盛瑞媛-深部真菌課件

1、深部真菌病北京協(xié)和醫(yī)院感染內科盛瑞媛1真菌（Fungi）是微生物中一個大類，為不含葉綠素的真核細胞，具細胞壁和真正的細胞核，以寄生或腐生方式生存。真菌形態(tài)有酵母型（yeast）, 霉菌型(Mold)。根據(jù)真菌侵犯人體部位的深淺，可將真菌分為淺部和深部真菌兩大類。 淺部真菌-主要侵犯皮膚表層角質層、毛發(fā)、和指甲。 深部真菌-侵犯皮膚角質層以下、粘膜、深部組織和內臟器官， 在一定條件下可播散引起全身感染。2從致病性來看，深部真菌又分為 ：真性致病菌如球孢子菌、副球孢子菌、組織胞漿菌、和芽生菌等；真性致病菌主要引起外源性感染，多侵犯免疫功能正常者，原發(fā)性真性致病菌感染往往有典型地理分布。條件性致病菌

2、如念珠菌、曲霉菌、毛霉菌、隱球菌。條件致病菌多為內源性感染，常發(fā)生于長期應用廣譜抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑、化療或放療后以及AIDS患者。3真菌感染發(fā)病率增加1.腫瘤化療及器官移植術后大劑量免疫抑制劑的應用，濫用或長期使用抗生素以及AIDS流行，免疫受損患者數(shù)目急劇上升，因此深部真菌感染的發(fā)病率大大增加。2.根據(jù)美國國家院內感染檢測中心（NNIS）資料，1993年對美國115家醫(yī)院的調查發(fā)現(xiàn)，真菌感染在過去10年中翻了一番（90年住院病人深部真菌感染率為80年的1.9倍）。4念珠菌占78.3%, 非念珠菌7.3%, 曲霉菌1.3%, 其他13.1%。5獲得性院內敗血癥病原體在變遷，80年代

3、院內敗血癥的主要致病菌為革蘭陰性菌如綠膿桿菌和大腸桿菌；90年代真菌性敗血癥特別是白色念珠菌的比重在上升，超過大腸桿菌而占第4位（白念珠菌占7.7%,大腸桿菌為6.8%）。真菌感染病死率29%，念珠菌血癥總死亡率60-80%。6發(fā)生念珠菌感染的有關因素： 應用抗生素、留置導管、靜脈高營養(yǎng)、腫瘤化療以及移植后的免疫抑制治療，ICU住院治療、念珠菌尿及念珠菌口腔定植。71.菌體方面：如白色念珠菌細胞壁含甘露糖，能增強白念菌的粘附力，從而引起感染；其次它在組織內內常呈菌絲體，不易被吞噬，也增強了致病力。新型隱球菌在體外無莢膜，但在人體內很快形成莢膜，莢膜多糖保護菌體不受吞噬作用的破壞，并使中樞神經(jīng)系

4、統(tǒng)發(fā)生機械性損傷。皮炎芽生菌和球孢子菌的厚壁也有對抗白細胞吞噬作用等。有如組織胞漿菌被巨噬細胞攝入后不被殺死，可在巨噬細胞內繁殖，并引起播散或刺激細胞浸潤形成肉芽腫。102.機體方面：中性粒細胞的功能和細胞免疫低下的基礎病患者如白血病、淋巴瘤、糖尿病和AIDS病等?；驗椴【肭謩?chuàng)造條件增加感染機會。3.過敏反應也為另一發(fā)病因素，多數(shù)真菌的病原的抗原經(jīng)皮內注射后可有明顯的局部反應或全身反應，如球孢子菌病的結節(jié)紅斑和胸腔結液可能為過敏反應的一種表現(xiàn)。11念珠菌病的臨床表現(xiàn)口腔念珠菌?。喝榘咨啄じ采w口腔粘膜。一般說，健康成人多為繼發(fā)性口咽念珠菌病，一旦出現(xiàn)要尋找常見的誘因，甚至應作HIV抗體的檢出

5、。食道念珠菌?。和萄世щy、胸骨后疼痛、燒灼感、惡心、嘔吐，臨床診斷有賴于放射線和內鏡檢查。12真菌感染的診斷 特異性 非特異性血培養(yǎng) 胸部X線檢查抗體檢測 檢測1-3-Beta-D-glucan抗原檢測 檢測共同的DNADNA檢測組織活檢BAL高分辨CT16真菌感染的臨床表現(xiàn)不明顯，深部真菌病的診斷困難，極易誤診。早期治療則預后改善（尸檢發(fā)現(xiàn)50%播散性念珠菌病生前血培養(yǎng)陰性，30%生前未接受抗真菌治療）。在臨床實踐中若有真菌感染高危誘發(fā)因素：長期中性粒細胞低下、廣譜抗生素的應用、器官移植、接受免疫抑制劑或大劑量激素治療者若出現(xiàn)不明原因長期發(fā)熱，應警惕深部真菌感染。應多取痰、尿、血、胸水、腦脊

6、液等標本作涂片直接鏡檢并做真菌培養(yǎng)以早期發(fā)現(xiàn)真菌感染、早期進行抗真菌治療。真菌感染的診斷和病原體的檢測技術十分復雜且耗時，因此，一旦懷疑就需行經(jīng)驗治療。17治療目前臨床上常用的抗深部真菌藥有多烯類、三唑類等。1.多烯類：抗真菌作用機制：藥物與真菌細胞膜上的麥角甾醇結合，致真菌細胞膜通透性增加，導致真菌細胞內重要成分外漏，破壞細胞膜內質子梯度而致細胞死亡。18二性霉素B 為50年代研制出來的廣譜抗真菌藥，對念珠菌、新型隱球菌、粗球孢子菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、孢子絲菌等有強大抗菌作用，對部分曲霉菌有效。 目前臨床仍為全身性真菌感染如念珠菌性敗血癥、隱球菌腦膜炎和播散性組織胞漿菌病的首選藥。 臨

7、床耐藥菌株少（很少發(fā)生繼發(fā)耐藥）細胞膜類固醇改變可降低真菌毒性，減緩真菌生長率。19二性霉素B的腎毒性較大，從而限制了其臨床應用。目前新劑型二性霉素脂質體增加了藥物對真菌細胞膜麥角甾醇的親和力，降低了對哺乳動物細胞膜膽固醇的親和力，提高了抗真菌活力，且對宿主器官的損傷大大降低即毒性降低。為降低二性霉素B的毒性，提高其治療指數(shù)，目前有三種二性霉素B的脂質體。這種新的脂質配方是將二性霉素包入脂質體現(xiàn)已商品化。23ABLC的療效與二性霉素相當，但腎毒性較低，肌酐升高一倍的發(fā)生率為，而二性霉素為，腎毒性出現(xiàn)時間較二性霉素晚天。近期FDA已同意ABLC用于二性霉素治療后復發(fā)和不能耐受二性霉素侵襲性真菌感

8、染的替代治療。242. 5-氟胞嘧啶(5-Flucytosine）作用機制：藥物進入菌體后被酶脫氨形成5-氟尿嘧啶，后者為代謝拮抗劑，抑制真菌核酸合成。本品體外對隱球菌、白念珠菌、曲霉菌等具抑菌作用，對組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌無作用。抗真菌譜較窄且易產生耐藥性，故不主張單獨應用?？诜樟己茫珻SF中藥物濃度為血濃度的6468%。25二性霉素B 與5-氟胞嘧啶合用具有協(xié)同作用，治療隱球菌腦膜炎時前者破壞隱球菌的細胞膜，有利于后者滲入菌體，二者聯(lián)用時既可減少二性霉素B的劑量并防止耐藥性的產生。劑量為100mg/kg/d。主要副作用為消化道癥狀和骨髓抑制，ALT增高，皮疹。動物實驗中有致畸

9、胎作用，孕婦慎用。263.唑類抗真菌藥(azoles）咪唑類（克霉唑、酮康唑、咪康唑）和三唑類（氟康唑、伊曲康唑）。抗真菌機制：特異性地與真菌細胞色素P450結合，抑制羊毛甾醇142-去甲基酶，使細胞膜脂類合成障礙，膜通透性增加，胞漿外滲，抑制真菌生長。三唑類還加速真菌脂質過氧化，破壞細胞壁。27酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(miconazole)在體外具廣譜抗真菌活性，但臨床應用并未取得預期療效，對哺乳動物P450系統(tǒng)有較強抑制作用。酮康唑吸收差，生物利用度低，僅有口服制劑，CSF滲透性差，有中毒性肝炎的報道。用于慢性皮膚粘膜念珠菌病治療。28氟康唑(Fluconazole)

10、：為三唑類抗真菌藥有口服、靜脈兩種劑型，口服生物利用度高（90%）。對酵母菌療效好，體內廣泛分布，易透過血腦屏障，腦脊液藥物濃度為血藥濃度的50-60%，組織滲透性好，14天達穩(wěn)態(tài)濃度。半衰期長達30小時，每日只需用藥一次（200400mg/d）， 病情穩(wěn)定后改口服，使用方便。與酮康唑相比，藥物相互作用小，但同時服利福平可降低本品血藥水平。29安全性好，耐受性好，對真菌細胞色素P450選擇性比酮康唑強20-25倍，對人和動物細胞色素P450作用甚微。副反應2%（2/102） 二性霉素B 37%(30/103)?？诟?、惡心、一過性肝酶增高，停藥后下降。289例陰道念珠菌病患者，孕前及孕期服Flu，未發(fā)現(xiàn)有害影響。目前應用較廣，療效較好的抗真菌藥，對曲菌療效較差。對隱球菌腦膜炎