白加入患者血漿后，可與 FDP 中的X片段結(jié)合， 使

16、血漿 中原與FDP X片段結(jié)合的纖維蛋白單體分離并彼 此聚合而凝固。這種不需酶的作用， 而形成纖維蛋白的現(xiàn)象稱為副凝試驗(yàn)。 意義：DIC患者呈陽性反應(yīng)。 *實(shí)驗(yàn)室檢查： .血小板100109/L或進(jìn)行性下降 2. 血漿纖維蛋白原含量1.5g/L或進(jìn)行性下降 3. 凝血酶原時(shí)間縮短或延長3秒以上或呈動(dòng)態(tài) 變化 4. 3P試驗(yàn)陽性或FDP20mg/L 5. 凝血酶時(shí)間 6. 裂體細(xì)胞2% 7. DD 測定（D二聚體實(shí)驗(yàn)）DIC的診斷與防治原則 診斷原則：*原發(fā)病*臨床表現(xiàn)D-二聚體檢查Fbg FM FbnaXaPLn 原發(fā)性纖溶A,B,C,X,Y + D-Monomer + E A,B,C,X,Y

17、 + D-Dimer + E 繼發(fā)性纖溶 PLn*實(shí)驗(yàn)室檢查DIC的診斷與防治原則D-二聚體檢查 D-二聚體是指FDP中D二聚體片段，是纖溶酶分解纖維蛋白的產(chǎn)物之一。原理：纖維蛋白比纖維蛋白原更容易被纖溶酶分解。在凝血酶的作用下纖維蛋白原先被轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白多聚體，然后再被纖溶酶分解，才能形成D-二聚體。意義：反應(yīng)繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的重要指標(biāo)。DIC的診斷與防治原則 *實(shí)驗(yàn)室檢查在原發(fā)性纖溶亢進(jìn)時(shí)，血中FDP，但D-二聚體并不增高。如富含纖溶酶原激活物的器官（子宮、肺、前列腺）受損時(shí)，會(huì)導(dǎo)致纖溶亢進(jìn), 這是由于大量 Pln直接使 Fbg FDP,就會(huì)形成D-單體而不是D-二聚體。防治原則: 治療原發(fā)

18、病和消除誘因 改善MC 重建凝血與抗凝纖溶平衡 維護(hù)重要器官功能DIC的診斷與防治原則謝 謝 ！圖9-1 凝血瀑布反應(yīng)過程：TF：組織因子；PL：磷脂；Fbg：纖維蛋白原；SFM：可溶性纖維蛋白單體；Fibrin：交聯(lián)的纖維蛋白；“a”的表示活化因子凝血酶原激活物的形成凝血酶的形成纖維蛋白的形成4萬倍凝 血 系 統(tǒng) 血管的止血功能血液凝固反應(yīng)血小板的作用3機(jī)體的止、凝血功能凝血酶原激活物 的形成凝血酶的形成纖維蛋白的形成TFPI組織因子途徑抑制物（一）病因?qū)W凝血酶激活, “”“”轉(zhuǎn)化,“”抗凝血酶III發(fā)揮作用的部位凝血酶原纖維蛋白單體纖維蛋白原纖維蛋白多聚體FVIIa-TF抗凝血酶III與凝

19、血酶結(jié)合成復(fù)合物 使凝血酶滅活;滅活凝血因子Xa、XIa 、 XIIa和 VIIa圖 9-2 蛋白C系統(tǒng)的抗凝作用VEC：血管內(nèi)皮細(xì)胞；TM：；EPCR：內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體；PC：蛋白C；APC：激活的蛋白C；PS：蛋白S；C4bBP：補(bǔ)體4b結(jié)合蛋白；PCI：蛋白C抑制物。TM 凝血酶 EPCRAPCPC V E C Va VIIIa PS滅活 激 活C4bBPPCI蛋白質(zhì)C系統(tǒng)凝血酶原激活物 的形成凝血酶的形成纖維蛋白的形成蛋白C系統(tǒng)的抗凝作用 凝血酶活性降低, 凝血酶 + TM 水解PC 活性蛋白C（APC） 滅活VIIIa,Va ;抑制X,的活化APC+蛋白S 促t-PA, u-PA釋放，促纖溶蛋白質(zhì)C系統(tǒng) 纖溶酶原 纖溶酶 抑制物外激活途經(jīng)： t-PA,u-PA, 內(nèi)激活途徑： IIa, f, KFbg FDP Fbn (A,B,C,X,Y,D,E)1、 纖溶酶原的激活2、 纖維蛋白的降解纖 溶 系 統(tǒng)圖9-3 血管內(nèi)皮細(xì)胞對血液凝固過程的生理性調(diào)節(jié)“ ” 表示激活或促進(jìn)作用；“ ”表示滅活或抑制作用；“ ”表示來源或轉(zhuǎn)化途徑 凝血與抗凝血平衡的調(diào)節(jié)Endothelial dysfunction: physiology and consequencesOxidized LDLFree ra